Benzodiazepină - Benzodiazepine

Benzodiazepine
Clasa de droguri
Lorazepam.svg
Lorazepam , una dintre cele mai frecvent prescrise benzodiazepine.
Identificatori de clasă
Utilizare Anxietate , convulsii , spasme musculare
Codul ATC N05BA
Mod de acțiune Receptorul GABA A
În Wikidata

Benzodiazepinele ( BZD , BDZ , BZ ), numite uneori „ benzos ”, sunt o clasă de medicamente psihoactive a căror structură chimică centrală este fuziunea unui inel benzenic și a unui inel diazepinic . Ca depresive - medicamente care scad activitatea creierului - sunt prescrise pentru tratarea afecțiunilor precum anxietatea , insomnia și convulsiile . Prima benzodiazepină, clordiazepoxidul (Librium), a fost descoperit accidental de Leo Sternbach în 1955 și a fost pus la dispoziție în 1960 de Hoffmann – La Roche , care a urmat curând cu diazepam (Valium) în 1963. Până în 1977, benzodiazepinele erau cele mai prescrise medicamente la nivel global ; introducerea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), printre alți factori, au scăzut ratele de prescripție, dar acestea rămân frecvent utilizate la nivel mondial.

Benzodiazepinele sunt depresive care sporesc efectul neurotransmițătorului acid gamma-aminobutiric (GABA) la receptorul GABA A , rezultând proprietăți sedative , hipnotice ( inducătoare de somn ), anxiolitice (anti-anxietate), anticonvulsivante și relaxante musculare . Dozele mari de multe benzodiazepine cu acțiune mai scurtă pot provoca, de asemenea, amnezie anterogradă și disociere . Aceste proprietăți fac ca benzodiazepinele să fie utile în tratarea anxietății , tulburărilor de panică , insomnie , agitație , convulsii , spasme musculare , retragere de alcool și ca premedicație pentru proceduri medicale sau dentare. Benzodiazepinele sunt clasificate ca acțiune scurtă, intermediară sau cu acțiune îndelungată. Benzodiazepinele cu acțiune scurtă și intermediară sunt preferate pentru tratamentul insomniei; benzodiazepinele cu acțiune mai lungă sunt recomandate pentru tratamentul anxietății.

Benzodiazepinele sunt, în general, considerate sigure și eficiente pentru utilizarea pe termen scurt - aproximativ două până la patru săptămâni - deși pot apărea tulburări cognitive și efecte paradoxale, cum ar fi agresivitatea sau dezinhibarea comportamentală . O minoritate de oameni au reacții precum agitație agravată sau panică atunci când încetează să mai ia benzodiazepine. Benzodiazepinele sunt asociate cu un risc crescut de sinucidere datorită agresivității, impulsivității și efectelor negative de sevraj. Utilizarea pe termen lung este controversată din cauza preocupărilor legate de scăderea eficacității , dependența fizică , sindromul de sevraj benzodiazepinic și un risc crescut de demență și cancer . Pe termen lung, oprirea benzodiazepinelor duce adesea la îmbunătățirea sănătății fizice și mentale. Persoanele în vârstă prezintă un risc crescut de efecte adverse atât pe termen scurt, cât și pe termen lung și, ca rezultat, toate benzodiazepinele sunt listate în Lista berilor cu medicamente inadecvate pentru adulții în vârstă. Există controverse privind siguranța benzodiazepinelor în timpul sarcinii. Deși nu sunt teratogeni majori , rămâne incertitudinea în ceea ce privește dacă acestea provoacă despicături ale palatului la un număr mic de copii și dacă efectele neurocomportamentale apar ca urmare a expunerii prenatale; se știe că provoacă simptome de sevraj la nou-născut .

Luate în supradozaj, benzodiazepinele pot provoca inconștiență profundă periculoasă , dar sunt mai puțin toxice decât predecesorii lor, barbituricele , iar moartea are loc rareori atunci când o benzodiazepină este singurul medicament luat. Combinat cu alți deprimanți ai sistemului nervos central (SNC), cum ar fi alcoolul și opioidele , potențialul de toxicitate și supradozajul fatal crește semnificativ. Benzodiazepinele sunt utilizate în mod greșit și luate în combinație cu alte substanțe dependente.

Utilizări medicale

Două sticle de 10 ml etichetate cu Midazolam.  Sticla din stânga are o etichetă roșie și spune 1 mg / ml;  cel din dreapta este verde și spune 5 mg / ml.  Ambele sticle au amprente fine.
Midazolam 1 și 5 mg / ml injecții (Canada)

Benzodiazepinele posedă acțiuni psiholeptice , sedative , hipnotice , anxiolitice , anticonvulsivante, relaxante musculare și acțiuni amnezice , care sunt utile într-o varietate de indicații, cum ar fi dependența de alcool , convulsii , tulburări de anxietate , panică , agitație și insomnie. Majoritatea se administrează pe cale orală; cu toate acestea, pot fi administrate și intravenos , intramuscular sau rectal . În general, benzodiazepinele sunt bine tolerate și sunt medicamente sigure și eficiente pe termen scurt pentru o gamă largă de condiții. Toleranța se poate dezvolta la efectele lor și există, de asemenea, un risc de dependență , iar la întreruperea tratamentului poate apărea un sindrom de sevraj. Acești factori, combinați cu alte posibile efecte secundare după utilizarea prelungită precum deficiențele psihomotorii, cognitive sau de memorie, limitează aplicabilitatea lor pe termen lung. Efectele utilizării sau abuzului pe termen lung includ tendința de a provoca sau agrava deficitele cognitive , depresia și anxietatea. Colegiul Medicilor si Chirurgilor din British Columbia recomandă întreruperea utilizării de benzodiazepine la cei de opioide și cei care au folosit - le pe termen lung. Benzodiazepinele pot avea rezultate adverse grave asupra sănătății, iar aceste descoperiri susțin eforturile clinice și de reglementare pentru a reduce utilizarea, mai ales în combinație cu agoniști ai receptorilor non-benzodiazepinici.

Tulburare de panica

Datorită eficacității, tolerabilității și debutului rapid al acțiunii anxiolitice , benzodiazepinele sunt frecvent utilizate pentru tratamentul anxietății asociate cu tulburarea de panică. Cu toate acestea, există un dezacord între organismele de experți cu privire la utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tulburarea de panică. Opiniile variază de la cei care dețin benzodiazepine nu sunt eficiente pe termen lung și ar trebui să fie rezervate pentru cazurile rezistente la tratament la cei care dețin că sunt la fel de eficiente pe termen lung ca inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS).

De American Psychiatric Association (APA) liniile directoare act de faptul că, în general, benzodiazepine sunt bine tolerate, și utilizarea lor pentru tratamentul inițial pentru tulburarea de panica este puternic susținută de numeroase studii clinice controlate. APA afirmă că nu există dovezi suficiente pentru a recomanda oricare dintre tratamentele stabilite pentru tulburarea de panică asupra alteia. Alegerea tratamentului între benzodiazepine, SSRI, inhibitori ai recaptării serotoninei-norepinefrinei (SNRI), antidepresive triciclice și psihoterapie ar trebui să se bazeze pe istoricul, preferința și alte caracteristici individuale ale pacientului. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sunt probabil cea mai bună alegere a farmacoterapiei pentru mulți pacienți cu tulburare de panică, dar benzodiazepinele sunt, de asemenea, adesea folosite, iar unele studii sugerează că aceste medicamente sunt încă utilizate cu o frecvență mai mare decât ISRS. Un avantaj al benzodiazepinelor este că ameliorează simptomele de anxietate mult mai repede decât antidepresivele și, prin urmare, pot fi preferate la pacienții pentru care controlul rapid al simptomelor este critic. Cu toate acestea, acest avantaj este compensat de posibilitatea dezvoltării dependenței de benzodiazepine . APA nu recomandă benzodiazepinelor persoanelor cu simptome depresive sau cu antecedente recente de tulburări de consum de substanțe . Liniile directoare APA afirmă că, în general, farmacoterapia tulburărilor de panică trebuie continuată cel puțin un an și că experiența clinică susține continuarea tratamentului cu benzodiazepine pentru a preveni recurența. Deși au fost ridicate preocupări majore cu privire la toleranța și întreruperea benzodiazepinelor, nu există dovezi privind creșterea semnificativă a dozei la pacienții care utilizează benzodiazepine pe termen lung. Pentru mulți astfel de pacienți, dozele stabile de benzodiazepine își păstrează eficacitatea pe parcursul mai multor ani.

Liniile directoare emise de Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică (NICE) din Marea Britanie , au efectuat o revizuire sistematică utilizând metodologie diferită și au ajuns la o concluzie diferită. Ei au pus sub semnul întrebării acuratețea studiilor care nu au fost controlate cu placebo. Și, pe baza rezultatelor studiilor controlate cu placebo , acestea nu recomandă utilizarea benzodiazepinelor peste două până la patru săptămâni, deoarece toleranța și dependența fizică se dezvoltă rapid, cu simptome de sevraj, inclusiv anxietatea de revenire care apare după șase săptămâni sau mai mult de utilizare. Cu toate acestea, benzodiazepinele sunt încă prescrise pentru tratamentul pe termen lung al tulburărilor de anxietate , deși antidepresive specifice și terapii psihologice sunt recomandate ca opțiuni de tratament de primă linie cu medicamentul anticonvulsivant pregabalin indicat ca tratament de a doua sau a treia linie și adecvat pentru utilizarea termenului. NICE a declarat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tulburarea de panică cu sau fără agorafobie este o indicație fără licență, nu are eficacitate pe termen lung și, prin urmare, nu este recomandată de ghidurile clinice. Terapiile psihologice, cum ar fi terapia cognitiv-comportamentală, sunt recomandate ca terapie de primă linie pentru tulburarea de panică; sa constatat că utilizarea benzodiazepinelor interferează cu câștigurile terapeutice din aceste terapii.

Benzodiazepinele se administrează de obicei pe cale orală; cu toate acestea, foarte ocazional lorazepam sau diazepam pot fi administrate intravenos pentru tratamentul atacurilor de panică .

Tulburare de anxietate generalizată

Benzodiazepinele au o eficacitate robustă în gestionarea pe termen scurt a tulburării de anxietate generalizată (GAD), dar nu s-au dovedit eficiente în producerea îmbunătățirii pe termen lung în general. Potrivit Institutului Național pentru Sănătate și Excelență Clinică (NICE), benzodiazepinele pot fi utilizate în gestionarea imediată a GAD, dacă este necesar. Cu toate acestea, acestea nu trebuie administrate de obicei mai mult de 2-4 săptămâni. Singurele medicamente recomandate de NICE pentru gestionarea pe termen lung a GAD sunt antidepresivele.

De asemenea, Asociația Canadiană de Psihiatrie (APC) recomandă benzodiazepinelor alprazolam , bromazepam , lorazepam și diazepam doar ca o alegere de a doua linie, dacă tratamentul cu două antidepresive diferite nu a avut succes. Deși sunt agenți de linia a doua, benzodiazepinele pot fi utilizate pentru o perioadă limitată de timp pentru ameliorarea anxietății și agitației severe. Liniile directoare CPA notează că după 4-6 săptămâni efectul benzodiazepinelor poate scădea până la nivelul placebo și că benzodiazepinele sunt mai puțin eficiente decât antidepresivele în ameliorarea îngrijorărilor rumegative , simptomul principal al GAD. Cu toate acestea, în unele cazuri, poate fi justificat un tratament prelungit cu benzodiazepine ca supliment la un antidepresiv.

O revizuire din 2015 a găsit un efect mai mare cu medicamentele decât terapia cu vorbire. Medicamentele cu beneficii includ inhibitori ai recaptării serotoninei-noradrenalinei , benzodiazepinelor și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei .

Insomnie

Temazepam (Normison) 10 mg comprimate

Benzodiazepinele pot fi utile pentru tratamentul pe termen scurt al insomniei. Utilizarea lor peste 2 până la 4 săptămâni nu este recomandată din cauza riscului de dependență. Raportul Comitetului pentru siguranța medicamentelor a recomandat ca acolo unde este indicată utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru insomnie, atunci tratamentul trebuie să fie intermitent ori de câte ori este posibil. Se preferă ca benzodiazepinele să fie administrate intermitent și la cea mai mică doză eficientă. Îmbunătățesc problemele legate de somn prin scurtarea timpului petrecut în pat înainte de a adormi, prelungirea timpului de somn și, în general, reducerea stării de veghe. Cu toate acestea, acestea înrăutățesc calitatea somnului prin creșterea somnului ușor și scăderea somnului profund. Alte dezavantaje ale hipnoticelor, inclusiv benzodiazepinele, sunt posibile toleranțe la efectele lor , insomnie de revenire și somn redus cu unde lente și o perioadă de sevraj caracterizată de insomnie de revenire și o perioadă prelungită de anxietate și agitație.

Lista benzodiazepinelor aprobate pentru tratamentul insomniei este destul de similară în majoritatea țărilor, dar care benzodiazepine sunt desemnate oficial ca hipnotice de primă linie prescrise pentru tratamentul insomniei variază între țări. Benzodiazepinele cu acțiune mai lungă, cum ar fi nitrazepamul și diazepamul, au efecte reziduale care pot persista în ziua următoare și, în general, nu sunt recomandate.

De la eliberarea non-benzodiazepinelor în 1992 ca răspuns la problemele de siguranță, persoanelor cu insomnie și alte tulburări de somn li s-au prescris din ce în ce mai mult nonbenzodiazepine (2,3% în 1993 până la 13,7% dintre americani în 2010), mai puțin prescrise benzodiazepine (23,5% în 1993 până în 10,8% în 2010). Nu este clar dacă noile hipnotice non-benzodiazepinice (medicamente Z) sunt mai bune decât benzodiazepinele cu acțiune scurtă. Eficacitatea acestor două grupuri de medicamente este similară. Potrivit Agenției SUA pentru Cercetare și Calitate în Sănătate , comparația indirectă indică faptul că efectele secundare ale benzodiazepinelor pot fi de aproximativ două ori mai frecvente decât ale nonbenzodiazepinelor. Unii experți sugerează utilizarea nonbenzodiazepinelor preferențial ca tratament de primă linie pe termen lung al insomniei. Cu toate acestea, Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică din Marea Britanie nu a găsit nicio dovadă convingătoare în favoarea medicamentelor Z. Revizuirea NICE a subliniat că medicamentele Z cu acțiune scurtă au fost comparate în mod necorespunzător în studiile clinice cu benzodiazepinele cu acțiune lungă. Nu au existat studii care să compare medicamentele Z cu acțiune scurtă cu dozele adecvate de benzodiazepine cu acțiune scurtă. Pe baza acestui fapt, NICE a recomandat alegerea hipnoticului pe baza costurilor și a preferințelor pacientului.

Adulții mai în vârstă nu ar trebui să utilizeze benzodiazepine pentru a trata insomnia decât dacă alte tratamente nu au eșuat. Atunci când se utilizează benzodiazepine, pacienții, îngrijitorii acestora și medicul lor ar trebui să discute despre riscul crescut de daune, inclusiv dovezi care arată de două ori incidența coliziunilor de trafic în rândul pacienților care conduc vehicule și căderi și fracturi de șold pentru pacienții mai în vârstă.

Convulsii

Convulsiile epileptice convulsive prelungite sunt o urgență medicală care poate fi de obicei tratată eficient prin administrarea de benzodiazepine cu acțiune rapidă, care sunt anticonvulsivante puternice . Într-un mediu spitalicesc, clonazepamul intravenos , lorazepamul și diazepamul sunt alegeri de primă linie. În comunitate, administrarea intravenoasă nu este practică și, prin urmare, se utilizează diazepam rectal sau midazolam bucal , cu o preferință pentru midazolam, deoarece administrarea acestuia este mai ușoară și mai acceptabilă din punct de vedere social.

Când au fost introduse pentru prima dată benzodiazepinele, acestea au fost adoptate cu entuziasm pentru tratarea tuturor formelor de epilepsie . Cu toate acestea, somnolența și toleranța devin probleme cu utilizarea continuă și niciuna nu este acum considerată alegere de primă linie pentru terapia cu epilepsie pe termen lung. Clobazam este utilizat pe scară largă de clinicile specializate de epilepsie din întreaga lume, iar clonazepamul este popular în Olanda, Belgia și Franța. Clobazam a fost aprobat pentru utilizare în Statele Unite în 2011. În Marea Britanie, atât clobazamul, cât și clonazepamul sunt opțiuni de a doua linie pentru tratarea multor forme de epilepsie. Clobazam are, de asemenea, un rol util în profilaxia convulsiilor pe termen foarte scurt și în epilepsia catamenială . Întreruperea tratamentului după utilizarea pe termen lung în epilepsie necesită precauție suplimentară din cauza riscurilor de crize de revenire. Prin urmare, doza este redusă încet pe o perioadă de până la șase luni sau mai mult.

Retragerea alcoolului

Clordiazepoxidul este cel mai frecvent utilizat benzodiazepină pentru detoxifierea alcoolului , dar diazepamul poate fi utilizat ca alternativă. Ambele sunt utilizate în detoxifierea persoanelor care sunt motivați să nu mai bea și sunt prescrise pentru o perioadă scurtă de timp pentru a reduce riscurile de a dezvolta toleranță și dependență de medicamentul benzodiazepinic în sine. Benzodiazepinele cu un timp de înjumătățire mai lung fac ca detoxifierea să fie mai tolerabilă, iar efectele periculoase (și potențial letale) de retragere a alcoolului sunt mai puțin probabile să apară. Pe de altă parte, benzodiazepinele cu acțiune scurtă pot duce la crize de izbucnire și, prin urmare, nu sunt recomandate pentru detoxifiere în ambulatoriu. Oxazepam și lorazepam sunt adesea utilizate la pacienții cu risc de acumulare a medicamentelor, în special la vârstnici și la cei cu ciroză , deoarece sunt metabolizați diferit de alte benzodiazepine, prin conjugare .

Benzodiazepinele sunt alegerea preferată în gestionarea sindromului de sevraj alcoolic , în special pentru prevenirea și tratamentul complicațiilor periculoase ale convulsiilor și în combaterea delirului sever . Lorazepam este singura benzodiazepină cu absorbție intramusculară previzibilă și este cea mai eficientă în prevenirea și controlul convulsiilor acute.

Anxietate

Benzodiazepinele sunt uneori folosite în tratamentul anxietății acute, deoarece provoacă o ameliorare rapidă și marcată a simptomelor la majoritatea persoanelor; cu toate acestea, acestea nu sunt recomandate după 2-4 săptămâni de utilizare din cauza riscurilor de toleranță și dependență și a lipsei de eficacitate pe termen lung. În ceea ce privește insomnia, acestea pot fi, de asemenea, utilizate pe o bază neregulată / "după cum este necesar", cum ar fi în cazurile în care anxietatea menționată este cea mai gravă. Comparativ cu alte tratamente farmacologice, benzodiazepinele sunt de două ori mai susceptibile de a duce la recidiva stării de bază la întreruperea tratamentului. Terapiile psihologice și alte terapii farmacologice sunt recomandate pentru tratamentul pe termen lung al tulburării de anxietate generalizată. Antidepresivele au rate de remisiune mai mari și sunt, în general, sigure și eficiente pe termen scurt și lung.

Alte indicații

Benzodiazepinele sunt adesea prescrise pentru o gamă largă de condiții:

  • Ele pot seda pacienții care primesc ventilație mecanică sau cei aflați în dificultate extremă. Se aplică precauție în această situație din cauza riscului de depresie respiratorie și se recomandă să fie disponibile facilități de tratament pentru supradozaj cu benzodiazepine . De asemenea, s-a constatat că acestea cresc probabilitatea de PTSD ulterior, după ce oamenii au fost scoși din ventilatoare.
  • Benzodiazepinele sunt indicate în tratamentul respirației (dificultăți de respirație) în bolile avansate, în special în cazul în care alte tratamente nu au reușit să controleze în mod adecvat simptomele.
  • Benzodiazepinele sunt eficiente ca medicamente administrate cu câteva ore înainte de operație pentru ameliorarea anxietății. De asemenea, produc amnezie , care poate fi utilă, deoarece este posibil ca pacienții să nu-și amintească neplăcerile din procedură. Acestea sunt, de asemenea, utilizate la pacienții cu fobie dentară , precum și în unele proceduri oftalmice, cum ar fi chirurgia refractivă; deși o astfel de utilizare este controversată și este recomandată doar celor care sunt foarte anxioși. Midazolam este cel mai frecvent prescris pentru această utilizare datorită acțiunilor sale sedative puternice și a timpului de recuperare rapid, precum și a solubilității sale în apă, care reduce durerea la injecție. Diazepam și lorazepam sunt uneori folosite. Lorazepamul are proprietăți amnezice deosebit de marcate, care îl pot face mai eficient atunci când amnezia este efectul dorit.
  • Benzodiazepinele sunt bine cunoscute pentru proprietățile lor puternice de relaxare musculară și pot fi utile în tratamentul spasmelor musculare, deși adesea se dezvoltă toleranță la efectele lor relaxante musculare. Baclofenul sau tizanidina sunt uneori folosite ca alternativă la benzodiazepine. S-a constatat că tizanidina are o tolerabilitate superioară comparativ cu diazepamul și baclofenul.
  • Benzodiazepinele sunt, de asemenea, utilizate pentru a trata panica acută cauzată de intoxicația cu halucinogen . Benzodiazepinele sunt, de asemenea, utilizate pentru a calma persoana agitată acut și pot fi, dacă este necesar, administrate printr-o injecție intramusculară. Ele pot fi uneori eficiente în tratamentul pe termen scurt al urgențelor psihiatrice, cum ar fi psihoza acută, ca în schizofrenie sau manie , provocând o liniște rapidă și sedare până când efectele litiului sau ale neurolepticelor (antipsihotice) intră în vigoare. Lorazepam este cel mai frecvent utilizat, dar clonazepam este uneori prescris pentru psihoză acută sau manie; utilizarea lor pe termen lung nu este recomandată din cauza riscurilor de dependență. Sunt necesare cercetări suplimentare care investighează utilizarea benzodiazepinelor singure și în combinație cu medicamente antipsihotice pentru tratarea psihozei acute.
  • Clonazepam , o benzodiazepină, este utilizat pentru tratarea multor forme de parasomnie . Tulburarea de comportament a mișcării rapide a ochilor răspunde bine la doze mici de clonazepam. Sindromul picioarelor neliniștite poate fi tratat folosind clonazepam ca opțiune de a treia linie de tratament, deoarece utilizarea clonazepamului este încă investigativă.
  • Benzodiazepinele sunt uneori folosite pentru tulburarea obsesiv-compulsivă (TOC), deși sunt considerate, în general, ineficiente pentru această indicație. Eficacitatea a fost, totuși, găsită într-un mic studiu. Benzodiazepinele pot fi considerate ca o opțiune de tratament în cazurile rezistente la tratament.
  • Antipsihoticele sunt în general un tratament de primă linie pentru delir; cu toate acestea, atunci când delirul este cauzat de alcool sau de sevraj hipnotic sedativ , benzodiazepinele sunt un tratament de primă linie.
  • Există unele dovezi că dozele mici de benzodiazepine reduc efectele adverse ale terapiei electroconvulsive .

Contraindicații

Datorită acțiunii lor relaxante musculare, benzodiazepinele pot provoca depresie respiratorie la persoanele sensibile. Din acest motiv, acestea sunt contraindicate persoanelor cu miastenie gravis , apnee de somn , bronșită și BPOC . Este necesară precauție atunci când benzodiazepinele sunt utilizate la persoanele cu tulburări de personalitate sau cu dizabilități intelectuale din cauza reacțiilor paradoxale frecvente . În depresiile majore , ele pot precipita tendințe suicidare și sunt uneori folosite pentru supradozele suicidare. Persoanele cu antecedente de consum excesiv de alcool sau utilizare nemedicală de opioide sau barbiturice ar trebui să evite benzodiazepinele, deoarece există riscul interacțiunilor care pun viața în pericol cu ​​aceste medicamente.

Sarcina

În Statele Unite, Food and Drug Administration a clasificat benzodiazepinele în categoria D sau X, ceea ce înseamnă că a fost demonstrat potențialul de rău la nenăscut.

Expunerea la benzodiazepine în timpul sarcinii a fost asociată cu un risc ușor crescut (de la 0,06 la 0,07%) de risc de despicătură a palatului la nou-născuți, o concluzie controversată, deoarece unele studii nu găsesc nicio asociere între benzodiazepine și despicătură de palat. Utilizarea lor de către viitoarele mame cu puțin timp înainte de naștere poate duce la un sindrom floppy sugar , nou-născuții suferind de hipotonie , hipotermie , letargie și dificultăți de respirație și hrănire. Cazurile de sindrom de sevraj neonatal au fost descrise la sugarii expuși cronic la benzodiazepine în uter . Acest sindrom poate fi greu de recunoscut, deoarece începe la câteva zile după naștere, de exemplu, până la 21 de zile pentru clordiazepoxid. Simptomele includ tremor , hipertonie , hiperreflexie , hiperactivitate și vărsături și pot dura până la trei până la șase luni. Reducerea dozei în timpul sarcinii poate reduce gravitatea acesteia. Dacă sunt utilizate în timpul sarcinii, acele benzodiazepine cu o înregistrare de siguranță mai bună și mai lungă, cum ar fi diazepam sau clordiazepoxid , sunt recomandate în cazul benzodiazepinelor potențial mai dăunătoare, cum ar fi temazepam sau triazolam . Utilizarea celei mai mici doze eficiente pentru cea mai scurtă perioadă de timp minimizează riscurile pentru copilul nenăscut.

Vârstnici

Beneficiile benzodiazepinelor sunt mai mici, iar riscurile sunt mai mari la vârstnici. Acestea sunt enumerate ca medicamente potențial inadecvate pentru adulții în vârstă de către Societatea Americană de Geriatrie. Persoanele în vârstă prezintă un risc crescut de dependență și sunt mai sensibile la efectele adverse, cum ar fi problemele de memorie, sedarea diurnă, coordonarea motorului afectată și riscul crescut de accidente și căderi ale autovehiculelor și un risc crescut de fracturi de șold . Efectele pe termen lung ale benzodiazepinelor și dependenței de benzodiazepine la vârstnici pot semăna cu demența , depresia sau sindroamele de anxietate și se agravează progresiv în timp. Efectele adverse asupra cunoașterii pot fi confundate cu efectele bătrâneții. Beneficiile retragerii includ cunoașterea îmbunătățită, vigilența, mobilitatea, incontinența cu risc redus și riscul redus de căderi și fracturi. Succesul benzodiazepinelor cu reducere treptată este la fel de mare la vârstnici ca la persoanele mai tinere. Benzodiazepinele trebuie prescrise persoanelor în vârstă numai cu prudență și numai pentru o perioadă scurtă de timp, la doze mici. Benzodiazepinele cu acțiune scurtă sau intermediară sunt preferate la vârstnici, cum ar fi oxazepam și temazepam . Benzodiazepinele cu potență ridicată alprazolam și triazolam și benzodiazepinele cu acțiune îndelungată nu sunt recomandate la vârstnici din cauza efectelor adverse crescute. Nonbenzodiazepine precum zaleplon și zolpidem și doze mici de antidepresive sedative sunt uneori folosite ca alternative la benzodiazepine.

Utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor este asociată cu un risc crescut de afectare cognitivă și demență, iar reducerea nivelurilor de prescriere poate reduce riscul de demență. Asocierea unui istoric de utilizare a benzodiazepinelor și a declinului cognitiv nu este clară, unele studii raportând un risc mai mic de declin cognitiv la foștii utilizatori, unii găsind nicio asociere și unii indicând un risc crescut de declin cognitiv.

Benzodiazepinele sunt uneori prescrise pentru tratarea simptomelor comportamentale ale demenței. Cu toate acestea, la fel ca antidepresivele , acestea au puține dovezi ale eficacității, deși antipsihoticele au prezentat unele beneficii. Efectele cognitive ale benzodiazepinelor care apar frecvent la vârstnici pot agrava demența.

Efecte adverse

Experți în dependență în psihiatrie, chimie, farmacologie, criminalistică, epidemiologie și poliție și servicii juridice angajate în analize delfice cu privire la 20 de droguri recreative populare. Benzodiazepinele au fost clasate în acest grafic pe locul 7 în funcție de dependență, vătămare fizică și vătămare socială.

Cele mai frecvente efecte secundare ale benzodiazepinelor sunt legate de acțiunea lor sedantă și relaxantă musculară. Acestea includ somnolență , amețeli și vigilență scăzută și concentrare. Lipsa coordonării poate duce la căderi și răni, în special la vârstnici. Un alt rezultat este afectarea abilităților de conducere și probabilitatea crescută de accidente rutiere. Scăderea libidoului și a problemelor de erecție sunt un efect secundar comun. Depresia și dezinhibarea pot apărea. Hipotensiunea și respirația suprimată ( hipoventilație ) pot fi întâlnite la administrarea intravenoasă. Efectele secundare mai puțin frecvente includ greață și modificări ale apetitului, vedere încețoșată, confuzie, euforie , depersonalizare și coșmaruri. Au fost descrise cazuri de toxicitate hepatică, dar sunt foarte rare.

Efectele pe termen lung ale utilizării benzodiazepinelor pot include tulburări cognitive , precum și probleme afective și comportamentale. Pot apărea și sentimente de frământări, dificultăți în gândirea constructivă, pierderea dorinței sexuale, agorafobie și fobie socială, creșterea anxietății și depresiei, pierderea interesului pentru activitățile și interesele de agrement și incapacitatea de a experimenta sau de a exprima sentimente. Cu toate acestea, nu toată lumea are probleme cu utilizarea pe termen lung. În plus, poate apărea o percepție modificată a sinelui, a mediului și a relațiilor.

Comparativ cu alte sedative-hipnotice, vizitele la spital care implică benzodiazepine au avut o șansă cu 66% mai mare de a avea un rezultat advers grav pentru sănătate. Aceasta a inclus spitalizarea, transferul pacientului sau decesul și vizitele care implică o combinație de benzodiazepine și agoniști ai receptorilor non-benzodiapinei au avut de aproape patru ori șanse crescute de un rezultat grav pentru sănătate.

În septembrie 2020, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a solicitat actualizarea avertismentului pentru toate medicamentele benzodiazepinice pentru a descrie riscurile de abuz, abuz, dependență, dependență fizică și reacții de sevraj în mod constant în toate medicamentele din clasă.

Efecte cognitive

Utilizarea pe termen scurt a benzodiazepinelor afectează negativ mai multe zone ale cunoașterii, cea mai notabilă fiind aceea că interferează cu formarea și consolidarea amintirilor de material nou și poate induce amnezie anterogradă completă . Cu toate acestea, cercetătorii au opinii contrare cu privire la efectele administrării pe termen lung. Un punct de vedere este că multe dintre efectele pe termen scurt continuă pe termen lung și se pot agrava și nu sunt rezolvate după oprirea utilizării benzodiazepinelor. O altă opinie susține că deficitele cognitive la utilizatorii cronici de benzodiazepine apar doar pentru o perioadă scurtă de timp după administrarea dozei sau că tulburarea de anxietate este cauza acestor deficite.

În timp ce studiile definitive lipsesc, prima viziune a primit sprijinul unei meta-analize din 2004 a 13 studii mici. Această meta-analiză a constatat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor a fost asociată cu efecte adverse moderate până la mari asupra tuturor zonelor cognitive, memoria vizuo-spațială fiind afectarea cel mai frecvent detectată. Unele dintre celelalte deficiențe raportate au fost scăderea IQ, coordonarea visiomotorie, procesarea informațiilor, învățarea verbală și concentrarea. Autorii metaanalizei și un recenzent ulterior au remarcat că aplicabilitatea acestei metaanalize este limitată, deoarece subiecții au fost luați în principal din clinicile de sevraj; drogurile coexistente, consumul de alcool și tulburările psihiatrice nu au fost definite; și mai multe dintre studiile incluse au efectuat măsurători cognitive în timpul perioadei de sevraj.

Efecte paradoxale

Uneori apar reacții paradoxale , cum ar fi convulsii crescute în epileptice, agresivitate , violență, impulsivitate , iritabilitate și comportament suicidar. Aceste reacții au fost explicate ca consecințe ale dezinhibării și pierderii ulterioare a controlului asupra comportamentului social inacceptabil. Reacțiile paradoxale sunt rare la populația generală, cu o rată de incidență sub 1% și similară cu placebo. Cu toate acestea, acestea apar cu o frecvență mai mare la agresorii recreativi, la persoanele cu tulburare de personalitate limită , la copii și la pacienții cu regimuri de dozare ridicată. În aceste grupuri, problemele de control al impulsurilor sunt probabil cel mai important factor de risc pentru dezinhibare; dizabilitățile de învățare și tulburările neurologice sunt, de asemenea, riscuri semnificative. Cele mai multe rapoarte de dezinhibare implică doze mari de benzodiazepine cu potență ridicată. Efectele paradoxale pot apărea și după utilizarea cronică a benzodiazepinelor.

Agravarea pe termen lung a simptomelor psihiatrice

Deși benzodiazepinele pot avea beneficii pe termen scurt pentru anxietate, somn și agitație la unii pacienți, utilizarea pe termen lung (adică mai mare de 2-4 săptămâni) poate duce la agravarea simptomelor pe care medicamentele sunt menite să le trateze. Explicațiile potențiale includ exacerbarea problemelor cognitive care sunt deja frecvente în tulburările de anxietate, cauzând sau agravând depresia și suiciditatea, perturbând arhitectura somnului prin inhibarea somnului profund, simptomele de sevraj sau simptomele de revenire între doze care imită sau exacerbează anxietatea subiacentă sau tulburările de somn, inhibând beneficiile psihoterapiei prin inhibarea consolidării memoriei și reducerea dispariției fricii și reducerea gestionării traumelor / stresului și creșterea vulnerabilității la stresul viitor. Anxietatea, insomnia și iritabilitatea pot fi exacerbate temporar în timpul retragerii, dar simptomele psihiatrice după întreruperea tratamentului sunt de obicei mai mici decât în ​​timpul tratamentului cu benzodiazepine. Funcționarea se îmbunătățește semnificativ în decurs de 1 an de la întreruperea tratamentului.

Sindromele de dependență fizică, retragere și post-retragere

Sticlă albă cu etichete roșii și negre pe un tampon albastru deasupra unui birou.  De asemenea, pe tampon sunt șapte pastile mici.
Diazepam 2 mg și 5 mg comprimate de diazepam, care sunt utilizate în mod obișnuit în tratamentul retragerii benzodiazepinei .

Toleranţă

Principala problemă a utilizării cronice a benzodiazepinelor este dezvoltarea toleranței și dependenței . Toleranța se manifestă ca efect farmacologic diminuat și se dezvoltă relativ rapid la acțiunile sedative, hipnotice, anticonvulsivante și relaxante musculare ale benzodiazepinelor. Toleranța la efectele anti-anxietate se dezvoltă mai lent, cu puține dovezi ale eficacității continue dincolo de patru până la șase luni de utilizare continuă. În general, toleranța la efectele amnezice nu apare. Cu toate acestea, există controverse cu privire la toleranța la efectele anxiolitice, cu unele dovezi că benzodiazepinele păstrează eficacitatea și dovezi opuse dintr-o revizuire sistematică a literaturii că toleranța apare frecvent și unele dovezi că anxietatea se poate agrava cu utilizarea pe termen lung. Problema toleranței la efectele amnezice ale benzodiazepinelor este, de asemenea, neclară. Unele dovezi sugerează că se dezvoltă toleranța parțială și că „afectarea memoriei este limitată la o fereastră îngustă în termen de 90 de minute după fiecare doză”.

Un dezavantaj major al benzodiazepinelor este că toleranța la efectele terapeutice se dezvoltă relativ rapid în timp ce persistă multe efecte adverse. Toleranța se dezvoltă la efecte hipnotice și miorelexante în câteva zile până la săptămâni și la efecte anticonvulsivante și anxiolitice în câteva săptămâni până la luni. Prin urmare, este puțin probabil ca benzodiazepinele să fie tratamente eficiente pe termen lung pentru somn și anxietate. În timp ce efectele terapeutice ale BZD dispar odată cu toleranța, persistă de obicei depresia și impulsivitatea cu risc suicidar ridicat. Mai multe studii au confirmat că benzodiazepinele pe termen lung nu sunt semnificativ diferite de placebo pentru somn sau anxietate. Acest lucru poate explica de ce pacienții cresc frecvent dozele în timp și mulți în cele din urmă iau mai mult de un tip de benzodiazepină după ce primul își pierde eficacitatea. În plus, deoarece toleranța la efectele sedative ale benzodiazepinelor se dezvoltă mai repede decât toleranța la efectele depresive ale trunchiului cerebral, cei care iau mai multe benzodiazepine pentru a obține efectele dorite pot suferi depresie respiratorie bruscă, hipotensiune sau moarte. Majoritatea pacienților cu tulburări de anxietate și PTSD prezintă simptome care persistă cel puțin câteva luni, făcând din toleranța la efectele terapeutice o problemă distinctă pentru aceștia și necesitând necesitatea unui tratament mai eficient pe termen lung (de exemplu, psihoterapie, antidepresive serotoninergice).

Simptome de retragere și gestionare

Sticlă albă pe pernă albastră pe un birou.  Capacul sticlei este oprit și este cu capul în jos pe tamponul din fața sticlei.  În capac sunt o duzină de capsule negre și galbene.
Capsule de clordiazepoxid de 5 mg, care sunt uneori utilizate ca alternativă la diazepam pentru retragerea benzodiazepinelor . La fel ca diazepamul are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung și metaboliți activi cu acțiune îndelungată .

Întreruperea benzodiazepinelor sau reducerea bruscă a dozei, chiar și după un curs relativ scurt de tratament (două până la patru săptămâni), poate duce la două grupuri de simptome - revenire și sevraj . Simptomele de revenire sunt revenirea simptomelor pentru care pacientul a fost tratat, dar mai rău decât înainte. Simptomele de sevraj sunt noile simptome care apar la oprirea benzodiazepinei. Sunt principalul semn al dependenței fizice .

Cele mai frecvente simptome ale retragerii din benzodiazepine sunt insomnia, problemele gastrice, tremurăturile , agitația, frica și spasmele musculare . Efectele mai puțin frecvente sunt iritabilitatea, transpirația, depersonalizarea , derealizarea , hipersensibilitatea la stimuli, depresia, comportamentul suicidar , psihozele , convulsiile și delirium tremens . Simptomele severe apar de obicei ca rezultat al sevrajului brusc sau prea rapid. Retragerea bruscă poate fi periculoasă, prin urmare se recomandă un regim de reducere treptată.

Simptomele pot apărea, de asemenea, în timpul unei reduceri treptate a dozelor, dar sunt de obicei mai puțin severe și pot persista ca parte a sindromului de sevraj prelungit timp de luni după încetarea benzodiazepinelor. Aproximativ 10% dintre pacienți prezintă un sindrom de sevraj prelungit notabil, care poate persista mai multe luni sau, în unele cazuri, un an sau mai mult. Simptomele prelungite tind să semene cu cele observate în primele două luni de sevraj, dar de obicei au un nivel subacut de severitate. Astfel de simptome se diminuează treptat în timp, în cele din urmă dispar complet.

Benzodiazepinele au o reputație la pacienți și medici pentru că provoacă o retragere severă și traumatică; cu toate acestea, acest lucru se datorează în mare parte faptului că procesul de retragere este slab gestionat. Retragerea prea rapidă din benzodiazepine crește severitatea sindromului de sevraj și crește rata de eșec. O retragere lentă și treptată personalizată individual și, dacă este indicat, sprijin psihologic este cel mai eficient mod de gestionare a retragerii. Opinia cu privire la timpul necesar pentru finalizarea retragerii variază de la patru săptămâni la câțiva ani. S-a sugerat un obiectiv mai mic de șase luni, dar din cauza unor factori precum dozarea și tipul benzodiazepinei, motivele prescripției, stilul de viață, personalitatea, stresul de mediu și cantitatea de sprijin disponibil, poate fi necesar un an sau mai mult pentru a vă retrage.

Retragerea este cel mai bine gestionată prin transferarea pacientului dependent fizic la o doză echivalentă de diazepam, deoarece are cel mai lung timp de înjumătățire dintre toate benzodiazepinele, este metabolizat în metaboliți activi cu acțiune îndelungată și este disponibil în tablete cu potență redusă, care pot fi trimestrial pentru doze mai mici. Un alt avantaj este că este disponibil sub formă lichidă, ceea ce permite reduceri și mai mici. Chlordiazepoxidul , care are și un timp de înjumătățire lung și metaboliți activi cu acțiune îndelungată , poate fi utilizat ca alternativă.

Nonbenzodiazepinele sunt contraindicate în timpul retragerii benzodiazepinelor, deoarece sunt tolerante încrucișat cu benzodiazepinele și pot induce dependență. Alcoolul este, de asemenea, tolerant la benzodiazepine și este mai toxic și, prin urmare, este necesară precauție pentru a evita înlocuirea unei dependențe cu alta. În timpul retragerii, antibioticele pe bază de fluorochinolonă sunt cel mai bine evitate, dacă este posibil; ele deplasează benzodiazepinele de la locul lor de legare și reduc funcția GABA și, prin urmare, pot agrava simptomele de sevraj. Antipsihoticele nu sunt recomandate pentru retragerea benzodiazepinelor (sau a altor stări de întrerupere a SNC), în special pentru clozapină , olanzapină sau fenotiazine cu potențial scăzut, de exemplu clorpromazina, deoarece scad pragul convulsivant și pot agrava efectele de sevraj; dacă este utilizat este necesară precauție extremă.

Retragerea din benzodiazepine pe termen lung este benefică pentru majoritatea persoanelor. Retragerea benzodiazepinelor de la utilizatorii pe termen lung, în general, duce la îmbunătățirea sănătății fizice și mentale, în special la vârstnici; deși unii utilizatori pe termen lung raportează un beneficiu continuu de la administrarea benzodiazepinelor, acest lucru poate fi rezultatul suprimării efectelor de sevraj.

Asocieri controversate

Dincolo de legătura bine stabilită dintre benzodiazepine și afectarea psihomotorie, rezultând accidente de autovehicule și căderi care duc la fracturi; cercetările din anii 2000 și 2010 au ridicat asocierea dintre benzodiazepine (și medicamente Z ) și alte efecte adverse, încă nedovedite, inclusiv demență, cancer, infecții, pancreatită și exacerbări ale bolilor respiratorii.

Demenţă

O serie de studii au atras o asociere între utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor și boala neuro-degenerativă, în special boala Alzheimer. S-a stabilit că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor este asociată cu un risc crescut de demență, chiar și după controlul prejudecății protopatice .

Infecții

Unele studii observaționale au detectat asociații semnificative între benzodiazepine și infecții respiratorii, cum ar fi pneumonia, în cazul în care altele nu. O meta-analiză amplă a studiilor controlate randomizate de pre-comercializare cu medicamente Z legate farmacologic sugerează și o creștere mică a riscului de infecție. Din studiile pe animale a fost postulat un efect de imunodeficiență din acțiunea benzodiazepinelor asupra receptorilor GABA-A.

Cancer

O meta-analiză a studiilor observaționale a determinat o asociere între utilizarea benzodiazepinelor și cancerul, deși riscul pentru diferiți agenți și diferite tipuri de cancer variază semnificativ. În ceea ce privește dovezile științifice de bază experimentale, o analiză a datelor carcinogenetice și de genotoxicitate pentru diferite benzodiazepine a sugerat o posibilitate mică de carcinogeneză pentru un număr mic de benzodiazepine.

Pancreatita

Dovezile care sugerează o legătură între benzodiazepine (și medicamente Z) și inflamația pancreatică sunt foarte rare și limitate la câteva studii observaționale din Taiwan. O critică a confuziei poate fi aplicată acestor descoperiri ca și în cazul altor asociații controversate de mai sus. Pentru a confirma această asociere sunt necesare cercetări bine concepute de la alte populații, precum și un mecanism biologic plauzibil.

Supradozaj

Deși benzodiazepinele sunt mult mai sigure în cazul supradozajului decât predecesorii lor, barbituricele , ele pot cauza probleme în cazul supradozajului. Luate singure, rareori provoacă complicații severe în cazul supradozajului ; statisticile din Anglia au arătat că benzodiazepinele au fost responsabile de 3,8% din toate decesele prin otrăvirea unui singur medicament. Cu toate acestea, combinarea acestor medicamente cu alcool , opiacee sau antidepresive triciclice crește semnificativ toxicitatea. Vârstnicii sunt mai sensibili la efectele secundare ale benzodiazepinelor, iar otrăvirea poate apărea chiar și din utilizarea lor pe termen lung. Diferitele benzodiazepine diferă prin toxicitate; temazepamul apare cel mai toxic în caz de supradozaj și atunci când este utilizat împreună cu alte medicamente. Simptomele supradozajului cu benzodiazepine pot include; somnolență , vorbire neclară , nistagmus , hipotensiune arterială , ataxie , coma, depresie respiratorie și stop cardiorespirator .

Există un agent de inversare pentru benzodiazepine, flumazenil (Anexate). Utilizarea acestuia ca antidot nu este recomandată în mod obișnuit din cauza riscului ridicat de resedare și convulsii. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat pe 326 de persoane, 4 persoane au avut evenimente adverse grave și 61% au devenit reevaluate în urma utilizării flumazenilului. Există numeroase contraindicații pentru utilizarea sa. Este contraindicat persoanelor cu antecedente de utilizare pe termen lung a benzodiazepinelor, celor care au ingerat o substanță care scade pragul convulsivant sau poate provoca o aritmie și la cei cu semne vitale anormale. Un studiu a constatat că doar 10% dintre persoanele care prezintă un supradozaj cu benzodiazepine sunt candidați potriviți pentru tratamentul cu flumazenil.

2
2
3
Stânga: decese anuale de supradozaj din SUA care implică benzodiazepine. Centru: Linia de sus reprezintă numărul deceselor pe benzodiazepine care au implicat și opioide în SUA. Concluzia reprezintă decesele provocate de benzodiazepine care nu au implicat opioide. Dreapta: Structura chimică a benzodiazepinei flumazenil , a cărei utilizare este controversată în urma supradozajului cu benzodiazepine.

Interacțiuni

Benzodiazepinele individuale pot avea interacțiuni diferite cu anumite medicamente. În funcție de calea metabolismului lor , benzodiazepinele pot fi împărțite aproximativ în două grupe. Cel mai mare grup este format din cei care sunt metabolizați de enzimele citocromului P450 (CYP450) și au un potențial semnificativ de interacțiuni cu alte medicamente. Celălalt grup cuprinde cei care sunt metabolizați prin glucuronidare , cum ar fi lorazepam , oxazepam și temazepam și, în general, au puține interacțiuni medicamentoase.

Multe medicamente, inclusiv contraceptive orale , unele antibiotice , antidepresive și agenți antifungici , inhibă enzimele citocromului din ficat. Acestea reduc rata de eliminare a benzodiazepinelor care sunt metabolizate de CYP450, ducând la o acumulare excesivă de medicamente și la efecte secundare crescute. În schimb, medicamentele care induc enzimele citocromului P450, precum sunătoarea , antibioticul rifampicină și anticonvulsivantele carbamazepină și fenitoină , accelerează eliminarea multor benzodiazepine și le scad acțiunea. Luarea benzodiazepinelor cu alcool, opioide și alți depresivi ai sistemului nervos central le potențează acțiunea. Acest lucru duce adesea la sedare crescută, afectarea coordonării motorii, respirația suprimată și alte efecte adverse care pot fi letale. Antiacidele pot încetini absorbția unor benzodiazepine; totuși, acest efect este marginal și inconsecvent.

Farmacologie

Farmacodinamica

Figura complexului receptorului GABAA în care cele cinci subunități (două alfa, două beta și una gamma) sunt dispuse simetric în formă de pentagon în jurul unui por central de conducere a ionilor.  Localizarea celor două site-uri de legare GABA sunt situate între subunitatea alfa și beta, în timp ce site-ul unic de legare a benzodiazepinelor este situat între subunitățile alfa și gamma.
Diagrama schematică a complexului receptor (α1) 2 (β2) 2 (γ2) GABA Un complex care descrie subunitățile cu cinci proteine ​​care formează receptorul, porul canalului ionic clorură (Cl - ) în centru, cele două situri de legare activă GABA la interfețele α1 și β2 și la situsul de legare alosterică benzodiazepinică (BZD) la interfața α1 și γ2.

Benzodiazepinele acționează prin creșterea eficacității substanței chimice endogene, GABA , pentru a reduce excitabilitatea neuronilor . Acest lucru reduce comunicarea dintre neuroni și, prin urmare, are un efect calmant asupra multora dintre funcțiile creierului.

GABA controlează excitabilitatea neuronilor prin legarea GABA A receptor . Receptorul GABA A este un complex proteic situat în sinapsele dintre neuroni. Toți receptorii GABA A conțin un canal ionic care conduce ioni de clorură prin membranele celulare neuronale și două situri de legare pentru neurotransmițătorul acid gamma-aminobutiric (GABA), în timp ce un subset de complexe de receptori GABA A conține, de asemenea, un singur site de legare pentru benzodiazepine. Legarea benzodiazepinelor de acest complex receptor nu modifică legarea GABA. Spre deosebire de alți modulatori alosterici pozitivi care cresc legarea ligandului, legarea benzodiazepinelor acționează ca un modulator alosteric pozitiv prin creșterea conducției totale a ionilor de clorură pe membrana celulară neuronală atunci când GABA este deja legat de receptorul său. Acest flux crescut de ioni clorură hiperpolarizează potențialul membranei neuronului . Ca rezultat, diferența dintre potențialul de odihnă și potențialul de prag este crescută și tragerea este mai puțin probabilă. Diferite subtipuri de receptori GABA A au distribuții variate în diferite regiuni ale creierului și, prin urmare, controlează circuite neuronale distincte . Prin urmare, activarea diferitelor subtipuri de receptori GABA A de către benzodiazepine poate duce la acțiuni farmacologice distincte. În ceea ce privește mecanismul de acțiune al benzodiazepinelor, asemănările lor sunt prea mari pentru a le separa în categorii individuale, cum ar fi anxiolitice sau hipnotice. De exemplu, un hipnotic administrat în doze mici produce efecte de ameliorare a anxietății, în timp ce o benzodiazepină comercializată ca medicament anti-anxietate la doze mai mari induce somnul.

Subsetul de receptori GABA A care leagă și benzodiazepinele sunt denumiți receptori benzodiazepinici (BzR). Receptorul GABA A este un heteromer compus din cinci subunități, cele mai frecvente fiind două α s, două β s și un γ2 β 2 γ1). Pentru fiecare subunitate există multe subtipuri (α 1-6 , β 1-3 și γ 1-3 ). Receptorii GABA A care sunt compuși din diferite combinații de subtipuri de subunități au proprietăți diferite, distribuții diferite în creier și activități diferite în raport cu efectele farmacologice și clinice. Benzodiazepinele se leagă la interfața subunităților α și γ de pe receptorul GABA A. Legarea necesită, de asemenea, ca subunitățile alfa să conțină un reziduu de aminoacid histidinic ( adică , α 1 , α 2 , α 3 și α 5 conținând receptori GABA A ). Din acest motiv, benzodiazepinele nu prezintă nici o afinitate pentru receptorii GABA A care conțin subunități α 4 și α 6 cu o arginină în locul unui reziduu de histidină. Odată legat de receptorul benzodiazepinic, ligandul benzodiazepinic blochează receptorul benzodiazepinic într-o conformație în care are o afinitate mai mare pentru neurotransmițătorul GABA . Aceasta crește frecvența deschiderii canalului ionic clorură asociat și hiperpolarizează membrana neuronului asociat. Efectul inhibitor al GABA disponibil este potențat, ducând la efecte sedative și anxiolitice. De exemplu, acei liganzi cu activitate ridicată la α 1 sunt asociați cu efecte hipnotice mai puternice , în timp ce cei cu afinitate mai mare pentru receptorii GABA A care conțin subunități α 2 și / sau α 3 au o activitate anti-anxietate bună.

Clasa medicamentelor benzodiazepinice interacționează și cu receptorii periferici ai benzodiazepinelor . Receptorii periferici ai benzodiazepinelor sunt prezenți în țesuturile sistemului nervos periferic , celulele gliale și, într-o măsură mai mică, sistemul nervos central. Acești receptori periferici nu sunt legați structural sau cuplați cu receptorii GABA A. Acestea modulează sistemul imunitar și sunt implicate în răspunsul corpului la leziuni. Benzodiazepinele funcționează și ca inhibitori slabi ai recaptării adenozinei . S-a sugerat că unele dintre efectele lor anticonvulsivante, anxiolitice și relaxante musculare pot fi parțial mediate de această acțiune. Benzodiazepinele au situri de legare în periferie, cu toate acestea efectele lor asupra tonusului muscular nu sunt mediate prin acești receptori periferici. Siturile de legare periferice pentru benzodiazepine sunt prezente în celulele imune și tractul gastro-intestinal.

Farmacocinetica

Benzodiazepina Timp de înjumătățire
( interval , ore)
Viteza de debut
Alprazolam 6–15 Intermediar
Flunitrazepam 18 -26 Rapid
Clordiazepoxid 10 –30 Intermediar
Clonazepam 19 –60 Încet
Diazepam 20 –80 Rapid
Lorazepam 10 –20 Intermediar
Midazolam 1,5 -2,5 Rapid
Oxazepam 5 –10 Încet
Prazepam 50 –200 Încet

O benzodiazepină poate fi plasată în unul din cele trei grupuri prin timpul său de înjumătățire plasmatică prin eliminare sau timpul necesar organismului pentru a elimina jumătate din doză. Unele benzodiazepine au metaboliți activi cu acțiune îndelungată , cum ar fi diazepamul și clordiazepoxidul, care sunt metabolizați în desmetildiazepam . Desmetildiazepamul are un timp de înjumătățire de 36-200 de ore și flurazepamul, cu principalul metabolit activ al desalkilflurazepamului, cu un timp de înjumătățire de 40-250 de ore. Acești metaboliți cu acțiune îndelungată sunt agoniști parțiali .

  • Compușii cu acțiune scurtă au un timp de înjumătățire median de 1-12 ore. Au puține efecte reziduale dacă sunt luate înainte de culcare, insomnia de revenire poate apărea la întreruperea tratamentului și poate provoca simptome de sevraj în timpul zilei, cum ar fi anxietatea de recuperare a zilei următoare , cu utilizare prelungită. Exemple sunt brotizolam , midazolam și triazolam .
  • Compușii cu acțiune intermediară au un timp de înjumătățire median de 12-40 de ore. Acestea pot avea unele efecte reziduale în prima jumătate a zilei dacă sunt utilizate ca hipnotice . Insomnia de revenire este însă mai frecventă la întreruperea benzodiazepinelor cu acțiune intermediară decât benzodiazepinele cu acțiune mai lungă. Exemple sunt alprazolam , estazolam , flunitrazepam , clonazepam , lormetazepam , lorazepam , nitrazepam și temazepam .
  • Compușii cu acțiune lungă au un timp de înjumătățire de 40-250 de ore. Acestea prezintă un risc de acumulare la vârstnici și la persoanele cu insuficiență hepatică severă, dar au o severitate redusă a efectelor de revenire și retragere . Exemple sunt diazepam , clorazepat , clordiazepoxid și flurazepam .

Chimie

În stânga este structura chimică a sistemului inel benzodiazepinic părinte, care constă dintr-un inel cu șapte membri conținând doi atomi de azot fuzionați cu un inel cu șase membri.  Cei doi atomi de azot sunt etichetați unul și patru.  În dreapta este structura chimică a unei benzodiazepine active farmacologic în care grupările alchil, fenil și halogen se atașează la una, cinci și respectiv șapte poziții, iar atomul de carbon din poziția a doua este dublu legat la un atom de oxigen exociclic .  Pozițiile orto și para ale substituentului fenil sunt marcate cu două prime și respectiv cu 4 prime.
Stânga : sistemul de inel cu 1,4-benzodiazepine. Dreapta : 5-fenil-1 H- benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -onă formează scheletul multora dintre cele mai frecvente produse farmaceutice benzodiazepinice, cum ar fi diazepam (7-clor-1-metil substituit).
Suprapunerea structurilor chimice ale unui ligand benzodiazepinic și nonbenzodiazepinic și interacțiunile acestora cu locurile de legare din receptor.
Un model farmacofor al situsului de legare a benzodiazepinelor pe receptorul GABA A. Bastoanele albe reprezintă atomii de carbon ai benzodiazepinei diazepam , în timp ce verdele reprezintă atomii de carbon ai nonbenzodiazepinei CGS-9896 . Bastoanele roșii și albastre sunt atomi de oxigen și azot prezenți în ambele structuri. Sferele roșii marcate cu H1 și H2 / A3 sunt, respectiv, situri de donare și acceptare a legăturii de hidrogen din receptor, în timp ce L1, L2 și L3 denotă situri de legare lipofilă .

Benzodiazepinele au o structură chimică similară, iar efectele lor la oameni sunt produse în principal de allosteric modificarea unui anumit tip de receptori neurotransmitator , GABA A receptor , care crește conductanța generală a acestor canale de inhibare; aceasta are ca rezultat diferite efecte terapeutice, precum și efecte adverse ale benzodiazepinelor. Sunt cunoscute și alte moduri de acțiune mai puțin importante .

Termenul benzodiazepină este denumirea chimică a sistemului inelar heterociclic (vezi figura din dreapta), care este o fuziune între sistemele inelare benzen și diazepină . Sub nomenclatura Hantzsch – Widman , o diazepină este un heterociclu cu doi atomi de azot , cinci atomi de carbon și numărul maxim posibil de duble legături cumulative . Prefixul "benzo" indică inelul de benzen fuzionat pe inelul de diazepină.

Medicamentele benzodiazepinice sunt 1,4-benzodiazepine substituite, deși termenul chimic se poate referi la mulți alți compuși care nu au proprietăți farmacologice utile. Diferite medicamente benzodiazepinice au diferite grupuri laterale atașate acestei structuri centrale. Diferitele grupuri laterale afectează legarea moleculei de receptorul GABA A și astfel modulează proprietățile farmacologice. Multe dintre medicamentele benzodiazepinice "clasice" farmacologic active conțin substrucțiunea 5-fenil-1 H- benzo [ e ] [1,4] diazepin-2 (3 H ) -one (a se vedea figura din dreapta). S-a constatat că benzodiazepinele imită structura inversă a proteinelor, ceea ce le permite, în multe cazuri, activitatea lor biologică.

Nonbenzodiazepinele se leagă, de asemenea, de situsul de legare a benzodiazepinelor de pe receptorul GABA A și posedă proprietăți farmacologice similare. În timp ce nonbenzodiazepinele sunt, prin definiție, nicio legătură structurală cu benzodiazepinele, ambele clase de medicamente posedă un farmacofor comun (a se vedea figura din dreapta jos), ceea ce explică legarea lor de un site comun al receptorilor.

Tipuri

  • Compuși 2-ceto:
clorazepat , diazepam , flurazepam , halazepam , prazepam și altele
  • 3-hidroxi compuși:
lorazepam , lormetazepam , oxazepam , temazepam
  • 7-compuși nitro:
clonazepam , flunitrazepam , nimetazepam , nitrazepam
  • Compuși triazolici:
adinazolam , alprazolam , estazolam , triazolam
  • Compuși imidazo:
climazolam , loprazolam , midazolam
  • 1,5-benzodiazepine:
clobazam

Istorie

Diagrama structurii chimice a unui inel benzenic fuzionat cu un inel diazepinic.  Cl este atașat la benzen;  N, H, CH3 și O sunt atașate la diazepină.
Structura moleculară a clordiazepoxidului , prima benzodiazepină. A fost comercializat de Hoffmann – La Roche din 1960, denumit Librium .

Prima benzodiazepină, clordiazepoxidul ( Librium ), a fost sintetizată în 1955 de Leo Sternbach în timp ce lucra la Hoffmann – La Roche la dezvoltarea tranchilizantelor. Proprietățile farmacologice ale compușilor preparați inițial au fost dezamăgitoare, iar Sternbach a abandonat proiectul. Doi ani mai târziu, în aprilie 1957, colegul Earl Reeder a observat un compus „frumos cristalin” rămas din proiectul întrerupt în timp ce curăța primăvara în laborator. Acest compus, numit ulterior clordiazepoxid, nu fusese testat în 1955 din cauza concentrării lui Sternbach pe alte probleme. Așteptându-se ca rezultatele farmacologiei să fie negative și sperând să publice rezultatele legate de chimie, cercetătorii au prezentat-o ​​pentru o baterie standard de teste pe animale. Compusul a prezentat efecte sedative , anticonvulsivante și relaxante musculare foarte puternice . Aceste descoperiri clinice impresionante au condus la introducerea sa rapidă în întreaga lume, în 1960, sub numele de marcă Librium . În urma clordiazepoxidului, diazepamul a fost comercializat de Hoffmann – La Roche sub numele de marcă Valium în 1963, iar pentru o vreme cei doi au fost medicamentele cu cel mai mare succes comercial. Introducerea benzodiazepinelor a dus la scăderea prescripției barbituricelor , iar până în anii 1970 au înlocuit în mare măsură medicamentele mai vechi pentru uz sedativ și hipnotic .

Noul grup de medicamente a fost întâmpinat inițial cu optimism de profesia medicală, dar treptat au apărut îngrijorări; în special, riscul dependenței a devenit evident în anii 1980. Benzodiazepinele au o istorie unică prin faptul că au fost responsabile pentru cel mai mare proces de acțiune colectivă din toată lumea împotriva producătorilor de medicamente din Regatul Unit, implicând 14.000 de pacienți și 1.800 de firme de avocatură care au pretins că producătorii știu potențialul de dependență, dar au reținut intenționat aceste informații de la medici . În același timp, 117 medici generaliști și 50 de autorități din domeniul sănătății au fost dați în judecată de către pacienți pentru a recupera daunele cauzate de efectele dăunătoare ale dependenței și retragerii . Acest lucru a determinat unii medici să solicite un formular de consimțământ semnat de la pacienții lor și să recomande ca toți pacienții să fie avertizați în mod adecvat cu privire la riscurile dependenței și retragerii înainte de a începe tratamentul cu benzodiazepine. Cazul judecătoresc împotriva producătorilor de medicamente nu a ajuns niciodată la un verdict; asistența juridică fusese retrasă și existau acuzații potrivit cărora psihiatrii consultanți, martorii experți, aveau un conflict de interese. Cazul judecătoresc a căzut, la un cost de 30 de milioane de lire sterline, și a condus la o finanțare mai prudentă prin asistență juridică pentru cazuri viitoare. Acest lucru a făcut ca procesele de acțiune colectivă viitoare să fie mai puțin susceptibile de a avea succes, datorită costului ridicat al finanțării unui număr mai mic de cazuri și a costurilor crescânde pentru pierderea dosarului pentru fiecare persoană implicată.

Deși au fost introduse antidepresive cu proprietăți anxiolitice și există o conștientizare crescândă a efectelor adverse ale benzodiazepinelor, prescripțiile pentru ameliorarea anxietății pe termen scurt nu au scăzut semnificativ. Pentru tratamentul insomniei, benzodiazepinele sunt acum mai puțin populare decât nonbenzodiazepinele , care includ zolpidem , zaleplon și eszopiclonă . Nonbenzodiazepinele sunt moleculare distincte, dar, totuși, funcționează pe aceiași receptori benzodiazepinici și produc efecte sedative similare.

Benzodiazepinele au fost detectate la specimene de plante și probe de creier de animale care nu au fost expuse la surse sintetice, inclusiv un creier uman din anii 1940. Cu toate acestea, nu este clar dacă acești compuși sunt biosintezați de microbi sau de plante și animale. A fost propusă o cale biosintetică microbiană.

Societate și cultură

Statut juridic

În Statele Unite, benzodiazepinele sunt medicamente din lista IV în temeiul Legii federale controlate a substanțelor , chiar și atunci când nu sunt pe piață (de exemplu, nitrazepam și bromazepam ). Flunitrazepamul este supus unor reglementări mai stricte în anumite state, iar prescripțiile temazepam necesită tampoane special codificate în anumite state.

În Canada, deținerea benzodiazepinelor este legală pentru uz personal. Toate benzodiazepinele sunt clasificate ca substanțe din lista IV în temeiul Legii privind drogurile și substanțele controlate . Din 2000, benzodiazepinele au fost clasificate drept substanțe vizate , ceea ce înseamnă că există reglementări suplimentare care afectează în special înregistrările farmaciștilor. Începând cu aproximativ 2014, Health Canada , Asociația medicală canadiană și colegiile provinciale de medici și chirurgi emit reguli progresiv mai stricte pentru prescrierea benzodiazepinelor, în special pentru persoanele în vârstă (de exemplu, Colegiul Medicilor și Chirurgilor din Columbia Britanică). Multe dintre aceste linii directoare nu sunt disponibile publicului.

În Regatul Unit, benzodiazepinele sunt medicamente controlate de clasa C, care au pedeapsa maximă de 7 ani închisoare, o amendă nelimitată sau ambele pentru deținere și o pedeapsă maximă de 14 ani închisoare o amendă nelimitată sau ambele pentru furnizarea de benzodiazepine altora.

În Țările de Jos, din octombrie 1993, benzodiazepinele, inclusiv formulările care conțin mai puțin de 20 mg de temazepam, sunt toate plasate pe Lista 2 a Legii Opiului . Este necesară o rețetă pentru deținerea tuturor benzodiazepinelor. Formulările cu temazepam care conțin 20 mg sau mai mult de medicament sunt plasate pe Lista 1, necesitând astfel medicilor să scrie rețete în format Lista 1.

În Asia de Est și Asia de Sud-Est, temazepam și nimetazepam sunt adesea puternic controlate și restricționate. În anumite țări, triazolam , flunitrazepam , flutoprazepam și midazolam sunt, de asemenea, restricționate sau controlate la anumite grade. În Hong Kong, toate benzodiazepinele sunt reglementate în conformitate cu Anexa 1 a Ordonanței din Hong Kong privind capitolul 134 privind drogurile periculoase . Anterior, numai brotizolam , flunitrazepam și triazolam erau clasificate drept medicamente periculoase.

La nivel internațional, benzodiazepinele sunt clasificate ca medicamente controlate din lista IV , în afară de flunitrazepam, care este un medicament din lista III în temeiul Convenției privind substanțele psihotrope .

Utilizare recreativă

Xanax ( alprazolam ) 2 mg comprimate tri-scor

Benzodiazepinele sunt considerate substanțe dependente majore. Utilizarea non-medicală a benzodiazepinelor este limitată în cea mai mare parte la persoanele care utilizează alte substanțe, adică la persoanele care se angajează în utilizarea polisubstanțelor. Pe scena internațională, benzodiazepinele sunt clasificate de către INCB drept medicamente controlate conform programului IV , în afară de flunitrazepam , care este un medicament prevăzut în programul III în temeiul Convenției privind substanțele psihotrope . Există anumite variații în programarea medicamentelor în anumite țări; de exemplu, în Regatul Unit, midazolamul și temazepamul sunt medicamente controlate în lista III .

Legislația britanică impune ca temazepamul (dar nu midazolamul) să fie păstrat în custodie sigură. Cerințele privind custodia în condiții de siguranță asigură faptul că farmaciștii și medicii care dețin stoc de temazepam trebuie să-l depoziteze în dulapuri de siguranță din oțel fixate în siguranță și să păstreze un registru scris, care trebuie să fie legat și să conțină intrări separate pentru temazepam și trebuie să fie scris cu cerneală, fără a utiliza lichid de corecție (deși nu este necesar un registru scris pentru temazepam în Regatul Unit). Eliminarea stocului expirat trebuie să fie asistată de un inspector desemnat (fie un ofițer local de poliție care aplică droguri, fie un oficial de la autoritatea sanitară). Utilizarea benzodiazepinelor variază de la frecvențe ocazionale la doze mari, până la consumul de droguri cronice și compulsive cu doze mari.

Benzodiazepinele sunt utilizate în mod obișnuit în scopuri recreative de către consumatorii de poli-droguri. Mortalitatea este mai mare în rândul consumatorilor de poli-droguri care utilizează și benzodiazepine. Consumul intens de alcool crește, de asemenea, mortalitatea în rândul consumatorilor de droguri. Dependența și toleranța, adesea asociate cu creșterea dozelor, de benzodiazepine se pot dezvolta rapid în rândul consumatorilor de droguri; sindromul de sevraj poate apărea după doar trei săptămâni de utilizare continuă. Utilizarea pe termen lung are potențialul de a provoca atât dependență fizică, cât și psihologică și simptome severe de sevraj, cum ar fi depresie, anxietate (adesea până la atacuri de panică ) și agorafobie . Benzodiazepinele și, în special, temazepamul sunt uneori utilizate intravenos, care, dacă sunt făcute incorect sau într-o manieră nesterilă, pot duce la complicații medicale, inclusiv abcese , celulită , tromboflebită , puncție arterială, tromboză venoasă profundă și gangrenă . Împărtășirea seringilor și a acelor în acest scop aduce, de asemenea, posibilitatea transmiterii hepatitei , HIV și a altor boli. Benzodiazepinele sunt, de asemenea, utilizate abuziv pe cale intranazală , ceea ce poate avea consecințe suplimentare asupra sănătății. După stabilirea dependenței de benzodiazepine, un clinician convertește de obicei pacientul într-o doză echivalentă de diazepam înainte de a începe un program de reducere treptată.

Un sondaj efectuat de polițiștii australieni din 1999-2005 asupra deținuților a raportat concluzii preliminare conform cărora utilizatorii auto-declarați de benzodiazepine au fost mai puțin predispuși decât deținuții neutilizatori să lucreze cu normă întreagă și să aibă mai multe beneficii guvernamentale, să utilizeze metamfetamină sau heroină și să fie arestați sau închiși . Benzodiazepinele sunt uneori folosite în scopuri criminale; servesc la incapacitarea unei victime în cazurile de viol sau tâlhărie asistată de droguri .

În ansamblu, dovezile anecdotice sugerează că temazepamul poate fi benzodiazepina care creează obiceiuri psihologice (care creează dependență) . Utilizarea non-medicală a temazepamului a atins proporții epidemice în unele părți ale lumii, în special în Europa și Australia și este o substanță majoră care creează dependență în multe țări din Asia de Sud-Est. Acest lucru a determinat autoritățile din diferite țări să plaseze temazepam sub un statut juridic mai restrictiv. Unele țări, cum ar fi Suedia, au interzis direct drogul. Temazepamul are, de asemenea, anumite proprietăți farmacocinetice de absorbție, distribuție, eliminare și clearance-ul care îl fac mai potrivit pentru utilizare nemedicală comparativ cu multe alte benzodiazepine.

Utilizare veterinară

Benzodiazepinele sunt utilizate în practica veterinară în tratamentul diferitelor tulburări și afecțiuni. Ca și la om, acestea sunt utilizate în tratamentul de primă linie al convulsiilor , stării epileptice și tetanosului și ca terapie de întreținere în epilepsie (în special la pisici). Sunt utilizate pe scară largă la animale mici și mari (inclusiv cai, porcine, bovine și animale exotice și sălbatice) pentru efectele lor anxiolitice și sedative, ca pre-medicație înainte de operație, pentru inducerea anesteziei și ca adjuvanți la anestezie.

Referințe

linkuri externe