Analeptic - Analeptic
Un medicament analeptic , în medicină , este un stimulent al sistemului nervos central . Termenul "analeptic" se referă de obicei la analeptice respiratorii (de exemplu, doxapram ). Analepticele sunt stimulente ale sistemului nervos central (SNC) care includ o mare varietate de medicamente utilizate pentru tratarea depresiei, a tulburării de hiperactivitate cu deficit de atenție ( ADHD ) și a depresiei respiratorii . Analepticele pot fi, de asemenea, utilizate ca convulsive , cu doze mici, determinând pacienții să conștientizeze, să aibă agitație și să respire rapid . Utilizarea medicală principală a acestor medicamente este ca instrument de recuperare anestezică sau pentru tratarea depresiei respiratorii de urgență . Alte medicamente din această categorie sunt pretcamidă , pentilenetetrazol și niketamidă . Nikethamide este acum retras din cauza riscului de convulsii. Analepticele au fost folosite recent pentru a înțelege mai bine tratamentul unei supradoze de barbiturice . Prin utilizarea agenților, cercetătorii au reușit să trateze obtundarea și depresia respiratorie.
Utilizare medicală
Analepticele au fost utilizate de-a lungul istoriei pentru două scopuri principale, pentru a ajuta pacienții să se recupereze mai eficient din anestezie și pentru a gestiona suferința respiratorie și apneea, în special la sugari.
Recuperarea anesteziei
Analepticele pot fi utilizate pentru a crește viteza de recuperare din propofol , remifentanil și sevofluran . În medii clinice, analeptice precum doxapramul au fost utilizate pentru a ajuta pacienții să se recupereze mai bine din anestezie, precum și pentru a elimina unele dintre efectele secundare potențiale negative ale anestezicelor puternice.
Managementul suferinței respiratorii
Cele mai frecvente trei utilizări clinice analeptice ale cofeinei sunt în tratamentul astmului bronșic , apneei premature și displaziei bronhopulmonare la nou-născuți. Cofeina este un bronhodilatator slab , ceea ce explică ameliorarea efectelor astmului. Unele cercetări preliminare indică faptul că cofeina reduce incidența paraliziei cerebrale și a întârzierii cognitive, dar sunt necesare cercetări suplimentare. Apneea prematurității este descrisă oficial ca o întrerupere a respirației pentru mai mult de 15-20 de secunde, de obicei însoțită de bradicardie și hipoxie . Această oprire a respirației se datorează subdezvoltării centrului de control respirator al corpului, medulla oblongată , la sugarii prematuri.
Cercetări ample sugerează, de asemenea, că cofeina reduce semnificativ apariția displaziei bronhopulmonare, care este o afecțiune pulmonară cronică definită de nevoia de oxigen suplimentar după o vârstă postmenstruală de 36 de săptămâni. Displazia bronhopulmonară este frecventă la sugarii cu greutate mică la naștere (<2500g) și greutate foarte mică la naștere (<1500g) cărora li s-au administrat aparate de ventilare mecanice pentru a ajuta la gestionarea sindromului de detresă respiratorie . În prezent, nu se cunoaște niciun tratament pentru displazia bronhopulmonară, deoarece riscurile tratamentului sunt considerate, în general, mai mari decât necesitatea utilizării unui ventilator mecanic. Cofeina reduce doar apariția.
Teofilina nu mai este utilizată ca analeptic respirator la nou-născuți. Teofilina are un indice terapeutic foarte restrâns, astfel încât dozele sale trebuie supravegheate prin măsurarea directă a nivelurilor serice de teofilină pentru a evita toxicitatea.
Mecanism de acțiune
Analepticele sunt un grup divers de medicamente care funcționează printr-o varietate de căi chimice; medicamentele analeptice funcționează prin patru mecanisme principale pentru stimularea respirației. Analepticele pot acționa ca blocante ale canalelor de potasiu , ampakine , agoniști ai receptorilor serotoninei și antagoniști ai adenozinei .
Două blocante comune ale canalelor de potasiu sunt doxapram și GAL-021. Ambele acționează asupra canalelor de potasiu din corpurile carotide . Aceste celule sunt responsabile pentru detectarea concentrațiilor scăzute de oxigen și transmiterea informațiilor către SNC, ducând în cele din urmă la o creștere a respirației. Blocarea canalelor de potasiu pe membranele acestor celule depolarizează efectiv potențialul membranei , ceea ce duce la deschiderea canalelor de calciu cu tensiune și eliberarea neurotransmițătorului. Aceasta începe procesul de transmitere a semnalului către CNS. Doxapram blochează canalele scurte de potasiu din familia porilor tandom din familia canalelor de potasiu, în timp ce GAL-021 blochează canalele BK sau canalele mari de potasiu, care sunt activate de o modificare a potențialului de electroni ai membranei sau de o creștere a calciului intern.
Ampakinele sunt a doua formă comună de analeptice, care determină un mecanism diferit pentru un răspuns analeptic. Se leagă de receptorii AMPA sau de receptorii amino-3-hidroxi-5-metil-D-aspartat, în cadrul complexului pre-Bötzinger . Complexul pre-Bötzinger face parte din grupul respirator ventral, iar inducerea potențialelor pe termen lung în membrana postsinaptică a acestor neuroni duce la o rată respiratorie crescută. Ligandul receptorului AMPA endogen este glutamatul și ampakinele reflectă interacțiunea glutamatului cu receptorii. Legarea ligandului determină deschiderea receptorilor AMPA și permite ca ionii de sodiu să curgă în celulă, ducând la depolarizare și transducție a semnalului . În acest moment, CX717 este cea mai de succes ampakină în studiile la om și are foarte puține efecte secundare.
Al treilea mecanism comun de care profită analepticii este să acționeze ca agoniști ai receptorilor serotoninei. Buspirona și Mosapride au crescut cu succes respirația la animale prin legarea la receptorii de serotonină care sunt receptori cuplați cu proteina G care, la activare, induc o cascadă de mesagerie secundară și, în acest caz, această cascadă duce la un răspuns analeptic.
În ceea ce privește respirația, cofeina acționează ca un antagonist competitiv al adenozinei . Cercetătorii au descoperit acest lucru prin administrarea adenozinei sau a derivaților săi, constatând că efectele au fost opuse celor ale cofeinei. Se cunoaște că nivelurile crescute de adenozină cauzează depresia activității electrice spontane a neuronilor, inhibarea neurotransmisiei și scăderea eliberării neurotransmițătorilor. Adenozina inhibă impulsul respirator prin blocarea activității electrice a neuronilor respiratori. Cafeina, ca antagonist al adenozinei, stimulează acești neuroni respiratori determinând creșterea volumului respirator minut .
Doxapram
Doxapramul este un stimulent respirator și SNC intravenos care este de obicei utilizat pentru a trata depresia respiratorie cauzată de anestezie sau boală pulmonară obstructivă cronică . Poate fi folosit și ca tratament pentru apneea neonatală , dar poate fi periculos, așa că trebuie să aveți grijă. Doxapramul a fost utilizat pentru tratarea depresiei respiratorii în cazul supradozajului de medicamente , dar nu este eficient pentru multe medicamente. Efectele secundare ale doxapramului sunt rare, dar s-au observat apariția supradozajului, hipertensiunii arteriale , tahicardiei , tremurăturilor , spasticității și reflexelor hiperactive .
Metilxantinele cofeina și teofilina
Compușii naturali ai cofeinei și teofilinei sunt clasificați structural ca xantine metilate . Efectele secundare observate în mod obișnuit cu utilizarea xantinelor includ nervozitate, comportament supra-energetic și insomnie . Efectele secundare mai puțin frecvente pot include diureza , iritații gastro-intestinale și rareori sunete în urechi . La doze mari, ele pot provoca, de asemenea, dependență psihologică .
Istorie
După introducerea lor la începutul secolului al XX-lea, analepticele au fost folosite pentru a studia noua problemă care pune viața în pericol a supradozajului cu barbiturice . Înainte de anii 1930, în tratamentul supradozajului cu barbiturici se foloseau stimulente naturale, cum ar fi camforul și cofeina. Între 1930 și 1960, analeptice sintetice, cum ar fi niketamida , pentilenetetrazolul , bemegrida , amfetamina și metilfenidatul, au înlocuit compușii naturali în tratamentul supradozajului cu barbiturici . Recent, analepticele s-au orientat spre tratamentul ADHD datorită modalităților mai eficiente de a trata supradozele cu barbiturice.
Unul dintre primele analeptice utilizate pe scară largă a fost stricnina , care provoacă excitația SNC prin antagonizarea neurotransmițătorului glicină inhibitor . Strychnina este subcategorizată ca un convulsiv împreună cu picrotoxina și bicuculina , deși acești convulsivi inhibă receptorii GABA în loc de glicină. Strychnina a fost utilizată până la începutul secolului al XX-lea, când s-a constatat că este un convulsiv extrem de toxic. Strychnine este acum disponibil ca rodenticid și ca adulterant în medicamente precum heroina . Ceilalți doi convulsivi antagonizează receptorii GABA, dar niciunul nu este accesibil în mod obișnuit astăzi.
Utilizarea doxapramului este în scădere la om, deși este un stimulent SNC și respirator eficient, în primul rând din cauza faptului că agenții anestezici de durată mai scurtă devin din ce în ce mai abundenți, dar și pentru că unele cercetări au arătat potențiale efecte secundare la sugari. Unele studii pe sugari prematuri au constatat că doxapramul determină scăderea fluxului sanguin cerebral și creșterea necesității de oxigen cerebral. Acest lucru a dus la faptul că acești sugari au șanse mai mari de a dezvolta întârzieri mintale decât sugarii care nu au fost tratați cu medicamentul. Astfel, doxapramul a fost eliminat din multe tratamente pentru oameni din cauza potențialelor sale pericole.