Celula B - B cell

Celula limfocitară B
Limfocit B uman (28942386960) .jpg
Micrografie electronică de transmisie a unei celule B umane
Detalii
Sistem Sistem imunitar
Identificatori
latin limfocitul B
Plasă D001402
FMA 62869
Termeni anatomici ai microanatomiei
Funcția de bază a celulelor B: se leagă de un antigen, primește ajutor de la o celulă T ajutătoare și se diferențiază într-o celulă plasmatică care secretă cantități mari de anticorpi
Redarea 3D a unei celule B.

Celulele B , cunoscute și sub numele de limfocite B , sunt un tip de globule albe din subtipul limfocitelor . Acestea funcționează în componenta imunității umorale a sistemului imunitar adaptativ . Celulele B produc molecule de anticorpi ; cu toate acestea, acești anticorpi nu sunt secretați. Mai degrabă, ele sunt inserate în membrana plasmatică unde servesc ca parte a receptorilor celulei B . Când o celulă B naivă sau cu memorie este activată de un antigen, aceasta proliferează și se diferențiază într-o celulă efectoare secretoare de anticorpi, cunoscută sub numele de plasmablast sau plasmă. În plus, celulele B prezintă antigeni (sunt, de asemenea, clasificați ca celule profesionale care prezintă antigen (APC) ) și secretă citokine . La mamifere , celulele B se maturizează în măduva osoasă , care se află în centrul majorității oaselor . La păsări , celulele B se maturizează în bursa Fabricius , un organ limfoid în care au fost descoperite pentru prima dată de Chang și Glick, motiv pentru care „B” înseamnă bursa și nu măduva osoasă așa cum se crede în mod obișnuit.

Celulele B, spre deosebire de celelalte două clase de limfocite, celulele T și celulele ucigașe naturale , exprimă receptorii celulelor B (BCR) pe membrana lor celulară . BCR permit celulei B să se lege de un antigen specific , împotriva căruia va iniția un răspuns anticorp.

Dezvoltare

Celulele B se dezvoltă din celule stem hematopoietice (HSC) care provin din măduva osoasă . HSC se diferențiază mai întâi în celule progenitoare multipotente (MPP), apoi celule progenitoare limfoide comune (CLP). De aici, dezvoltarea lor în celulele B are loc în mai multe etape (prezentate în imagine în dreapta), fiecare marcat de diferite modele de expresie genică și aranjamente ale locurilor genetice ale lanțului H și ale lanțului L ale imunoglobulinei , acesta din urmă datorită celulelor B supuse V (D) J recombinarea pe măsură ce se dezvoltă.

Dezvoltarea timpurie a celulelor B: de la celula stem la celula B imatură

Celulele B suferă două tipuri de selecție în timp ce se dezvoltă în măduva osoasă pentru a asigura o dezvoltare adecvată, ambele implicând receptori de celule B (BCR) de pe suprafața celulei. Selecția pozitivă are loc prin semnalizarea independentă de antigen care implică atât pre-BCR, cât și BCR. Dacă acești receptori nu se leagă de ligandul lor , celulele B nu primesc semnalele adecvate și încetează să se dezvolte. Selecția negativă are loc prin legarea autoantigenului cu BCR; Dacă BCR se poate lega puternic de auto-antigen, atunci celula B suferă una din cele patru destine: ștergere clonală , editarea receptorilor , anergie sau ignoranță (celula B ignoră semnalul și continuă dezvoltarea). Acest proces de selecție negativ duce la o stare de toleranță centrală , în care celulele B mature nu se leagă de antigenii auto prezenți în măduva osoasă.

Pentru a finaliza dezvoltarea, celulele B imature migrează din măduva osoasă în splină ca celule B de tranziție , trecând prin două etape de tranziție: T1 și T2. De-a lungul migrației lor către splină și după intrarea splinei, acestea sunt considerate celule T1 B. În splină, celulele T1 B trec la celulele T2 B. Celulele T2 B se diferențiază fie în celule B foliculare (FO), fie în celule B din zona marginală (MZ), în funcție de semnalele primite prin BCR și alți receptori. Odată diferențiate, acestea sunt acum considerate celule B mature sau celule B naive.

Dezvoltarea celulelor B de tranziție : de la celule B imature la celule B MZ sau celule B mature (FO)

Activare

Activarea celulelor B: de la celula B imatură la celula plasmatică sau celula B cu memorie

Activarea celulelor B are loc în organele limfoide secundare (SLO), cum ar fi splina și ganglionii limfatici . După ce celulele B se maturizează în măduva osoasă, acestea migrează prin sânge către SLO-uri, care primesc un aport constant de antigen prin limfa circulantă . La SLO, activarea celulei B începe atunci când celula B se leagă de un antigen prin BCR-ul său. Deși evenimentele care au loc imediat după activare nu au fost încă complet determinate, se crede că celulele B sunt activate în conformitate cu modelul de segregare cinetică, determinat inițial în limfocitele T. Acest model denotă că, înainte de stimularea antigenului, receptorii difuzează prin membrană intrând în contact cu Lck și CD45 în frecvență egală, redând un echilibru net de fosforilare și non-fosforilare. Abia atunci când celula intră în contact cu o celulă care prezintă antigen, CD45 mai mare este deplasat din cauza distanței strânse dintre cele două membrane. Aceasta permite fosforilarea netă a BCR și inițierea căii de transducție a semnalului. Dintre cele trei subgrupuri de celule B, celulele FO B suferă preferențial o activare dependentă de celule T în timp ce celulele MZ B și celulele B1 B suferă preferențial activarea independentă de celule T.

Activarea celulelor B este îmbunătățită prin activitatea CD21 , un receptor de suprafață în complex cu proteinele de suprafață CD19 și CD81 (toate cele trei sunt cunoscute în mod colectiv ca complexul coreceptor al celulelor B). Când un BCR leagă un antigen marcat cu un fragment al proteinei complementului C3, CD21 leagă fragmentul C3, se leagă cu BCR legat și semnalele sunt transduse prin CD19 și CD81 pentru a reduce pragul de activare al celulei.

Activarea dependentă de celulele T

Antigenii care activează celulele B cu ajutorul celulelor T sunt cunoscuți ca antigeni dependenți de celulele T (TD) și includ proteine ​​străine. Acestea sunt denumite ca atare, deoarece sunt incapabile să inducă un răspuns umoral în organismele cărora le lipsește celulele T. Răspunsurile celulelor B la acești antigeni durează mai multe zile, deși anticorpii generați au o afinitate mai mare și sunt mai versatili funcțional decât cei generați din activarea independentă a celulelor T.

Odată ce un BCR leagă un antigen TD, antigenul este preluat în celula B prin endocitoză mediată de receptor , degradat și prezentat celulelor T ca piese peptidice în complex cu molecule MHC-II de pe membrana celulei. Celulele T helper (T H ) , celulele foliculare T helper (T FH ) recunosc și leagă aceste complexe peptidice MHC-II prin receptorul lor de celule T (TCR) . După legarea peptidei TCR-MHC-II, celulele T exprimă proteina de suprafață CD40L , precum și citokine precum IL-4 și IL-21 . CD40L servește ca factor co-stimulator necesar pentru activarea celulelor B prin legarea receptorului de suprafață al celulelor B CD40 , care promovează proliferarea celulelor B , comutarea clasei de imunoglobulină și hipermutația somatică , precum și susține creșterea și diferențierea celulelor T. Citokinele derivate din celule T legate de receptorii de citokine ale celulelor B promovează, de asemenea, proliferarea celulelor B, comutarea clasei imunoglobulinei și hipermutația somatică, precum și diferențierea ghidului. După ce celulele B primesc aceste semnale, acestea sunt considerate activate.

Activarea celulei B dependente de T

Odată activate, celulele B participă la un proces de diferențiere în doi pași care produce atât plasmablaste de scurtă durată pentru protecție imediată, cât și celule plasmatice de lungă durată și celule B de memorie pentru protecție persistentă. Primul pas, cunoscut sub numele de răspuns extrafolicular, are loc în afara foliculilor limfoizi, dar încă în SLO. În timpul acestei etape celulele B activate proliferează, pot suferi o schimbare de clasă a imunoglobulinei și se diferențiază în plasmablaste care produc anticorpi slabi timpurii, în mare parte din clasa IgM. Al doilea pas constă în celulele B activate care intră într-un folicul limfoid și formează un centru germinal (GC) , care este un micro mediu specializat în care celulele B suferă o proliferare extinsă, comutare de clasă a imunoglobulinei și maturizarea afinității dirijată de hipermutația somatică. Aceste procese sunt facilitate de celulele T FH din cadrul GC și generează atât celule B cu memorie cu afinitate ridicată, cât și celule plasmatice de lungă durată. Celulele plasmatice rezultate secretă cantități mari de anticorpi și fie rămân în SLO, fie, mai preferențial, migrează către măduva osoasă.

Activare independentă de celule T

Antigenele care activează celulele B fără ajutorul celulelor T sunt cunoscute ca antigene independente de celule T (TI) și includ polizaharide străine și ADN CpG nemetilat. Acestea sunt denumite ca atare, deoarece sunt capabile să inducă un răspuns umoral în organismele cărora le lipsește celulele T. Răspunsul celulelor B la acești antigeni este rapid, deși anticorpii generați tind să aibă o afinitate mai mică și sunt mai puțin versatili funcțional decât cei generați din activarea dependentă de celulele T.

Ca și în cazul antigenelor TD, celulele B activate de antigenele TI au nevoie de semnale suplimentare pentru a finaliza activarea, dar în loc să le primească de la celulele T, acestea sunt furnizate fie prin recunoașterea și legarea unui constituent microbian comun la receptorii de tip toll (TLR), fie prin reticulare extinsă a BCR la epitopi repetați pe o celulă bacteriană. Celulele B activate de antigenii TI continuă să prolifereze în afara foliculilor limfoizi, dar încă în SLO (GC-urile nu se formează), sunt supuse eventual unei schimbări de clasă a imunoglobulinei și se diferențiază în plasmablaste de scurtă durată care produc anticorpi slabi timpurii, în mare parte din clasa IgM, dar și unele populații de plasmocite de lungă durată.

Activarea celulei B de memorie

Activarea celulelor B de memorie începe cu detectarea și legarea antigenului țintă, care este împărtășit de celula B părinte. Unele celule B de memorie pot fi activate fără ajutorul celulelor T, cum ar fi anumite celule B de memorie specifice virusului, dar altele au nevoie de ajutorul celulelor T. La legarea antigenului, celula B de memorie preia antigenul prin endocitoză mediată de receptor, îl degradează și îl prezintă celulelor T ca piese peptidice în complex cu molecule MHC-II de pe membrana celulară. Celulele T helper de memorie (T H ), de obicei celulele T helper foliculare de memorie (T FH ), care au fost derivate din celulele T activate cu același antigen recunosc și leagă aceste complexe peptidice MHC-II prin TCR. După legarea peptidelor TCR-MHC-II și releuul altor semnale din celula T FH de memorie, celula B de memorie este activată și se diferențiază fie în plasmablaste, cât și în celule plasmatice printr-un răspuns extrafolicular sau intră într-o reacție centrală germinală unde generează plasmă. celule și mai multe celule B de memorie. Nu este clar dacă celulele B de memorie suferă o maturare suplimentară a afinității în cadrul acestor GC secundare.

Tipuri de celule B.

  • Plasmablast - O celulă secretatoare de anticorpi de durată scurtă, proliferantă, care rezultă din diferențierea celulelor B. Plasmablastele sunt generate la începutul unei infecții și anticorpii lor tind să aibă o afinitate mai slabă față de antigenul țintă în comparație cu celula plasmatică. Plasmablastele pot rezulta din activarea celulelor B independentă de celulele T sau din răspunsul extrafolicular din activarea celulelor B dependente de celulele T.
  • Celula plasmatică - O celulă secretantă de anticorpi cu durată lungă de viață, care nu proliferează, care rezultă din diferențierea celulelor B. Există dovezi că celulele B se diferențiază mai întâi într-o celulă asemănătoare plasmablastului, apoi se diferențiază într-o celulă plasmatică. Celulele plasmatice sunt generate mai târziu într-o infecție și, în comparație cu plasmablastele, au anticorpi cu o afinitate mai mare față de antigenul țintă datorită maturării afinității în centrul germinal (GC) și produc mai mulți anticorpi. Celulele plasmatice rezultă în mod obișnuit din reacția centrală germinală din activarea celulelor B dependente de celulele T, totuși ele pot rezulta și din activarea celulelor B independente de celulele T.
  • Celula limfoplasmacytoidă - O celulă cu un amestec de limfocite B și caracteristici morfologice ale celulelor plasmatice despre care se crede că este strâns legată de un subtip de celule plasmatice. Acest tip de celulă se găsește în discrazii celulare plasmatice pre-maligne și maligne care sunt asociate cu secreția proteinelor monoclonale IgM ; aceste discrazii includ gammopatia monoclonală IgM cu semnificație nedeterminată și macroglobulinemia lui Waldenström .
  • Memorie celulă B - Celulă B dormitoare care rezultă din diferențierea celulelor B. Funcția lor este de a circula prin corp și de a iniția un răspuns mai puternic și mai rapid al anticorpilor (cunoscut sub numele de răspuns anticorp secundar anamnestic) dacă detectează antigenul care și-a activat celula B părinte (celulele B de memorie și celulele B părinte au același lucru BCR, deci detectează același antigen). Celulele B de memorie pot fi generate din activarea dependentă de celulele T atât prin răspunsul extrafolicular și reacția de centru germinal, cât și prin activarea independentă a celulelor T a celulelor B1.
  • Celula B-2 - celule FO B și celule B MZ.
    • Celula B foliculară (FO) (cunoscută și sub numele de celulă B-2) - Cel mai frecvent tip de celule B și, atunci când nu circulă prin sânge, se găsește în principal în foliculii limfoizi ai organelor limfoide secundare (SLO). Aceștia sunt responsabili pentru generarea majorității anticorpilor cu afinitate ridicată în timpul unei infecții.
    • Zona marginală (MZ) Celula B - Se găsește în principal în zona marginală a splinei și servește ca o primă linie de apărare împotriva agenților patogeni transmisibili de sânge, deoarece zona marginală primește cantități mari de sânge din circulația generală. Ele pot fi supuse atât activării independente de celule T, cât și activării dependente de celule T, dar preferențial sunt supuse activării independente de celule T.
  • Celula B-1 - Provine dintr-o cale de dezvoltare diferită de celulele FO B și celulele MZ B. La șoareci, populează predominant cavitatea peritoneală și cavitatea pleurală , generează anticorpi naturali (anticorpi produși fără infecție), se apără împotriva agenților patogeni ai mucoasei și prezintă în primul rând activare independentă de celulele T. Un omolog adevărat al celulelor B-1 de șoarece nu a fost descoperit la om, deși au fost descrise diferite populații de celule similare celulelor B-1.
  • Celulă B de reglementare (Breg) - Un tip de celulă B imunosupresor care oprește expansiunea limfocitelor patogene, pro-inflamatorii prin secreția de IL-10, IL-35 și TGF-β. De asemenea, promovează generarea de celule T (Treg) de reglementare prin interacțiunea directă cu celulele T pentru a distorsiona diferențierea lor față de Tregs. Nu a fost descrisă o identitate comună de celule Breg și s-au găsit multe subseturi de celule Breg care împart funcții de reglare atât la șoareci, cât și la oameni. În prezent nu se știe dacă subgrupurile de celule Breg sunt legate de dezvoltare și cum se produce exact diferențierea într-o celulă Breg. Există dovezi care arată că aproape toate tipurile de celule B se pot diferenția într-o celulă Breg prin mecanisme care implică semnale inflamatorii și recunoașterea BCR.

Patologia legată de celulele B

Boala autoimună poate rezulta din recunoașterea anormală a celulelor B a autoantigenelor, urmată de producerea de autoanticorpi. Bolile autoimune în care activitatea bolii este corelată cu activitatea celulelor B includ sclerodermia , scleroza multiplă , lupus eritematos sistemic , diabetul de tip 1 , IBS postinfecțios și artrita reumatoidă .

Transformarea malignă a celulelor B și precursorii acestora pot provoca o serie de tipuri de cancer , inclusiv leucemie limfocitară cronică (CLL) , leucemie acută limfoblastică (ALL) , leucemia cu celule păroase , limfom folicular , limfom non-Hodgkin , limfom Hodgkin și celulelor plasmatice maligne , cum ar ca mielom multiplu , macroglobulinemia lui Waldenström și anumite forme de amiloidoză .

Epigenetica

Un studiu care a investigat metilomul celulelor B de-a lungul ciclului lor de diferențiere, utilizând secvențierea bisulfitului genomului întreg (WGBS), a arătat că există o hipometilare de la primele etape la cele mai diferențiate etape. Cea mai mare diferență de metilare este între etapele celulelor B din centrul germinal și celulele B de memorie. Mai mult, acest studiu a arătat că există o similitudine între tumorile cu celule B și celulele B cu viață lungă în semnăturile lor de metilare a ADN-ului .

Vezi si

Referințe