Receptor canabinoid tip 2 - Cannabinoid receptor type 2

CNR2
Proteine ​​CNR2 PDB 2KI9.png
Structuri disponibile
PDB Căutare Ortholog : PDBe RCSB
Identificatori
Aliasuri CNR2 , CB-2, CB2, CX5, receptor cannabinoid tip 2, receptor cannabinoid 2
ID-uri externe OMIM : 605051 MGI : 104650 HomoloGene : 1389 GeneCards : CNR2
Orthologs
Specii Uman Șoarece
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_001841

NM_009924
NM_001305278

RefSeq (proteină)

NP_001832

NP_001292207
NP_034054

Locație (UCSC) Chr 1: 23,87 - 23,91 Mb Chr 4: 135,9 - 135,92 Mb
Căutare PubMed
Wikidata
Vizualizare / Editare umană Vizualizați / Editați mouse-ul

Tipul receptorilor canabinoizi 2 , prescurtat CB 2 , este un receptor cuplat cu proteina G de la receptorul canabinoid familia care la om este codificată de CNR2 genei. Este strâns legat de receptorul canabinoid de tip 1 (CB 1 ), care este în mare parte responsabil pentru eficacitatea inhibiției presinaptice mediate de endocannabinoizi, proprietățile psihoactive ale tetrahidrocanabinolului (THC), agentul activ din canabis și alți fitocanabinoizi (plante canabinoizi). Principalul ligand endogen pentru CB 2 receptorul este 2-Arachidonoylglycerol (2-AG).

CB 2 a fost clonat în 1993 de un grup de cercetare din Cambridge în căutarea unui al doilea receptor cannabinoid care ar putea explica proprietățile farmacologice ale tetrahidrocanabinolului . Receptorul a fost identificat printre ADNc pe baza similarității sale în secvența de aminoacizi cu receptorul receptorului canabinoid tip 1 (CB 1 ), descoperit în 1990. Descoperirea acestui receptor a contribuit la furnizarea unei explicații moleculare pentru efectele stabilite ale canabinoizilor asupra sistemului imunitar. sistem.

Structura

CB 2 Receptorul este codificată de gena CNR2. Aproximativ 360 de aminoacizi cuprind uman CB 2 receptor, ceea ce face oarecum mai scurt decât 473-amino-acid lung CB 1 receptor.

Așa cum este frecvent observate la receptori cuplați cu proteina G, CB 2 receptorul are domenii șapte transmembranare, care acoperă o glicozilate N-terminal și o intracelulara C-terminal . C-terminal al CB 2 receptorilor pare sa joace un rol critic în reglarea desensibilizarea receptorilor indusă de ligand și downregulation după aplicarea agonistului repetate, probabil , provocând receptorul să devină mai puțin receptivi la anumite liganzi.

Receptorii CB 1 umani și CB 2 posedă aproximativ 44% similaritate de aminoacizi. Atunci când sunt luate în considerare numai regiunile transmembranare ale receptorilor, totuși, similaritatea aminoacizilor dintre cele două subtipuri de receptori este de aproximativ 68%. Aminoacidul Secvența de acid a CB 2 receptorul este mai puțin înalt conservat la speciile de umane și de rozătoare , în comparație cu secvența de amino acizi a CB 1 receptor. Bazat pe modelarea pe calculator, interacțiunile ligand cu CB 2 resturile receptorilor S3.31 și F5.46 pare a determina diferențele dintre CB 1 și CB 2 selectivitate a receptorului. In CB 2 receptori, lipofile grupuri interacționează cu restul F5.46, permițându - le să formeze o legătură de hidrogen cu reziduul S3.31. Aceste interacțiuni induc o schimbare conformațională a structurii receptorului, care declanșează activarea diferitelor căi de semnalizare intracelulară. Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina mecanismele moleculare exacte ale activării căii de semnalizare.

Mecanism

La fel ca receptorii CB 1 , receptorii CB 2 inhibă activitatea adenilil ciclazei prin subunitățile lor Gi / Go α . CB 2 poate, de asemenea, să se cupleze cu subunități Gα s stimulatoare, ducând la o creștere a AMPc intracelular, așa cum s-a arătat pentru leucocitele umane. Prin G lor βγ subunități, CB 2 receptori sunt de asemenea cunoscute a fi cuplat la calea MAPK-ERK , un complex și foarte conservate transductia semnalului cale, care reglează o serie de procese celulare în maturizează și în curs de dezvoltare țesuturi. Activarea căii MAPK-ERK de către agoniștii receptorilor CB 2 care acționează prin subunitatea G βγ duce în cele din urmă la modificări ale migrației celulare .

Cinci canabinoizi recunoscuți sunt produși endogen: arahidonoiletanolamină (anandamidă), 2-arahidonoil glicerol (2-AG), 2-arahidonil gliceril eter (eter noladin), virodamină , precum și N-arahidonoil-dopamină (NADA). Mulți dintre acești liganzi par să prezinte proprietăți de selectivitate funcțională la CB 2 receptor: 2-AG activează calea MAPK-ERK, în timp ce noladin inhibă adenilil.

Expresie

Disputa

Inițial, se credea că receptorul CB2 a fost exprimat numai în țesutul periferic, în timp ce receptorul CB1 este receptorul endogen al neuronilor. Lucrările recente cu colorarea imunohistochimică au arătat exprimarea în neuroni. Ulterior, s-a arătat că CB2 șobolanii au produs aceeași colorare imunohistochimică , indicând prezența receptorului CB2 acolo unde nu a fost exprimat niciunul. Acest lucru a creat o lungă istorie de dezbateri cu privire la expresia sistemului nervos central al receptorului CB2. Un nou model de șoarece a fost descris în 2014, care exprimă o proteină fluorescentă ori de câte ori CB2 este exprimat în interiorul unei celule. Acest lucru are potențialul de a rezolva întrebări despre expresia receptorilor CB2 în diferite țesuturi.

Sistem imunitar

Investigare inițială a CB 2 modele de exprimare receptorilor axat pe prezența CB 2 receptori în țesuturile periferice ale sistemului imunitar , și a găsit CB 2 receptorilor mRNA în splină , amigdale și timusul glandei . CB 2 exprimare in celulele umane mononucleare din sângele periferic la nivelul de proteină a fost confirmată prin legarea radioligandului întreg celula. Analiza Northern blot indică în continuare expresia genei CNR2 în țesuturile imune, unde acestea sunt în primul rând responsabile de medierea eliberării citokinelor . Acești receptori au fost localizate pe celule ale sistemului imunitar , cum ar fi monocite , macrofage , celule B și celule T .

Creier

Analiza ulterioara in modele de exprimare ale CB 2 receptori a relevat faptul ca CB 2 gene transcrieri receptor sunt de asemenea exprimate în creier , deși nu la fel de dens ca CB 1 receptor și situate pe celule diferite. Spre deosebire de receptorul CB 1 , în creier, receptorii CB 2 se găsesc în primul rând pe microglia . CB 2 Receptorul este exprimat în unele neuroni din cadrul sistemului nervos central ( de exemplu, iar trunchiul cerebral ), dar expresia este foarte scăzută. CB2R sunt exprimate pe unele tipuri de celule retiniene de șobolan. Receptorii funcționali CB 2 sunt exprimați în neuronii zonei tegmentale ventrale și hipocampus, argumentând pentru o expresie răspândită și o relevanță funcțională în SNC și în special în transmiterea semnalului neuronal.

Sistemul gastrointestinal

Receptorii CB 2 se găsesc, de asemenea, în întregul sistem gastro - intestinal , unde modulează răspunsul inflamator intestinal. Astfel, receptorul CB 2 este o potențială țintă terapeutică pentru bolile inflamatorii intestinale , cum ar fi boala Crohn și colita ulcerativă . Rolul endocannabinoizilor, ca atare, joacă un rol important în inhibarea acțiunii imune inutile asupra florei intestinale naturale. Disfuncția acestui sistem, poate din cauza excesului de activitate FAAH, ar putea duce la IBD. Activarea CB 2 poate avea, de asemenea, un rol în tratamentul sindromului intestinului iritabil . Agoniștii receptorilor canabinoizi reduc motilitatea intestinului la pacienții cu IBS.

Sistem nervos periferic

Aplicarea antagoniștilor specifici CB 2 a constatat că acești receptori sunt implicați și în medierea efectelor analgezice în sistemul nervos periferic. Cu toate acestea, acești receptori nu sunt exprimați de neuroni senzoriali nociceptivi și, în prezent, se crede că există pe o celulă nedeterminată, non-neuronală. Posibilii candidați includ mastocitele , cunoscute pentru a facilita răspunsul inflamator. Inhibarea mediată de canabinoizi a acestor răspunsuri poate determina o scădere a percepției stimulilor nocivi.

Funcţie

Sistem imunitar

Cercetarea primară privind funcționarea CB 2 receptorul sa concentrat pe efectele receptorului asupra activității imunologice a leucocitelor . Pentru a fi specific, acest receptor a fost implicat într-o varietate de funcții modulatorii, inclusiv suprimarea imunității, inducerea apoptozei și inducerea migrației celulare. Prin inhibarea lor de adenilil via lor Gi / Go α subunități, CB 2 agoniștii receptorilor determina o reducere a nivelurilor intracelulare de adenozin monofosfat ciclic (cAMP). CB 2 , de asemenea , semnale prin Ga s și creșteri intracelulare cAMP în leucocitele umane, care conduc la inducerea interleukinelor 6 și 10. Deși rolul exact al cascadei cAMP în reglarea răspunsurilor imune este în prezent în dezbatere, laboratoare au demonstrat anterior că inhibarea adenilciclazei de CB 2 receptorilor agonisti conduce la o reducere a legării factorului de transcripție CREB (AMPc răspuns proteina de legare elementului) la ADN . Această reducere determină modificări în exprimarea genelor critice de imunoreglare și, în cele din urmă, suprimarea funcției imune.

Studii ulterioare care au examinat efectul agonistului canabinoid sintetic JWH-015 asupra receptorilor CB 2 au arătat că modificările nivelurilor de AMPc duc la fosforilarea receptorilor leucocitari tirozin kinază la Tyr-505, ducând la o inhibare a semnalizării receptorilor celulelor T. Astfel, CB 2 agoniste poate fi , de asemenea , utili pentru tratamentul inflamației și durerii, și sunt în prezent investigate, în special pentru formele de durere care nu raspund bine la tratamentele conventionale, cum ar fi durerea neuropatică . In concordanta cu aceste descoperiri sunt studii care demonstrează crescut CB 2 expresia receptorului în măduva spinării, ganglionul rădăcinii dorsale și activate microglia în modelul durerii neuropatice la rozătoare, precum și pe probe tumorale de carcinom heptocellular umane.

CB 2 receptori au fost , de asemenea , implicate în reglarea homing și păstrarea marginale zonei celule B . Un studiu utilizând șoareci knock-out a constatat că receptorul CB 2 este esențial pentru întreținerea celulelor MZ B și a precursorului lor T2-MZP , deși nu pentru dezvoltarea lor. Atât celulele B, cât și precursorii lor lipsiți de acest receptor au fost găsite în număr redus, explicat prin constatarea secundară că semnalizarea 2-AG s-a demonstrat că induce o migrație adecvată a celulelor B către MZ. Fără receptor, a existat o creștere nedorită a concentrației sanguine a celulelor descendente MZ B și o reducere semnificativă a producției de IgM . În timp ce mecanismul din spatele acestui proces nu este pe deplin înțeles, cercetătorii au sugerat că acest proces se poate datora scăderii dependente de activare a concentrației AMPc , ducând la transcrierea redusă a genelor reglementate de CREB , crescând indirect semnalizarea TCR și producția de IL-2 . Împreună, aceste descoperiri demonstrează că sistemul endocannabinoid poate fi exploatat pentru a spori imunitatea la anumiți agenți patogeni și boli autoimune.

Aplicații clinice

Receptorii CB 2 pot avea roluri terapeutice posibile în tratamentul tulburărilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer . In mod specific, CB 2 agonist JWH-015 a fost demonstrat de a induce macrofage pentru a elimina nativ beta-amiloid de proteine din țesuturi umane congelate. La pacienții cu boala Alzheimer, proteinele beta-amiloide formează agregate cunoscute sub numele de plăci senile , care perturbă funcționarea neuronală.

Modificări în nivelurile de endocanabinoid și / sau CB 2 expresii receptorilor au fost raportate în aproape toate bolile care afectează oamenii, variind de la cardiovasculare, gastro - intestinale, ficat, rinichi, neurodegenerativă, psihiatrie, oase, piele, pulmonare, tulburări autoimune la durere si a cancerului. Prevalența acestei tendințe sugerează că modularea CB 2 activitatea receptorului CB fie prin selectivi 2 agoniști sau agoniști / antagoniști inverși in functie de boala si progresia acesteia detine potentialul terapeutic unic pentru aceste patologii

Modularea recompensei pentru cocaină

Cercetătorii au investigat efectele agoniștilor CB 2 asupra autoadministrării cocainei la șoareci. Administrarea sistemică a JWH-133 a redus numărul de auto-perfuzii de cocaină la șoareci, precum și reducerea activității locomotorii și a punctului de rupere (cantitatea maximă de presă de nivel pentru a obține cocaină). S- a constatat că injectarea locală de JWH-133 în nucleul accumbens produce aceleași efecte ca și administrarea sistemică. Administrarea sistemică a JWH-133 a redus, de asemenea, creșterile bazale și induse de cocaină ale dopaminei extracelulare în nucleul accumbens. Aceste descoperiri au fost imitate de altul, diferit CB structural 2 agonist, GW-405833 , și au fost inversate prin administrarea unui CB 2 antagonist, AM-630 .

Liganzi

Mulți liganzi selectivi pentru CB 2 receptorilor sunt acum disponibile.

Agoniști

Agoniști parțiali

Agoniști de eficiență nespecificați

Din plante

Agoniști invers

Afinități obligatorii

Afinitate CB 1 (K i ) Eficacitatea față de CB 1 Afinitate CB 2 (K i ) Eficacitate față de CB 2 Tip Referințe
Anandamida 78 nM Agonist parțial 370 nM Agonist parțial Endogen
N-arahidonoil dopamină 250 nM Agonist 12000 nM ? Endogen
2-Arahidonoilglicerol 58,3 nM Plin agonist 145 nM Plin agonist Endogen
2-Arachidonil gliceril eter 21 nM Plin agonist 480 nM Plin agonist Endogen
Tetrahidrocanabinol 10 nM Agonist parțial 24 nM Agonist parțial Fitogen
EGCG 33,6 μM Agonist > 50 μM ? Fitogen
EGC 35,7 μM Agonist > 50 μM ? Fitogen
ECG 47,3 μM Agonist > 50 μM ? Fitogen
N- alchilamida - - <100 nM Agonist parțial Fitogen
β- Caryophyllene - - <200 nM Plin agonist Fitogen
Falcarinol <1 μM Agonist invers ? ? Fitogen
Rutamarin - - <10 μM ? Fitogen
3,3'-Diindolilmetan - - 1 μM Agonist parțial Fitogen
AM-1221 52,3 nM Agonist 0,28 nM Agonist Sintetic
AM-1235 1,5 nM Agonist 20,4 nM Agonist Sintetic
AM-2232 0,28 nM Agonist 1,48 nM Agonist Sintetic
UR-144 150 nM Plin agonist 1,8 nM Plin agonist Sintetic
JWH-007 9,0 nM Agonist 2,94 nM Agonist Sintetic
JWH-015 383 nM Agonist 13,8 nM Agonist Sintetic
JWH-018 9,00 ± 5,00 nM Plin agonist 2,94 ± 2,65 nM Plin agonist Sintetic

Vezi si

Referințe

linkuri externe

Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .