Receptor canabinoid tip 1 - Cannabinoid receptor type 1
Receptorul canabinoid tip 1 ( CB 1 ), cunoscut și sub numele de receptor canabinoid 1 , este un receptor canabinoid cuplat la proteina G care la om este codificat de gena CNR1 . Receptorul CB 1 uman este exprimat în sistemul nervos periferic și sistemul nervos central . Este activat de: endocannabinoizi , un grup de neurotransmițători retrograde care includ anandamidă și 2-arahidonoilglicerol (2-AG); fitocanabinoizi din plante , cum ar fi compusul THC care este un ingredient activ al drogului psihoactiv canabis ; și, analogi sintetici ai THC . CB1 este antagonizat de fitocanabinoidul tetrahidrocanabivarină (THCV).
Primar agonist endogen al CB uman 1 receptor este anandamide .
Structura
Receptorul CB 1 împărtășește structura caracteristică a tuturor receptorilor cuplați cu proteina G, care posedă șapte domenii transmembranare conectate prin trei bucle extracelulare și trei intracelulare, o coadă N-terminală extracelulară și o coadă C-terminală intracelulară. Receptorul poate exista ca un homodimer sau formă heterodimeri sau alți oligomeri GPCR cu diferite clase de receptori cuplați cu proteina G . Heterodimerii observați includ A 2A- CB 1 , CB 1- D 2 , OX 1- CB 1 , în timp ce mulți mai mulți pot fi suficient de stabili doar pentru a exista in vivo. CB 1 receptor posedă o activitate modulatoare alosterice situs de legare .
Mecanism
Receptorul CB 1 este un heteroreceptor pre-sinaptic care modulează eliberarea neurotransmițătorului atunci când este activat într-o manieră dependentă de doză, stereoselectivă și toxină pertussisensibilă. Receptorul CB 1 este activat de canabinoizi , generați în mod natural în interiorul corpului ( endocannabinoizi ) sau introduși în organism ca canabis sau un compus sintetic înrudit .
Cercetările sugerează că majoritatea receptorilor CB 1 sunt cuplați prin proteine G i / o . La activare, receptorul CB 1 își manifestă efectele în principal prin activarea lui G i , care scade concentrația intracelulară de AMPc prin inhibarea enzimei sale de producție , adenilat ciclază și crește concentrația de protein kinază activată de mitogen (kinază MAP). Ca alternativă, în unele cazuri rare CB 1 activarea receptorului poate fi cuplat la G s proteine, care stimulează adenilat ciclazei . AMPc este cunoscut pentru a servi ca un al doilea mesager cuplat la o varietate de canale ionice, inclusiv canalele de potasiu rectificate în interior influențate pozitiv (= Kir sau IRK) și canalele de calciu , care sunt activate prin interacțiunea dependentă de AMPc cu astfel de molecule precum protein kinaza A (PKA), protein kinaza C (PKC), Raf-1 , ERK , JNK , p38 , c-fos , c-jun și altele.
În ceea ce privește funcția, inhibarea expresiei intracelulare a AMPc scurtează durata potențialelor de acțiune pre-sinaptice prin prelungirea curenților de tip A de potasiu rectificatori, care sunt inactivați în mod normal la fosforilarea de către PKA. Această inhibiție devine mai pronunțată atunci când este luată în considerare cu efectul receptorilor CB 1 activi pentru a limita intrarea calciului în celulă, care nu are loc prin AMPc, ci printr-o inhibare directă mediată de proteina G. Deoarece intrarea presinaptică a calciului este o cerință pentru eliberarea veziculelor, această funcție va reduce emițătorul care intră în sinapsă după eliberare. Contribuția relativă a fiecăruia dintre aceste două mecanisme inhibitoare depinde de varianța expresiei canalului ionic în funcție de tipul celulei.
Receptorul CB 1 poate fi, de asemenea, modulat alosteric de liganzi sintetici într-un mod pozitiv și negativ. Expunerea in vivo la THC afectează potențarea pe termen lung și duce la o reducere a CREB fosforilat .
Pe scurt, CB 1 activitatea receptorului a fost dovedit a fi cuplat la anumite canale de ioni, în modul următor:
- Pozitiv la rectificarea interioară și canalele de potasiu de tip A spre exterior.
- Negativ la canalele de potasiu de tip D.
- Negativ la canalele de calciu de tip N și P / Q.
Expresie
Receptorul CB 1 este codificat de gena CNR1, localizată pe cromozomul uman 6. Au fost descrise două variante de transcriere care codifică diferite izoforme pentru această genă. CNR1 ortologi au fost identificate în majoritatea mamiferelor .
Receptorul CB 1 este exprimat pre-sinaptic atât la interneuronii glutaminergici, cât și la cei GABAergici și, de fapt, acționează ca un neuromodulator pentru a inhiba eliberarea glutamatului și GABA . Administrarea repetată a agoniștilor receptorilor poate duce la internalizarea receptorilor și / sau la o reducere a semnalizării proteinelor receptorului.
Inversă agonist MK-9470 face posibila producerea in vivo imagini ale distribuției CB 1 receptorii din creier uman cu tomografie cu emisie de pozitroni .
Creier
Receptorii CB 1 sunt exprimați cel mai dens în sistemul nervos central și sunt în mare parte responsabili de medierea efectelor legării canabinoidelor în creier. Endocannabinoizii eliberați de un neuron depolarizat se leagă de receptorii CB 1 pe neuronii glutamatergici pre-sinaptici și GABAergici, rezultând o scădere respectivă a glutamatului sau a eliberării GABA. Limitarea eliberării glutamatului determină o excitație redusă, în timp ce limitarea eliberării GABA suprimă inhibarea, o formă comună de plasticitate pe termen scurt în care depolarizarea unui singur neuron induce o reducere a inhibării mediate de GABA , de fapt excitând celula postsinaptică.
Nivelurile variate ale expresiei CB 1 pot fi detectate în bulbul olfactiv , regiunile corticale ( neocortex , cortex piriform , hipocamp și amigdala ), mai multe părți ale ganglionilor bazali , nucleii talamici și hipotalamici și alte regiuni subcorticale (de exemplu, regiunea septală ) , cortexul cerebelos și nucleele trunchiului cerebral (de exemplu, gri periaqueductal ).
Formarea hipocampului
Transcrierile mRNA CB 1 sunt abundente în interneuronii GABAergici ai hipocampului , reflectând indirect expresia acestor receptori și elucidând efectul stabilit al canabinoizilor asupra memoriei . Acești receptori sunt localizați dens în celulele piramidale cornu ammonis , despre care se știe că eliberează glutamat . Canabinoizii suprimă inducerea LTP și LTD în hipocampus prin inhibarea acestor neuroni glutamatergici. Prin reducerea concentrației de glutamat eliberat sub pragul necesar depolarizării receptorului postsinaptic NMDA , un receptor cunoscut a fi direct legat de inducerea LTP și LTD, canabinoizii sunt un factor crucial în selectivitatea memoriei. Acești receptori sunt foarte exprimați de interneuroni GABAergici, precum și de neuronii principali glutamatergici. Cu toate acestea, o densitate mai mare se găsește în celulele GABAergic. Aceasta înseamnă că, deși puterea / frecvența sinaptică și, prin urmare, potențialul de a induce LTP, este redusă, activitatea netă a hipocampului este crescută. In plus, CB 1 receptorii din hipocamp inhibă în mod indirect eliberarea de acetilcolină . Aceasta servește ca axă modulatorie opusă GABA, scăzând eliberarea neurotransmițătorului. Cannabinoizii joacă, de asemenea, un rol important în dezvoltarea memoriei prin promovarea lor neonatală a formării mielinei și, prin urmare, segregarea individuală a axonilor.
Ganglionii bazali
Receptorii CB 1 sunt exprimați în ganglionii bazali și au efecte bine stabilite asupra mișcării la rozătoare . Ca și în hipocampus , acești receptori inhibă eliberarea glutamatului sau transmițătorului GABA , rezultând o excitație scăzută sau o inhibare redusă pe baza celulei în care sunt exprimați. În concordanță cu expresia variabilă atât a glutamatului excitator, cât și a interneuronilor GABA inhibitori atât în ganglionii bazali bucle motorii directe și indirecte, canabinoizii sintetici sunt influențați de acest sistem într-un model trifazic dependent de doză. Scăderea activității locomotorii se observă atât la concentrații mai mari, cât și la concentrații mai mici de canabinoizi aplicați , în timp ce o intensificare a mișcării poate apărea la doze moderate. Cu toate acestea, aceste efecte dependente de doză au fost studiate predominant la rozătoare, iar baza fiziologică a acestui model trifazic justifică cercetarea viitoare la om. Efectele pot varia în funcție de locul de aplicare a canabinoizilor, de intrarea de la centrele corticale superioare și de dacă aplicarea medicamentului este unilaterală sau bilaterală.
Cerebelul și neocortexul
Rolul receptorului CB 1 în reglarea mișcărilor motorii este complicat de expresia suplimentară a acestui receptor în cerebel și neocortex , două regiuni asociate cu coordonarea și inițierea mișcării. Cercetările sugerează că anandamida este sintetizată de celulele Purkinje și acționează asupra receptorilor presinaptici pentru a inhiba eliberarea glutamatului din celulele granulare sau eliberarea GABA de la terminalele celulelor coșului. În neocortex, acești receptori sunt concentrați pe interneuronii locali din straturile cerebrale II-III și V-VI. În comparație cu creierul șobolanului, oamenii exprimă mai mulți receptori CB 1 în cortexul cerebral și amigdală și mai puțin în cerebel, ceea ce poate ajuta la explicarea de ce funcția motorie pare să fie mai compromisă la șobolani decât la om la aplicarea canabinoidelor.
Coloana vertebrală
Multe dintre efectele analgezice documentate ale canabinoizilor se bazează pe interacțiunea acestor compuși cu receptorii CB 1 de pe interneuronii măduvei spinării la nivelurile superficiale ale cornului dorsal , cunoscut pentru rolul său în procesarea nociceptivă. În special, CB 1 este puternic exprimat în straturile 1 și 2 ale cornului dorsal al măduvei spinării și în lamina 10 de canalul central. Ganglionul rădăcinii dorsale exprimă, de asemenea, acești receptori, care vizează o varietate de terminale periferice implicate în nocicepție. Semnalele de pe această pistă sunt transmise și către griul periaqueductal (PAG) al creierului mediu. Se consideră că canabinoizii endogeni prezintă un efect analgezic asupra acestor receptori prin limitarea atât a GABA, cât și a glutamatului celulelor PAG care se referă la procesarea de intrare nociceptivă, o ipoteză în concordanță cu constatarea că eliberarea anandamidei în PAG este crescută ca răspuns la stimulii declanșatori de durere.
Alte
CB 1 se exprimă pe mai multe tipuri de celule în glanda pituitară , glanda tiroidă și, eventual, în glanda suprarenală . CB 1 este exprimat de asemenea în mai multe celule legate de metabolism, cum ar fi celulele adipoase , celule musculare , celule hepatice (și , de asemenea , in celulele endoteliale , celulele Kupffer si celulele stelate ale ficatului ), cât și în tractul digestiv . Se exprimă și în plămâni și rinichi .
CB 1 este prezent pe celulele Leydig și pe spermatozoizii umani . La femele , este prezent în ovare , oviducte miometru , deciduă și placentă . De asemenea, a fost implicat în dezvoltarea corectă a embrionului .
CB 1 se exprimă și în retină . În retină, acestea sunt exprimate în fotoreceptori, plexiformi interiori, plexiformi externi, celule bipolare, celule ganglionare și celule epiteliale ale pigmentului retinian. În sistemul vizual, canabinoizii agoniști induc o modulare dependentă de doză a canalelor de calciu, clorură și potasiu. Aceasta modifică transmisia verticală între celulele fotoreceptoare, bipolare și ganglionare. Alterarea transmisiei verticale la rândul său duce la modul în care este percepută viziunea.
Utilizarea antagoniștilor
Agoniști selectivi CB 1 pot fi folosiți pentru a izola efectele receptorului de receptorul CB 2 , deoarece majoritatea canabinoizilor și endocannabinoizilor se leagă de ambele tipuri de receptori. Antagoniști selectivi CB 1 sunt utilizați pentru reducerea greutății și renunțarea la fumat (vezi Rimonabant ). Un număr substanțial de antagoniști ai receptorului CB1 au fost descoperiți și caracterizați. TM38837 a fost dezvoltat ca un antagonist al receptorilor CB1 care se limitează la vizarea numai a receptorilor periferici CB1.
Liganzi
Agoniști
Selectiv
Eficacitate nespecificată
Parțial
Endogen
Fito / sintetic
Deplin
Endogen
Fito / sintetic
Agonist alosteric
- GAT228
Antagoniști
- Canabigerol
- Ibipinabant
- Otenabant
- Tetrahidrocanabivarină
- Virodamină (antagonist endogen CB1 și agonist CB2)
Agoniști invers
Modulatori alosterici
- Lipoxină A4 - endogenă, PAM
- ZCZ-011 - PAM
- Pregnenolon - endogen, NAM
- Cannabidiol - NAM
- Fenofibrat - NAM
- GAT100 - NAM
- PSNCBAM-1 - NAM
- RVD-Hpα - NAM
Afinități obligatorii
| Afinitate CB 1 (K i ) | Eficacitate față de CB 1 | Afinitate CB 2 (K i ) | Eficacitate față de CB 2 | Tip | Referințe | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Anandamida | 78 nM | Agonist parțial | 370 nM | Agonist parțial | Endogen | |
| N-arahidonoil dopamină | 250 nM | Agonist | 12000 nM | ? | Endogen | |
| 2-Arahidonoilglicerol | 58,3 nM | Plin agonist | 145 nM | Plin agonist | Endogen | |
| 2-Arachidonil gliceril eter | 21 nM | Plin agonist | 480 nM | Plin agonist | Endogen | |
| Tetrahidrocanabinol | 10 nM | Agonist parțial | 24 nM | Agonist parțial | Fitogen | |
| EGCG | 33600 nM | Agonist | 50000+ nM | ? | Fitogen | |
| AM-1221 | 52,3 nM | Agonist | 0,28 nM | Agonist | Sintetic | |
| AM-1235 | 1,5 nM | Agonist | 20,4 nM | Agonist | Sintetic | |
| AM-2232 | 0,28 nM | Agonist | 1,48 nM | Agonist | Sintetic | |
| UR-144 | 150 nM | Plin agonist | 1,8 nM | Plin agonist | Sintetic | |
| JWH-007 | 9,0 nM | Agonist | 2,94 nM | Agonist | Sintetic | |
| JWH-015 | 383 nM | Agonist | 13,8 nM | Agonist | Sintetic | |
| JWH-018 | 9,00 ± 5,00 nM | Plin agonist | 2,94 ± 2,65 nM | Plin agonist | Sintetic |
Evoluţie
CNR1 Gena este utilizată la animale ca ADN nuclear marker de filogenetice. Această genă intronlessă a fost folosită mai întâi pentru a explora filogenia marilor grupuri de mamifere și a contribuit la dezvăluirea faptului că ordinele placentare sunt distribuite în cinci clade majore: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria , Euarchonta și Glires . CNR1 s-a dovedit util și la niveluri taxonomice mai scăzute, cum ar fi rozătoarele , și pentru identificarea dermopteranilor ca fiind cele mai apropiate rude ale primatelor.
Vezi si
- Descoperirea și dezvoltarea antagoniștilor receptorilor canabinoizi 1
- Receptorul canabinoid
- Receptor canabinoid tip 2 (CB 2 )
Referințe
linkuri externe
- „Receptori canabinoizi: CB 1 ” . Baza de date IUPHAR de receptori și canale ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică. Arhivat din original la 5 martie 2012.
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .