Leucemie megacarioblastică acută - Acute megakaryoblastic leukemia

Leucemie megacarioblastică acută
AML-M7, secțiunea măduvei osoase.jpg
AML-M7, secțiunea măduvei osoase
Specialitate Hematologie , oncologie

Leucemia megacarioblastică acută ( AMKL ) este o leucemie care pune viața în pericol, în care megacarioblastele maligne proliferează anormal și rănesc diferite țesuturi. Megacarioblastele sunt celulele precursoare cele mai imature dintr-o linie care formează trombocite ; se maturizează până la promegacariocite și, în cele din urmă, megacariocite pe care celulele le aruncă în circulație particule închise cu membrană, adică trombocite. Trombocitele sunt critice pentru coagularea normală a sângelui. În timp ce megacarioblastele maligne sunt de obicei celulele predominante proliferante și dăunătoare țesuturilor, descendenții lor în mod similar maligne, promegacariocite și megacariocite, contribuie variabil la malignitate.

AMKL este frecvent considerată ca un subtip de leucemie mieloidă acută (LMA). Mai formal, este clasificat în categoria AML- M7 din clasificarea franco-americană-britanică și de Organizația Mondială a Sănătății din 2016 în subcategoria AML-Not Otherwise Specified.

Leucemia megacarioblastică acută se încadrează în trei grupuri distincte, care diferă în cauzele subiacente, vârstele de prezentare, răspunsurile la terapie și prognozele. Aceste grupuri sunt: ​​AMKL care apare la copii mici cu sindrom Down , adică DS-AMKL; AMKL care apare la copiii care nu au sindrom Down, adică non-DS-AMKL (denumită și leucemie megacarioblastică acută pediatrică sau AMKL pediatrică); și AMKL care apar la adulți non-DS, adică la adulți-AMKL. AMKL, deși este rară, este cea mai frecventă formă de AML în DS-AMKL, care apare de 500 de ori mai frecvent la copiii cu sindrom Down decât la copiii fără sindrom Down; non-DS-AMKL și adult-AMLK sunt rare, reprezentând <1% din totalul persoanelor diagnosticate ca în categoria AML-M7 de leucemie.

DS-AMKL

Fiziopatologie

Articolul principal: Boala mieloproliferativă tranzitorie

Persoanele cu sindrom Down au aproape întotdeauna trei în loc de cele două copii normale ale cromozomului 21 . Copiile suplimentare ale genelor cheie ale cromozomului 21 stau la baza susceptibilității lor crescute la AMKL prin promovarea dezvoltării unui anumit tip de mutație inactivantă în gena GATA1 . De GATA1 domiciliaza gena de pe cromozomul X și codurile pentru doi factori de transcripție , GATA1 și o versiune mai scurtă, GATA1-S. GATA1 și GATA1-S contribuie la reglarea expresiei genelor care controlează maturarea megacarioblastelor la promegacariocite, megacariocite și trombocite, precum și la maturarea eritroblastelor la celulele roșii din sânge . GATA1-S pare mai puțin activ decât GATA1 în controlul unora dintre genele care promovează maturarea megacarioblastului, dar mai activ decât GATA1 în stimularea proliferării megacarioblastelor. Diferite mutații GATA1 care determină această genă să producă GATA1-S, dar incapabile să producă GATA1, au ca rezultat proliferarea excesivă a celulelor precursoare a trombocitelor, reducerea nivelului de trombocite circulante, reducerea ușoară a nivelului de globule roșii circulante și dezvoltarea a bolii mieloproliferative tranzitorii (TMD). TMD este o tulburare care implică proliferarea excesivă a megacarioblastelor non-maligne și a celulelor descendente din cauza mutațiilor trunchiate citate în gena GATA1 . TMD este un predecesor necesar DS-AMKL.

Făturile și nou-născuții sindromului Down cu unul dintre tipurile citate de mutații trunchiate GATA1 sunt în cazuri rare asimptomatice (adică TMD silențioasă), dar mai frecvent prezintă în uter sau în primele luni de acumulări vii de megacarioblasti imaturi și uneori leziuni care pun viața în pericol. la, organul fetal care formează sânge, ficatul și alte țesuturi. În timp ce sunt letale în până la 20% din cazuri, ~ 80 dintre sugarii cu TMD se recuperează complet de la boli în decurs de 4 luni. Cu toate acestea, ~ 10% dintre persoanele cu antecedente de TMD simptomatică sau silențioasă dezvoltă DS-AMKL în decurs de 4 ani. În acest interval, acești indivizi pot dobândi mutații somatice în cele ale megacarioblastelor lor care poartă mutația GATA1 trunchiantă originală. Aceste mutații nou dobândite par să rezulte din interacțiunile mutațiilor trunchiante GATAT1 cu copii excesive ale genelor cromozomului 21. Genele care sufera aceste mutatii includ TP53 , FLT3 , ERG , DYRK1A , CHAF1B , HLCS , RUNX1 , MIR125B2 (care este gena pentru microRNA MiR125B2 CTCF , STAG2 , RAD21 , SMC3 , SMC1A , NIPBL , SUZ12 , PRC2 , JAK1 , JAK2 , JAK3 , MPL , KRAS , NRAS și SH2B3 . Cel puțin una, dar probabil mai multe dintre aceste mutații, indiferent dacă apar la indivizi cu TMD tăcută sau simptomatică, sunt considerate responsabile sau contribuie la dezvoltarea DS-AMKL.

Cazuri rare de boală mieloproliferativă tranzitorie și DS-AMKL apar la persoanele care nu au sindrom Down. Acești indivizi au, de obicei, un istoric de TMD și au invariabil megacarioblasti care poartă copii suplimentare ale genelor cheie ale cromozomului 21, mutații trunchiate în GATA1 și mutații somatice în una sau mai multe dintre genele enumerate în secțiunea anterioară. Acești indivizi au copii suplimentare doar ale unei părți a genelor de pe cromozomul 21. Această dublare a unor gene ale cromozomului 21 rezultă din: a) translocații robertsoniene , în care o parte a cromozomului 21 este duplicată pe un alt cromozom; b) trisomia parțială 21, în care numai o parte a cromozomului 21 este duplicată); c) un izocromozom , în care cromozomul 21 conține două brațe lungi, dar nu scurte); sau d) duplicări, în care genele suplimentare ale cromozomului 21 sunt pe acest sau pe alți cromozomi. AMKL care apare la acești indivizi este clasificată ca DS-AMKL.

Prezentare

DS-AMKL se prezintă cel mai adesea la copii cu vârsta cuprinsă între 1-2 ani, dar aproape întotdeauna sub 4 ani, cu antecedente de TMD. Având în vedere acest istoric, acești copii sunt de obicei urmăriți medical cu teste complete de hemogramă . și, prin urmare, adesea prezintă niveluri sanguine crescute de trombocite care apar în mod anormal și celule precursoare ale trombocitelor, în special megacarioblasti, și niveluri reduse de globule roșii din sânge. DS-AMKL progresează de obicei încet, cu copiii afectați care dezvoltă treptat modificări din ce în ce mai severe ale numărului de sânge, precum și care dezvoltă încet simptome ale acestor evoluții, cum ar fi oboseala și dificultăți de respirație datorate anemiei. În cazurile de boală avansată, persoanele cu DS-AMKL pot prezenta semne și simptome care sunt mai tipice bolilor leucemice mieloide acute, cum ar fi mărirea ficatului, mărirea splinei, leucemia cutisă (adică nodulii pielii cauzate de infiltratele leucemice) sau leucostaza (adică o situație de urgență în care creșterea excesivă a celulelor explozive circulante (adică precursorii timpurii) blochează microcirculația pentru a provoca disfuncții cardiace, pulmonare și neurologice care pun viața în pericol).

Diagnostic

Diagnosticul DS-AMKL la copiii mici este indicat de: un istoric de TMD; constatări ale prezenței crescute a celulelor blastice (de exemplu, ≥20% din celulele nucleate) care au fenotipul megacarioblastului în sânge și / sau măduva osoasă așa cum este definit de morfologia acestor celule în frotiurile de sânge sau măduvă osoasă; eșecul obținerii unui aspirat de măduvă osoasă din cauza fibrozei măduvei ; și analize de imunofenotipare a liniei celulelor precursoare a trombocitelor, determinată de citometrie în flux și imunohistochimie . Megacarioblastele maligne sunt de obicei celule de dimensiuni medii până la mari, cu un raport nuclear-citoplasmatic ridicat . Cromatina nucleară este densă și omogenă. Există citoplasmă bazofilă redusă, variabilă, care poate fi excesiv vacuolată . O margine citoplasmatică neregulată este adesea observată în unele dintre megacarioblaste și ocazional sunt prezente proiecții asemănătoare trombocitelor atipice în devenire. Megakaryoblasts lipsesc mieloperoxidazei activitate (MPO) și pata negativ cu negru de Sudan B . Sunt alfa naftil butirat esterază negativă și manifestă activitate variabilă alfa naftil acetat esterază, de obicei în aglomerări sau granule împrăștiate în citoplasmă. Colorarea PAS diastazei variază de la pozitivitate negativă la pozitivă focală sau granulară la puternic pozitivă. Analizele imunochimice , adesea efectuate prin citometrie în flux, ale antigenelor de suprafață pe celulele blastice leucemice sunt pozitive pentru factorul CD41 , CD42b , CD51 și Von Willebrand în AMKL, dar nu și leucemie care implică celule maligne non-plachetare.

Unde este indicat și disponibil, diagnosticul DS-AMKL este susținut în continuare de; analiza imunofenotipării folosind anticorp monoclonal îndreptat împotriva antigenului restricționat megacariocitar ( CD41 și CD61 ) și secvențierea ADN pentru a detecta mutațiile GATA1 care sunt proiectate să determine gena să producă factori de transcripție GATA1-S, dar nu GATA1.

Tratament

Cele scheme de chimioterapie folosite pentru toate tipurile de AMKL sunt similare cu cele utilizate pentru combaterea spalarii banilor. O confirmare finală a siguranței și eficacității studiului de fază 3 a constat în 4 cicluri de terapie de inducție cu citarabină și daunorubicină, urmată de un singur ciclu de terapie de intensificare constând din citarabină și L-asparaginază și încheiat cu un curs de consolidare a sistemului nervos central de 3 doze suplimentare. a citarabinei intratecale . Dozele de citoarabină din acest studiu au fost menținute scăzute, deoarece pacienții cu DS-AMKL s-au dovedit extrem de sensibili la efectele toxice ale regimului care a utilizat o doză mai mare de citarabină pentru a trata AML. Regimul de citarabină cu doze mici a obținut rezultate excelente în DS-AMKL cu toxicitate generală relativ redusă și este recomandat în prezent ca regim de tratament preferat pentru boală.

Transplantul de celule stem hematopoietice autologe (adică transplantul de celule stem derivate de la individul transplantat) nu a îmbunătățit supraviețuirea fără recidive într-un studiu amplu al DS-AMKL. Transplantul de celule stem hematopoietice alogene (adică transplantul de celule stem derivate de la un alt individ) a dat rezultate mai bune de supraviețuire fără boală decât transplantul autolog și, pe baza studiilor recente necontrolate, ar trebui luat în considerare în cazurile DS-AMKL care au recidivat după prima lor chimioterapie. remisie completă indusă.

Prognoză

Supraviețuirea fără evenimente pe 5 ani, supraviețuirea fără boală și rata generală de supraviețuire în studiul clinic de fază 3 în DS-AMKL au fost de 79, 89, respectiv 84 la sută. Alte studii care utilizează un regim de tratament similar cu cel utilizat în studiul clinic de fază 3 raportează rate globale de supraviețuire de ~ 80% și supraviețuiri pe termen lung de 74-91%. Cu toate acestea, pacienții DS-AMKL care recidivează după chimioterapie au o perspectivă mult mai slabă, cu o rată de supraviețuire globală pe 3 ani într-un studiu de doar 26%. Există, de asemenea, un rol redus pentru transplantul de celule stem în DS-AMKL, având în vedere succesul chimioterapiei inițiale și rezultatele relativ slabe la pacienții cu DS-AMKL cărora li s-a administrat acest transplant.

Non-DS-AMKL

Fiziopatologie

Cea mai comună anomalie genetică care apare în non-AMKL este o translocație nereciprocă între brațul scurt sau p în poziția 13 pe cromozomul 1 (adică 1p13) și brațul p în poziția 13 pe cromozomul 22 (adică 22p13). Translocările nereciproce sunt schimburi de gene între doi cromozomi care nu sunt omologi , adică care nu sunt copii materne și paterne ale aceluiași cromozom. Această translocație specială, desemnată t (1; 22) (p13; q13), apare în principal la sugari, dar este observată și la copiii cu vârsta de până la 7 ani cu non-DS-AMKL. Această translocație implică gena RBM15 pe cromozomul 1 și gena MKL1 (numită și MRTFA) pe cromozomul 22 pentru a crea o genă de fuziune RBM15-MKL1 . Studiile efectuate pe șoareci indică faptul că produsul genei Mkl1 (doar prima literă a unei gene de șoarece este valorificată), MKL1, interacționează cu factorul de transcripție SRF pentru a stimula expresia diferitelor gene. MKLl este necesar pentru maturizarea megacarioblastelor de șoarece: în absența sa, megacarioblastele și promegacariocitele proliferează anormal, în timp ce megacariocitele sunt puține la număr și au o morfologie anormală . Studiile la șoareci indică, de asemenea, că produsul Rbm15, RMB15, interacționează cu co-represorul receptorului nuclear 1 , cu co-represorul receptorului nuclear 2 (denumit și SMRT) și cu proteinele nucleare RBPJ pentru a suprima expresia diferitelor gene care sunt implicate în maturare. a celulelor precursoare a trombocitelor, mieloidelor și limfocitelor . În consecință, proteina de fuziune RBM15-MKL1 acționează într-un mod nereglementat pentru a suprima genele țintite MKL1, stimulând în același timp genele țintă RPBJ. Acest lucru determină o cale de semnalizare Notch supraactivă și, printre alte anomalii, extinderea hematopoiezei fetale și dezvoltarea AMKL într-un procent mic de șoareci adulți. Se presupune că aceste evenimente trebuie să fie însoțite de alte evenimente oncogene ( nedefinite încă, oncogene) (adică cauzatoare de cancer) pentru a explica dezvoltarea AMKL umane non-Down. Un număr mare de alte anomalii genetice sunt asociate cu dezvoltarea non-DS-AMLK. Acestea includ rearanjări cromozomiale complexe și creșterea numărului de copii ale diferitelor gene. Pe lângă translocația t (1; 22) (p13; q13), anomaliile genetice comune într-un studiu efectuat pe 372 de persoane diagnosticate cu non-DS-AMKL includ: rearanjări ale genelor în poziția 23 pe brațul lung (adică q) al cromozomului 11 ; inversare a cromozomului 16 apar între p13.3 și q24.3 notat ca inv (16) (p13.3q24.3) care are ca rezultat producerea unui CBFA2T3 - GLIS2 proteinei de fuziune; și crește numărul de cromozomi de la un normal de 46 la oriunde de la 47 la> 50. Relațiile dintre acestea și multe alte anomalii genetice detectate în non-Down-AMKL cu dezvoltarea bolii necesită investigații suplimentare.

Prezentare

Non-DS-AMKL apare la nou-născuți, sugari și copii de toate vârstele. Cu excepția lipsei sindromului Down, fără antecedente de TMD și apariții la copii cu vârsta> 4 ani, indivizii cu non-DS-AMKL prezintă multe dintre simptomele, semnele și constatările hematologice observate în DS-AMKL . Cu toate acestea, non-DS-AMKL este o tulburare mai agresivă și care progresează rapid decât DS-AMKL. Cu toate acestea, prezentarea non-DS-AMKL este, de asemenea, ca DS-AMKL, deoarece nu este adesea însoțită de unul sau mai multe semne extramedulare sau simptome ale bolii, cum ar fi mărirea ficatului, mărirea splinei, leucemia cutisă și leucostaza.

Diagnostic

Diagnosticul non-DS-AMKL se face la copiii care nu au sindromul Down, dar prezintă aceleași simptome clinice, semne, anomalii hematologice și descoperiri de laborator specializate observate în DS-AMKL. Acești copii ar trebui să poarte una sau mai multe dintre aberațiile genetice asociate bolii, dar nu mutațiile GATA1 inactivante, copii suplimentare ale genelor cromozomului 21 sau alte anomalii genetice asociate cu DS-AMKL. Non-DS-AMKL are multe caracteristici clinice și de laborator similare și trebuie să se distingă de panmioza acută cu mielofibroză , o tulburare caracterizată prin fibroză a măduvei osoase, megacariocite anormale, eritropoieză macrocitară , defecte ale producției de neutrofile, niveluri reduse de sânge ale majorității celulelor circulante ( adică pancitopenie ) și niveluri scăzute de celule blastice circulante. Analizele celulelor circulante și ale măduvei osoase pentru caracteristicile AMKL (a se vedea secțiunea Diagnosticare a DS-AMKL) și aberațiile genetice sunt utile pentru a distinge cele două boli.

Tratament

Într-o revizuire a 153 de pacienți tratați pentru non-DS-AMKL între 1990 și 2014 cu diferite protocoale de chimioterapie intensivă care includeau citarabina, o antraciclină (de exemplu daunorubicina , doxorubicina ) și, în 25% din cazuri, transplantul de celule stem umane, probabilitatea Rata de supraviețuire pe 4 ani , probabilitatea de supraviețuire fără evenimente pe 4 ani și probabilitatea unei rate de recidivă cumulată pe 4 ani au fost 56, 51 și, respectiv, 29%. Un regim de tratament mai recent, similar cu cel utilizat pentru tratarea DS-AMKL, așa cum este descris mai sus (cu excepția faptului că folosește doza mare de citarabină utilizată pentru a trata AML) oferă rezultate mai bune și a fost recomandat pentru non-DS-AMKL. Răspunsul la acest regim s-a apropiat de cel observat în non-DS-AMKL, adică remisiunea sa completă și ratele de supraviețuire estimate pe 10 ani au fost ambele de 76%. Similar cu regimurile de tratament DS-AMKL, transplantul de măduvă osoasă alogenă, mai degrabă decât autologă, ar trebui luat în considerare în cazurile non-DS-AMKL care au recidivat după prima remisie completă indusă de chimioterapie. Studii suplimentare pot indica faptul că acest regim recent de chimioterapie pentru cancer plus transplantul alogen de măduvă osoasă în cazurile care recidivează după prima remisie sunt tratamentul preferat pentru non-DS-AMKL.

Prognoză

Într-o revizuire a 153 de pacienți tratați pentru non-DS-AMKL între 1990 și 2014 cu diferite protocoale de chimioterapie intensivă care includeau citarabina, o antraciclină (de exemplu daunorubicina , doxorubicina ) și, în 25% din cazuri, transplantul de celule stem umane, probabilitatea globală Rata de supraviețuire pe 4 ani , probabilitatea de supraviețuire fără evenimente pe 4 ani și probabilitatea unei rate de recidivă cumulată pe 4 ani au fost 56, 51 și, respectiv, 29%. Pacienții cu non-DS-AMKL cărora li s-a administrat regimul de tratament descris pentru DS-AMKL mai sus au avut un prognostic mult mai bun decât pacienții tratați cu regimuri de tratament concepute anterior: rata generală de supraviețuire a acestora utilizând acest regim a fost estimată la 76%.

Adult-AMKL

Fiziopatologie

Adult-AMKL poate rezulta din progresia altor neoplasme mieloproliferative (MPN) și anume, leucemie mielogenă cronică , policitemie vera , trombocitoză esențială și mielofibroză primară . Într-o analiză a AMKL pentru adulți, 25% din 49 de cazuri au fost considerate secundare unuia dintre aceste MPN. Mecanismul din spatele acestor cazuri de AMKL secundar este necunoscut, deși o inversare în cromozomul 3 la pozițiile q21 și q26, adică inv (3) (q21q26), este adesea văzută în aceste cazuri secundare de adult-AMKL.

Cazurile rare de AMKL pentru adulți au, de asemenea , tumori mediastinale cu celule germinale . Aceste tumori sunt tumori maligne ale celulelor germinale , adică celule primitive care dau naștere la celule de spermă și ovule . La AMKL pentru adulți, tumorile mediastinale ale celulelor germinale care sunt asociate cu AMKL pentru adulți nu sunt seminomuri (adică nu provin din linia celulară a spermatozoizilor) și apar înainte sau concomitent cu dar nu după diagnosticarea AMKL. Cele mai frecvente trei aberații genetice din celulele măduvei osoase ale acestor indivizi (reprezentând ~ 65% din toate cazurile) au fost inversiunile în brațul p al cromozomului 12, trisomia 8 și un cromozom X suplimentar. În mai multe dintre aceste cazuri, aberațiile genetice din celulele precursoare maligne ale trombocitelor au fost similare cu cele din celulele germinale mediastianale maligne. Aceste rezultate și cele ale altor analize sugerează că cele două malignități derivă dintr-o clonă comună de celule fondatoare (adică un set de celule identice genetic).

În general, cele mai frecvente aberații genetice care apar la adult-AMKL sunt inversiunea inv ((3) (q21q26) descrisă anterior, translocația dintre brațul q al cromozomului 9 în poziția 34 și brațul q al cromozomului 22 în poziția 11, adică ( t (9:22) (q34: q11) și diverse aberații în cromozomul 5 sau cromozomul 7. Aberațiile din ultimii doi cromozomi sunt, de asemenea, observate în mod obișnuit într-o LMA care este asociată cu modificări legate de mielodiodplastic (adică predominanța celulelor sanguine imature în măduva osoasă). Mecanismul de bază care cauzează malignitatea, dacă există, în spatele acestor aberații genetice necesită studii suplimentare.

Prezentare

Adult-AMKL poate apărea la persoanele care au un diagnostic prealabil și / sau prezintă leucemie mielogenă cronică, policitemie vera, trombocitoză esențială, mielofibroză primară sau tumoră cu celule germinale mediastinale. AMKL asociată cu tumorile cu celule germinale mediastinale apare de obicei la adulții mai tineri, adică cu vârste între 13-36 (vârsta medie de 24). Cazurile care apar la copii cu vârsta ≤18 ani, care reprezintă ~ 20% din toate cazurile, ar putea fi considerate în categoria non-DS-AMKL. Cazurile bolii care nu sunt asociate cu tumorile mediastinale ale celulelor germinale apar la adulții care, ca grup, au o vârstă mediană mai veche centrată în jurul celor cu vârste cuprinse între 50 și 70 de ani. Tulburarea este mult mai fulminantă decât non-DS-AMKL și DS-AMKL și, în general, prezintă simptome hematologice mai grave (de exemplu, legate de anemie) și o incidență mult mai mare a manifestărilor extramedulare (de exemplu, mărirea organelor, leucemie cutisă) decât se observă în alte două forme de AMKL.

Diagnostic

Adult-AMKL apare frecvent la adulți în anii șaizeci și șaptezeci, dar poate fi văzut la adolescenți de până la 13 ani. Diagnosticul său poate fi suspectat în cazurile care au fie un istoric anterior de MPN, fie un istoric sau descoperiri actuale care indică prezența unei explozii mediastinale. tumoră celulară. În toate cazurile, diagnosticul-AMKL pentru adulți se bazează pe aceleași determinări utilizate pentru diagnosticarea DS-AMKL, de exemplu, creșterea celulelor blastice în sânge și / sau în măduva osoasă, dovezi imunochimice că aceste celule blastice poartă markeri specifici liniei trombocitelor și apariția aberații genetice în aceste celule blastice care au fost asociate cu boala.

Tratament

Adult-AMKL a rămas slab receptiv la regimentele de tratament utilizate în DS-AMKL și non-DS-AMKL. Aceste tratamente au dat rate de remisiune completă de 43-50%.

Prognoză

Prognosticul adult-AMKL la pacienții tratați pentru boală este cu mult sub cel al altor forme de AMKL. Timpul lor mediu de supraviețuire este de numai 18 până la 41 de săptămâni, cu rate de supraviețuire de 5 ani de doar 10-11%. Îmbunătățirile majore ale acestor statistici vor necesita probabil noi abordări îndreptate către mecanismele care stau la baza bolii.

Vezi si

Referințe

linkuri externe

Clasificare