Bedaquilina - Bedaquiline

Bedaquilina
Bedaquiline.svg
Date clinice
Denumiri comerciale Sirturo
Alte nume Fumarat de bedaquilină, TMC207, R207910, SIDA222089
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a613022
Date despre licență
Căi de
administrare
Prin gura
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Legarea proteinelor > 99,9%
Metabolism Ficatul, de către CYP3A4
Timp de înjumătățire prin eliminare 5,5 luni
Excreţie fecale
Identificatori
  • (1 R , 2 S ) -1- (6-Bromo-2-metoxi-3-chinolil) -4-dimetilamino-2- (1-naftil) -1-fenilbutan-2-ol
Numar CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Date chimice și fizice
Formulă C 32 H 31 Br N 2 O 2
Masă molară 555,516  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
  • Brc1ccc2nc (OC) c (cc2c1) [C @@ H] (c3ccccc3) [C @] (O) (c5c4ccccc4ccc5) CCN (C) C
  • InChI = 1S / C32H31BrN2O2 / c1-35 (2) 19-18-32 (36,28-15-9-13-22-10-7-8-14-26 (22) 28) 30 (23-11- 5-4-6-12-23) 27-21-24-20-25 (33) 16-17-29 (24) 34-31 (27) 37-3 / h4-17,20-21,30, 36H, 18-19H2,1-3H3 / t30-, 32- / m1 / s1
  • Cheie: QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N

Bedaquilina , vândută sub numele de marcă Sirturo , este un medicament utilizat pentru tratarea tuberculozei active . Mai exact, este utilizat pentru tratarea tuberculozei multirezistente (MDR-TB) împreună cu alte medicamente pentru tuberculoză . Se folosește pe cale orală.

Reacțiile adverse frecvente includ greață, dureri articulare , dureri de cap și dureri în piept. Efectele secundare grave includ prelungirea intervalului QT , disfuncție hepatică și un risc crescut de deces. Deși nu s-a constatat vătămarea în timpul sarcinii , nu a fost bine studiată la această populație. Se află în clasa de medicamente antimicobacteriene diarilchinoline . Funcționează prin blocarea capacității M. tuberculosis de a produce adenozină 5'-trifosfat (ATP).

Bedaquilina a fost aprobată pentru uz medical în Statele Unite în 2012. Se află pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . Costul pentru șase luni este de aproximativ 900 USD în țările cu venituri mici, 3.000 USD în țările cu venituri medii și 30.000 USD în țările cu venituri mari.

Sectorul public a investit 455-747 milioane USD în dezvoltarea bedaquilinei. Se crede că acest lucru este de 1,6 × 5,1 × ceea ce a investit proprietarul, Janssen Biotech (estimat la 90-240 milioane USD). Dacă sunt capitalizate și ajustate la risc, aceste costuri devin 647-1201 milioane USD, respectiv 292-772 milioane USD.

Utilizări medicale

Utilizarea acestuia a fost aprobată în decembrie 2012 de către Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru utilizarea în tratamentul tuberculozei (TB), ca parte a unei aprobări accelerate Fast-Track , pentru utilizare numai în cazurile de tuberculoză multirezistentă și cu atât mai mult rezistent extensiv tuberculoza rezistenta la medicamente .

Începând cu 2013, atât Organizația Mondială a Sănătății (OMS), cât și Centrele SUA pentru Controlul Bolilor (CDC) au recomandat (provizoriu) ca bedaquilina să fie rezervată persoanelor cu tuberculoză multirezistentă atunci când nu se poate concepe un regim altfel recomandat.

Studii clinice

Bedaquilina a fost studiată în studii de fază IIb pentru tratamentul tuberculozei multirezistente în timp ce studiile de fază III sunt în curs de desfășurare. S-a demonstrat că îmbunătățește ratele de vindecare a tuberculozei multirezistente cu frotiu pozitiv, deși are o anumită îngrijorare pentru ratele crescute de deces (detaliate mai departe în secțiunea Efecte adverse).

Studii mici au examinat, de asemenea, utilizarea acestuia ca terapie de recuperare pentru infecțiile micobacteriene non-tuberculoase .

Este o componentă a tratamentului experimental combinat BPaMZ (bedaquilină + pretomanid + moxifloxacină + pirazinamidă ).

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare ale bedaquilinei în studii au fost greață, dureri articulare și toracice și cefalee. Medicamentul are, de asemenea, o avertizare cu cutie neagră pentru un risc crescut de deces și aritmii , deoarece poate prelungi intervalul QT prin blocarea canalului hERG . Toți cei care utilizează bedaquilina ar trebui să aibă monitorizare cu un ECG inițial și repetat . Dacă o persoană are un QTcF> 500 ms sau o aritmie ventriculară semnificativă, bedaquilina și alte medicamente care prelungesc QT trebuie oprite.

Există controverse considerabile cu privire la aprobarea medicamentului, deoarece unul dintre cele mai mari studii de până acum a înregistrat mai multe decese în grupul care a primit bedaquilină decât cele care au primit placebo. Zece decese s-au produs în grupul cu bedaquiline din 79, în timp ce două s-au produs în grupul placebo, din 81. Din cele 10 decese cu bedaquilină, unul a fost cauzat de un accident de autovehicule, cinci au fost considerate ca urmare a progresului tuberculozei subiacente. iar trei au fost bine după ce persoana respectivă a încetat să mai primească bedaquilină. Cu toate acestea, există încă o preocupare semnificativă pentru mortalitatea mai mare la persoanele tratate cu bedaquilină, ceea ce duce la recomandarea de a limita utilizarea sa la situații în care nu se poate construi altfel un regim de patru medicamente, să limiteze utilizarea cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT și plasarea unui avertisment proeminent de cutie neagră .

Interacțiuni medicamentoase

Bedaquilina nu trebuie administrată concomitent cu alte medicamente care sunt inductori puternici sau inhibitori ai CYP3A4 , enzima hepatică responsabilă de metabolismul oxidativ al medicamentului. Administrarea concomitentă cu rifampicină , un puternic inductor al CYP3A4, are ca rezultat o scădere cu 52% a ASC a medicamentului. Acest lucru reduce expunerea corpului la medicament și scade efectul antibacterian. Administrarea concomitentă cu ketoconazol , un puternic inhibitor al CYP3A4, are ca rezultat o creștere cu 22% a ASC și, potențial, o creștere a ratei efectelor adverse

Deoarece bedaquilina poate prelungi și intervalul QT, ar trebui evitată utilizarea altor medicamente care prelungesc QT. Alte medicamente pentru tuberculoză care pot prelungi intervalul QT includ fluorochinolonele și clofazimina .

Mecanism de acțiune

Bedaquilina blochează pompa de protoni pentru ATP sintază a micobacteriilor. Este primul membru al unei noi clase de medicamente numite diarilchinoline . Bedaquilina este bactericidă. Producția de ATP este necesară pentru producerea de energie celulară și pierderea acesteia conduce la inhibarea creșterii micobacteriene în câteva ore de la adăugarea de bedaquilină. Debutul morții celulelor micobacteriene indusă de bedaquilină nu are loc decât la câteva zile după tratament, dar totuși ucide în mod consecvent după aceea.

Rezistenţă

Partea specifică a ATP sintazei afectată de bedaquilină este subunitatea c care este codificată de gena atpE. Mutațiile din atpE pot duce la rezistență. Mutațiile din pompele de eflux de medicamente au fost, de asemenea, legate de rezistență.

Cercetări continue

Experimentele in vitro au indicat faptul că Bedaquilina poate viza, de asemenea, ATP sintaza mitocondrială a celulelor maligne ale mamiferelor și poate reduce rata metastazelor .

Istorie

Bedaquilina a fost descrisă pentru prima dată în 2004, la conferința interstiințifică privind agenții antimicrobieni și chimioterapie ( ICAAC ), după ce medicamentul a fost în curs de dezvoltare de peste șapte ani. A fost descoperit de o echipă condusă de Koen Andries la Janssen Pharmaceutica .

Bedaquilina a fost aprobată pentru uz medical în Statele Unite în 2012.

Este fabricat de Johnson & Johnson (J&J), care a căutat aprobarea accelerată a medicamentului, un tip de aprobare temporară pentru bolile lipsite de alte opțiuni de tratament viabile. Prin obținerea aprobării pentru un medicament care tratează o boală neglijată, J&J este acum capabil să solicite revizuirea accelerată a FDA a unui viitor medicament.

Când a fost aprobat de FDA la 28 decembrie 2012, acesta a fost primul medicament nou pentru TBC din mai bine de patruzeci de ani.

În 2016, OMS a fost criticată pentru recomandarea acestuia ca medicament esențial. Directorul programului OMS TBC a subliniat că Janssen va dona bedaquilină în valoare de 30 de milioane de dolari (30.000 de cursuri de tratament) pe o perioadă de 4 ani.

Referințe

linkuri externe

  • „Bedaquilina” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.