Sindromul hemolitic uremic atipic - Atypical hemolytic uremic syndrome

Sindromul hemolitic uremic atipic
Alte nume aHUS
Specialitate Hematologie Editați acest lucru pe Wikidata

Sindromul hemolitic uremic atipic ( AHUS ) este o boală progresivă extrem de rară, care pune viața în pericol și care are frecvent o componentă genetică. În majoritatea cazurilor poate fi controlat eficient prin întreruperea cascadei complementului. Anumiți anticorpi monoclonali, discutați mai târziu în articol, și-au dovedit eficacitatea în multe cazuri.

AHUS este de obicei cauzată de activarea cronică, necontrolată a sistemului complementului , o ramură a sistemului imunitar al corpului care distruge și îndepărtează particulele străine. Boala afectează atât copiii, cât și adulții și se caracterizează prin microangiopatie trombotică sistemică (TMA), formarea de cheaguri de sânge în vasele de sânge mici din tot corpul, care poate duce la accident vascular cerebral, infarct, insuficiență renală și moarte. Activarea sistemului complementului se poate datora mutațiilor proteinelor reglatoare ale complementului (factorul H, factorul I sau proteinei cofactorului de membrană) sau se întâmplă ocazional datorită inhibitorilor de anticorpi neutralizanți dobândiți ai acestor componente ale sistemului complementului, de exemplu anticorpii anti-factor H. Înainte de disponibilitatea eculizumab (Soliris), se estimează că 33-40% dintre pacienți au murit sau au dezvoltat boală renală în stadiul final (ESRD) (în ciuda utilizării îngrijirii de susținere, de exemplu, plasmafereză), cu prima criză clinică de aHUS. Incluzând recidivele ulterioare, un total de aproximativ două treimi (65%) dintre pacienți au murit, au necesitat dializă sau au avut leziuni renale permanente în primul an după diagnostic, în ciuda schimbului de plasmă sau perfuziei plasmatice (PE / PI).

semne si simptome

Semnele și simptomele clinice ale TMA mediate de complement pot include dureri abdominale, confuzie, oboseală, edem (umflături), greață / vărsături și diaree. aHUS prezintă adesea stare de rău și oboseală, precum și anemie microangiopatică. Cu toate acestea, durerile abdominale severe și diareea sângeroasă sunt neobișnuite. Testele de laborator pot releva, de asemenea, niveluri scăzute de trombocite (celule din sânge care ajută la coagulare), lactat dehidrogenază crescută (LDH, un produs chimic eliberat din celulele deteriorate și care este, prin urmare, un marker al afectării celulare), scăderea haptoglobinei (indicativ al descompunerea celulelor roșii din sânge), anemie (număr scăzut de celule roșii din sânge) / schistocite (globule roșii deteriorate), creatinină crescută (indicativ al disfuncției renale) și proteinurie (indicativ al leziunii renale). Pacienții cu HUS prezintă adesea un debut brusc al semnelor și simptomelor sistemice, cum ar fi insuficiența renală acută, hipertensiune arterială (hipertensiune arterială), infarct miocardic (infarct miocardic), accident vascular cerebral, complicații pulmonare, pancreatită (inflamația pancreasului), necroză hepatică ( moartea celulelor sau țesuturilor hepatice), encefalopatie (disfuncție cerebrală), convulsii sau comă. Eșecul organelor neurologice, cardiace, renale și gastrointestinale (GI), precum și decesul, poate apărea în mod imprevizibil în orice moment, fie foarte repede, fie după o progresie prelungită a bolii simptomatice sau asimptomatice. De exemplu, aproximativ 1 din 6 pacienți cu SHUS se vor prezenta inițial cu proteinurie sau hematurie fără insuficiență renală acută. Pacienții care supraviețuiesc semnelor și simptomelor prezente suferă de o stare cronică trombotică și inflamatorie, ceea ce pune pe mulți dintre aceștia la un risc crescut pe tot parcursul vieții de coagulare bruscă a sângelui, insuficiență renală, alte complicații severe și deces prematur.

Comorbidități

Deși mulți pacienți suferă de SHUUS ca o singură boală, comorbiditățile sunt frecvente. Într-un studiu, s-a constatat că 25% (47/191) dintre pacienții fără antecedente familiale cunoscute de SHUS au o boală sau o afecțiune coexistentă. Comorbiditățile din acest studiu au inclus hipertensiune arterială malignă (30%), TMA cu istoric de transplant (23%), TMA asociată cu sarcina (21%), glomerulopatie (17%), boli sistemice precum lupus eritematos sistemic (LES) sau progresiv scleroza sistemică (PSS) (6%) și malignitatea (1%). Prezența mutațiilor în proteinele de reglare a complementului sau a variațiilor asociate bolii în genele care codifică aceste proteine ​​(de exemplu, la majoritatea pacienților cu afecțiuni comorbide, precum și la pacienții cu AHUS ca o singură boală), sugerează că abaterile de la genetica normală codificarea acestor factori ar putea duce la o predispoziție genetică la TMA. Persoanele atât de predispuse ar putea avea episoade de HUS precipitate de unul dintre factorii declanșatori cunoscuți (de exemplu, infecție, sarcină, intervenții chirurgicale, traume), precum și de alte boli sistemice (de exemplu, hipertensiune arterială malignă, LES, cancer).

Mecanisme

La persoanele sănătoase, complementul este utilizat pentru a ataca substanțe străine, iar sistemul complementului este foarte reglementat pentru a preveni deteriorarea țesuturilor și organelor sănătoase. Cu toate acestea, la majoritatea pacienților cu aHUS, s-a demonstrat că activarea cronică, necontrolată și excesivă a complementului poate rezulta din producerea de autoanticorpi anti-factor H sau din mutații genetice în oricare dintre mai multe proteine ​​reglatoare ale complementului (de exemplu, factorul H, factorul HR1 sau HR3, proteină cofactor de membrană, factor I, factor B, complement C3 și trombomodulină). Acest lucru are ca rezultat activarea trombocitelor, deteriorarea celulelor endoteliale (celule care acoperă vasele de sânge) și activarea globulelor albe din sânge, ducând la TMA sistemică, care se manifestă prin scăderea numărului de trombocite, hemoliză (descompunerea globulelor roșii), deteriorarea mai multor organe , și adesea, moartea.

Diagnostic

aHUS nu este singura afecțiune care provoacă TMA sistemică, fapt care face esențial diagnosticul diferențial. Din punct de vedere istoric, diagnosticul clinic al bolilor cauzatoare de TMA a fost grupat într-o categorie largă care (pe lângă aHUS) a inclus purpură trombotică trombocitopenică (TTP) și sindromul uremic hemolitic Escherichia coli producător de toxină Shiga ( STEC-HUS ). Cu toate acestea, acum se înțelege că, deși aHUS, STEC-HUS și TTP au prezentări clinice similare, ele au cauze distincte și pot fi efectuate teste specifice pentru a diferenția aceste boli. În plus, există și alte condiții care pot provoca TMA ca manifestare secundară; aceste entități includ lupus eritematos sistemic (LES), hipertensiune arterială malignă, scleroză sistemică progresivă (PSS, cunoscută și sub numele de sclerodermie), sindromul HELLP asociat sarcinii (hemoliză, disfuncție hepatică și trombocite scăzute) și reacția toxică a medicamentului (de exemplu, cocaină, ciclosporină sau tacrolimus). Cu toate acestea, aHUS ar trebui suspectată la pacienții care prezintă TMA sistemică și ar trebui efectuată o analiză de diagnostic adecvată.

Semnele și simptomele neurologice și legate de rinichi ale AHUS se suprapun cu cele ale TTP. Cu toate acestea, spre deosebire de aHUS, TTP este în primul rând o tulburare autoimună în care prezența unui autoanticorp inhibitor duce la un deficit sever de ADAMTS13 , o enzimă care scindează factorul von Willebrand (vWf), o proteină mare implicată în coagularea sângelui, în bucăți mai mici. (TTP poate fi, de asemenea, o tulburare genetică caracterizată prin mutații ale genei ADAMTS13 care duc la deficit ADAMTS13 sever. Această cauză congenitală a deficitului ADAMTS13 se numește sindrom Upshaw-Schülman.) Un test de laborator care prezintă niveluri de activitate ADAMTS13 de ≤ 5% este indicativ al TTP .

În mod similar, semnele și simptomele gastrointestinale (GI) ale unui SHU se suprapun cu cele ale STEC-HUS. Probele de scaun de la pacienții cu diaree sau alte simptome GI trebuie testate pentru STEC și prezența toxinei Shiga. Cu toate acestea, o identificare pozitivă a toxinei Shiga, care este necesară pentru diagnosticarea STEC-HUS, nu exclude aHUS. Cu toate acestea, într-un cadru clinic adecvat, o identificare pozitivă a toxinei Shiga face un SHUU foarte puțin probabil.

Tratament

Schimb / perfuzie plasmatică

Deși schimbul / perfuzia plasmatică (PE / PI) este frecvent utilizat, nu există studii controlate privind siguranța sau eficacitatea acestuia în aHUS. Chiar dacă PE / PI controlează parțial unele manifestări hematologice ale SHU la unii pacienți, eficacitatea sa nu a fost demonstrată în ceea ce privește inducerea remisiunii totale a bolii. PE / PI este asociat cu riscuri semnificative de siguranță, inclusiv risc de infecție, reacții alergice, tromboză, pierderea accesului vascular și o calitate slabă a vieții. Este important să se demonstreze că activarea complementului terminal este prezentă cronic pe suprafața trombocitelor la pacienții cu SHU care par a fi clinic bine în timp ce primesc PE / PI cronică.

Liniile directoare emise de Grupul european de studiu pediatric pentru HUS recomandă administrarea rapidă a schimbului de plasmă sau a perfuziei de plasmă (PE / PI), administrată intens zilnic timp de 5 zile și apoi cu frecvență redusă. Cu toate acestea, Societatea Americană pentru Afereză oferă o recomandare „slabă” pentru schimbul de plasmă pentru tratarea SHU, datorită calității „scăzute” sau „foarte scăzute” a dovezilor care susțin utilizarea sa. Deși unii pacienți au prezentat îmbunătățiri ale numărului de celule roșii din sânge și trombocite, terapiile cu plasmă nu au dus, în general, la remisie completă.

Terapia cu anticorpi monoclonali

Eculizumab (Soliris) pare a fi util pentru sindromul uremic hemolitic atipic (aHUS). În septembrie 2011, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat-o ca medicament orfan pentru tratarea persoanelor cu SHU. Această aprobare s-a bazat pe două mici studii prospective de 17 persoane și 20 de persoane. În Marea Britanie, NICE a emis îndrumări cu privire la utilizarea Eculizumab pentru tratarea SAU, pe baza a cinci surse de dovezi, inclusiv a celor utilizate de FDA. Nu au fost identificate studii controlate randomizate. Toate studiile prospective au fost studii de fază 2, deschise, non-randomizate, cu un singur braț, care au inclus pacienți cu caracteristici clinice de bază diferite. Studiile prospective au durat 26 de săptămâni; cu toate acestea, pacienților li sa permis să continue tratamentul cu eculizumab într-un studiu de extensie pe termen lung.

Ravulizumab-cwvz (Ultomiris) este un anticorp monoclonal de a doua generație pentru aHUS fabricat de Alexion Pharmaceuticals, Inc. prin urmare, regimul de dozare redus.

Dializă

Pacienții cu AHUS care au ESRD sunt, în general, trimiși la dializă pe tot parcursul vieții, care are o rată de supraviețuire la 5 ani de 34-38%, infecțiile reprezentând 14% din decese. Acești pacienți rămân, de asemenea, la risc continuu de complicații sistemice non-renale ale bolii.

Transplant de rinichi

În ciuda istoricului său de utilizare la pacienții cu AHUS, transplantul de rinichi nu abordează activarea complementară continuă și necontrolată care duce la TMA sistemică progresivă. Până la 90% dintre pacienții cu aHUS experimentează TMA în organul transplantat, ducând la eșecul transplantului. Pacienții care au fost supuși transplantului de rinichi prezintă încă un risc continuu de complicații neurologice, gastrointestinale și cardiovasculare și, mai important, de mortalitate prematură. În urma transplantului de rinichi, activarea complementară cronică, necontrolată, complementară asociată cu aHUS determină pierderea grefei la 66% dintre copii și 55% dintre adulți, precum și insultă continuă inflamatorie și TMA la alte organe. Transplantul hepatic-renal combinat este disponibil doar pentru foarte puțini pacienți, datorită aportului limitat de organe solide. În plus, există un risc substanțial de mortalitate pe termen scurt, pe care mulți medici și pacienți îl consideră excesiv. În ultimii ani, unele centre de transplant au început să administreze eculizumab pacienților cu TMA care primesc un transplant de rinichi. Această strategie a fost eficientă în prevenirea recidivelor TMA la acești pacienți.

Prognoză istorică

Înainte de utilizarea anticorpilor monoclonali (de exemplu, Soliris, Ultomiris) pacienții cu SHU au avut un prognostic extrem de slab. Dintre cei cu cea mai frecvent identificată mutație genetică aHUS, proporția pacienților care au avut rezultate negative (de exemplu, necesitatea dializei, leziuni renale permanente, deces) în primul an a crescut la 70%. Cu toate acestea, morbiditatea și mortalitatea bruscă ar putea apărea indiferent de starea mutațională. aHUS poate apărea la orice vârstă, cu mai mult de 40% din cazuri raportate pentru prima dată după vârsta de 18 ani. Cea mai veche prezentare dintr-un studiu a fost la vârsta de 83 de ani. După cum sa menționat mai sus, transplantul de rinichi la pacienții cu HUS cu ESRD a fost rar luat în considerare din cauza unei incidențe ridicate a pierderii grefei datorită recurenței TMA în organul transplantat la până la 90% dintre pacienți. În consecință, cei mai mulți pacienți tratați cu EHSA netratați dezvoltă ESRD și suferă dializă cronică, care este asociată cu morbidități semnificative și prognostic agravat. S-a încercat transplant combinat de ficat-rinichi la pacienții cu SHU, deși această procedură cu risc ridicat are o rată a mortalității care se apropie de 50%.

Înainte de disponibilitatea și utilizarea tratamentelor, calitatea vieții era foarte slabă la pacienții cu SHU; împovărat de oboseală, complicații renale, hipertensiune arterială, tulburări neurologice, suferință gastro-intestinală, coagulare la locul accesului venos și, în cele mai grave cazuri, deces. PE / PI este, de asemenea, raportat a fi asociat cu riscuri semnificative de siguranță și este foarte perturbator pentru viața pacienților din cauza cerințelor pentru acces vascular extins și administrare frecventă.

De la aprobarea eculizumab (Soliris), prognosticul pentru pacienții cu SHU s-a îmbunătățit foarte mult. Riscul de recidivă este prezent după întreruperea tratamentului cu eculizumab și este necesară o monitorizare atentă.

Epidemiologie

aHUS poate fi moștenit sau dobândit și nu pare să varieze în funcție de rasă, sex sau zonă geografică. Așa cum era de așteptat cu o boală ultra-rară, datele privind prevalența aHUS sunt extrem de limitate. O prevalență pediatrică de 3,3 cazuri pe milion de populație este documentată într-o publicație a unui registru european al sindromului hemolitic uremic (HUS) care implică 167 de pacienți copii.

Societate și cultură

Denumire

Sindromul hemolitic uremic atipic (aHUS) a fost, de asemenea, denumit sindrom hemolitic-uremic diaree negativ (D - HUS).

Direcții de cercetare

Grupurile de susținere a pacienților au contribuit la determinarea priorităților de cercetare.

Referințe

linkuri externe

Clasificare
Resurse externe