c-Fos - c-Fos

FOS
1a02.png
Structuri disponibile
PDB Căutare Ortholog : PDBe RCSB
Identificatori
Aliasuri FOS , AP-1, C-p55, Fos proto-oncogen, AP-1 factor de transcripție subunitate
ID-uri externe OMIM : 164810 MGI : 95574 HomoloGene : 3844 GeneCards : FOS
Orthologs
Specii Uman Șoarece
Entrez

2353

14281
Ensemble

ENSG00000170345

ENSMUSG00000021250
UniProt

P01100
Q6FG41

P01101
RefSeq (ARNm)

NM_005252

NM_010234
RefSeq (proteină)

NP_005243
NP_005243.1

NP_034364
Locație (UCSC) Chr 14: 75,28 - 75,28 Mb Chr 12: 85,47 - 85,48 Mb
Căutare PubMed
Wikidata
Vizualizare / Editare umană Vizualizați / Editați mouse-ul

In domeniul biologiei moleculare si genetica , c-Fos este un proto-oncogene , care este omoloagă umană a retrovirale oncogenei v-fos. A fost descoperită pentru prima dată la fibroblastele de șobolan ca genă transformatoare a FBJ MSV (virusul sarcomului osteogen murin Finkel – Biskis – Jinkins) (Curran și Tech, 1982). Face parte dintr-o familie mai mare de factori de transcriere Fos, care include c-Fos, FosB , Fra-1 și Fra-2 . Acesta a fost mapat la regiunea cromozomială 14q21 → q31. c-Fos codifică o proteină de 62 kDa, care formează heterodimer cu c-jun (parte a familiei Jun de factori de transcripție), rezultând în formarea complexului AP-1 (Activator Protein-1) care leagă ADN-ul la siturile specifice AP-1 la regiunile promotor și amplificator ale genelor țintă și convertește semnalele extracelulare în modificări ale expresiei genelor. Acesta joacă un rol important în multe funcții celulare și sa dovedit a fi supraexprimat într-o varietate de tipuri de cancer.

Structura și funcția

c-Fos este o proteină de 380 aminoacizi cu o regiune bazică cu fermoar de leucină pentru dimerizare și legare ADN și un domeniu de transactivare la capătul C-terminal și, la fel ca proteinele Jun, poate forma homodimeri. Studiile in vitro au arătat că heterodimerii Jun-Fos sunt mai stabili și au o activitate de legare a ADN mai puternică decât homodimerii Jun-Jun.

O varietate de stimuli, inclusiv ser , factori de creștere , promotori tumorali, citokine și radiații UV induc expresia lor. ARNm și proteina c-fos sunt, în general, printre primii care au fost exprimați și, prin urmare, denumită o genă timpurie imediată . Este indusă rapid și tranzitoriu, în decurs de 15 minute de la stimulare. Activitatea sa este, de asemenea, reglementată de modificarea posttranslațională cauzată de fosforilarea de către diferite kinaze, cum ar fi MAPK , CDC2, PKA sau PKC care influențează stabilitatea proteinelor, activitatea de legare a ADN-ului și potențialul de activare trans a factorilor de transcripție. Poate provoca reprimarea genelor, precum și activarea genelor, deși se crede că diferite domenii sunt implicate în ambele procese.

Este implicat în evenimente celulare importante, inclusiv proliferarea celulelor, diferențierea și supraviețuirea; gene asociate cu hipoxia ; și angiogeneză ; ceea ce face ca nereglementarea sa să fie un factor important pentru dezvoltarea cancerului. De asemenea, poate induce o pierdere a polarității celulare și a tranziției epitelial-mezenchimale , ducând la creșterea invazivă și metastatică în celulele epiteliale mamare.

Importanța c-fos în context biologic a fost determinată prin eliminarea funcției endogene prin utilizarea ARNm anti-sens, anticorpi anti-c-fos, o ribozimă care clivează ARNm c-fos sau un mutant negativ dominant al c-fos. Șoarecii transgenici astfel generați sunt viabile, demonstrând că există căi dependente și independente de c-fos ale proliferării celulare, dar prezintă o serie de defecte de dezvoltare specifice țesutului, inclusiv osteoporoză , gametogeneză întârziată , limfopenie și anomalii comportamentale.

Semnificația clinică

Cascadă de semnalizare în nucleul accumbens care duce la dependență psihostimulantă
Imaginea de mai sus conține linkuri care pot fi făcute clic
Această diagramă descrie evenimentele de semnalizare din centrul de recompensă al creierului, care sunt induse de expunerea cronică la doze mari la psihostimulanți care cresc concentrația de dopamină sinaptică, cum ar fi amfetamina , metamfetamina și fenetilamina . În urma eliberării co-eliberate de dopamină presinaptică și glutamat de către astfel de psihostimulanți, receptorii postsinaptici pentru acești neurotransmițători declanșează evenimente de semnalizare internă printr -o cale dependentă de AMPc și o cale dependentă de calciu care duc în cele din urmă la creșterea fosforilării CREB . CREB fosforilat crește nivelurile de ΔFosB, care la rândul său reprimă gena c-Fos cu ajutorul corepresorilor ; Represiunea c-Fos acționează ca un comutator molecular care permite acumularea de osFosB în neuron. O formă foarte stabilă (fosforilată) de osFosB, una care persistă în neuroni timp de 1-2  luni, se acumulează încet după expunerea repetată la doze mari la stimulanți prin acest proces. OsFosB funcționează ca „una dintre proteinele de control master” care produce modificări structurale legate de dependență în creier și, după o acumulare suficientă, cu ajutorul țintelor sale din aval (de exemplu, factorul nuclear kappa B ), induce o stare de dependență.

Complexul AP-1 a fost implicat în transformarea și progresia cancerului . În osteosarcom și carcinom endometrial, supraexprimarea c-Fos a fost asociată cu leziuni de grad înalt și prognostic slab. De asemenea, într-o comparație între leziunea precanceroasă a colului uterin și cancerul de col uterin invaziv, expresia c-Fos a fost semnificativ mai mică în leziunile precanceroase. c-Fos a fost, de asemenea, identificat ca predictor independent al scăderii supraviețuirii în cancerul de sân .

S-a constatat că supraexprimarea c-fos din promotorul MHC de clasa I la șoareci transgenici duce la formarea de osteosarcoame datorită proliferării crescute a osteoblastelor, în timp ce expresia ectopică a celorlalte proteine ​​Jun și Fos nu induce nicio tumoră malignă. Activarea transgenei c-Fos la șoareci are ca rezultat supraexprimarea ciclinei D1, A și E la osteoblaste și condrocite, atât in vitro , cât și in vivo , care ar putea contribui la creșterea necontrolată care duce la apariția tumorii. Osteosarcoamele umane analizate pentru exprimarea c-fos au dat rezultate pozitive în mai mult de jumătate din cazuri, iar expresia c-fos a fost asociată cu o frecvență mai mare a recidivelor și un răspuns slab la chimioterapie.

Mai multe studii au ridicat ideea că c-Fos poate avea, de asemenea, activitate de supresie a tumorii, că ar putea fi capabil să promoveze și să suprime tumorigeneză. Sprijinirea acestui fapt este observația că în carcinoamele ovariene, pierderea expresiei c-Fos se corelează cu progresia bolii. Această dublă acțiune ar putea fi activată prin compoziția diferențială de proteine ​​a celulelor tumorale și a mediului lor, de exemplu, parteneri de dimerizare, co-activatori și arhitectura promotorului. Este posibil ca activitatea de suprimare a tumorii să fie cauzată de o funcție proapoptotică. Mecanismul exact prin care c-Fos contribuie la apoptoză nu este clar înțeles, dar observațiile din celulele carcinomului hepatocelular uman indică faptul că c-Fos este un mediator al morții celulare induse de c-myc și ar putea induce apoptoza prin calea kinazei MAP p38. Ligandul Fas (FASLG sau FasL) și ligandul inductor de apoptoză legat de factorul de necroză tumorală (TNFSF10 sau TRAIL) ar putea reflecta un mecanism apoptotic suplimentar indus de c-Fos, așa cum se observă într-o linie celulară de leucemie cu celule T umane. Un alt posibil mecanism de implicare a c-Fos în suprimarea tumorii ar putea fi reglarea directă a BRCA1, un factor bine stabilit în cancerul de sân și ovarian familial.

În plus, rolul c-fos și al altor proteine ​​din familia Fos a fost studiat și în carcinomul endometrial, cancerul de col uterin, mezotelioamele, cancerul colorectal, cancerul pulmonar, melanoamele, carcinoamele tiroidei, cancerul esofagian, carcinoamele hepatocelulare etc.

S-a demonstrat că cocaina, metamfetamina, morfina și alte medicamente psihoactive cresc producția de c-Fos în calea mezocorticală (cortexul prefrontal), precum și în calea recompensei mezolimbice (nucleul accumbens), precum și prezintă variabilitate în funcție de sensibilizarea anterioară. c-Fos represiune prin ΔFosB lui AP-1 complex in tip D1 neuronii mediu spinoase ale nucleului accumbens acționează ca un comutator molecular care permite inducerea cronică a ΔFosB, permițând astfel să se acumuleze mai rapid. Ca atare, promotorul c-Fos găsește utilizarea în cercetarea dependenței de droguri în general, precum și cu recăderea indusă de context la căutarea de droguri și alte modificări comportamentale asociate cu administrarea cronică de droguri.

O creștere a producției de c-Fos în neuronii care conțin receptorii de androgeni a fost observată la șobolani după împerechere.

Aplicații

Expresia c-fos este un marker indirect al activității neuronale, deoarece c-fos este adesea exprimată atunci când neuronii declanșează potențiale de acțiune. Reglarea în sus a ARNm c-fos într-un neuron indică activitate recentă.

Promotorul c-fos a fost, de asemenea, utilizat pentru cercetarea abuzului de droguri. Oamenii de știință folosesc acest promotor pentru a activa transgenele la șobolani, permițându-le să manipuleze ansambluri neuronale specifice pentru a evalua rolul lor în amintirile și comportamentul legat de droguri. Acest control neuronal poate fi replicat cu optogenetică sau DREADDs

Interacțiuni

Sa demonstrat că c-Fos interacționează cu:

Prezentare generală a căilor de transducție a semnalelor implicate în apoptoză.
Culturile neuronale mixte derivate din embrioni de șobolan au fost cultivate în condiții normale (stânga) sau tratate cu 55mM potasiu timp de 5 ore (dreapta). Culturile au fost apoi colorate cu anticorp la proteina filamentului intermediar vimentin (verde), anticorp la cFos (roșu) și cu un colorant de legare a ADN-ului (albastru). Anticorpul vimentin dezvăluie celule non-neuronale, iar colorantul ADN arată nucleele tuturor celulelor. Tratamentul cu potasiu depolarizează neuronii și induce o expresie puternică a cFos în corpurile celulare neuronale, așa cum se arată în imaginea din dreapta. Cultura celulară, imaginea și generarea de anticorpi toate efectuate în laboratorul de biotehnologie EnCor .

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

  • Murphy LC, Alkhalaf M, Dotzlaw H, Coutts A, Haddad-Alkhalaf B (iunie 1994). "Reglarea expresiei genelor în celulele cancerului de sân uman T-47D de către progestine și antiprogestine". Zumzet. Reprod . 9 Supliment 1: 174–80. doi : 10.1093 / humrep / 9.suppl_1.174 . PMID  7962462 .
  • Pompeiano M, Cirelli C, Arrighi P, Tononi G (1995). „expresia c-Fos în timpul veghei și somnului”. Neurofiziol Clin . 25 (6): 329-41. doi : 10.1016 / 0987-7053 (96) 84906-9 . PMID  8904195 . S2CID  23760149 .
  • Herrera DG, Robertson HA (octombrie 1996). „Activarea c-fos în creier”. Prog. Neurobiol . 50 (2-3): 83-107. doi : 10.1016 / S0301-0082 (96) 00021-4 . PMID  8971979 . S2CID  31105978 .
  • Velazquez Torres A, Gariglio Vidal P (2002). „[Posibil rol al factorului de transcripție AP1 în reglarea specifică a țesutului papilomavirusului uman]”. Rev. Invest. Clin. (in spaniola). 54 (3): 231-42. PMID  12183893 .

linkuri externe