Cortizol - Cortisol
|
|
|
|
| Numele | |
|---|---|
|
Numele IUPAC
11β, 17α, 21-Trihidroxipregn-4-enă-3,20-dionă
|
|
|
Numele IUPAC preferat
(1 R , 3a S , 3b S , 9a R , 9b S , 11a S ) -1,10-Dihidroxi-1- (hidroxiacetil) -9a, 11a-dimetil-1,2,3,3a, 3b, 4, 5,8,9,9a, 9b, 10,11,11a-tetradecahidro- 7H- ciclopenta [ a ] fenanten-7-onă |
|
| Identificatori | |
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| ECHA InfoCard |
100.000.019 
|
| KEGG | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII | |
|
CompTox Dashboard ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Proprietăți | |
| C 21 H 30 O 5 | |
| Masă molară | 362,460 g / mol |
| Referințe infobox | |
Cortizolul este un hormon steroid , din clasa hormonilor glucocorticoizi . Când este utilizat ca medicament, este cunoscut sub numele de hidrocortizon .
Acesta este produs în mai multe animale, in principal , de fasciculata zona a cortexului suprarenal în glanda suprarenală . Este produs în alte țesuturi în cantități mai mici. Este eliberat cu un ciclu diurn și eliberarea acestuia este crescută ca răspuns la stres și la concentrația scăzută de glucoză din sânge . Acesta funcționează pentru a crește de zahăr din sânge prin gluconeogeneza , pentru a suprima sistemul imunitar , și pentru a ajuta la metabolismul de grăsime , proteine și carbohidrați . De asemenea, scade formarea osoasă.
Efectele sanatatii
Răspunsul metabolic
Metabolismul glucozei
În general, cortizolul stimulează gluconeogeneza (sinteza glucozei „noi” din surse non-glucidice, care apare în principal în ficat , dar și în rinichi și intestinul subțire în anumite circumstanțe). Efectul net este o creștere a concentrației de glucoză din sânge, completată în continuare de o scădere a sensibilității țesutului periferic la insulină , împiedicând astfel acest țesut să ia glucoza din sânge. Cortizolul are un efect permisiv asupra acțiunilor hormonilor care cresc producția de glucoză, cum ar fi glucagonul și adrenalina .
Cortizolul joacă, de asemenea, un rol important, dar indirect, în glicogenoliza hepatică și musculară (descompunerea glicogenului în glucoză-1-fosfat și glucoză) care apare ca urmare a acțiunii glucagonului și adrenalinei. În plus, cortizolul facilitează activarea glicogen fosforilazei , care este necesară pentru ca adrenalina să aibă un efect asupra glicogenolizei.
Paradoxal, cortizolul promovează nu numai gluconeogeneza în ficat, ci și glicogeneza. Prin urmare, cortizolul este mai bine considerat ca stimulând schimbarea glucozei / glicogenului în ficat. Acest lucru este în contrast cu efectul cortizolului în mușchiul scheletic, unde glicogenoliza este promovată indirect prin catecolamine .
Metabolismul proteinelor și lipidelor
Nivelurile crescute de cortizol, dacă sunt prelungite, pot duce la proteoliză (descompunerea proteinelor) și pierderea mușchilor. vezi aminoacizi glucogeni . Efectele cortizolului asupra metabolismului lipidic sunt mai complicate, deoarece lipogeneza este observată la pacienții cu niveluri cronice crescute de glucocorticoizi (adică cortizol), deși o creștere acută a cortizolului circulant favorizează lipoliza . Explicația obișnuită pentru a explica această aparentă discrepanță este că concentrația crescută de glucoză din sânge (prin acțiunea cortizolului) va stimula eliberarea insulinei . Insulina stimulează lipogeneza, deci aceasta este o consecință indirectă a concentrației crescute de cortizol din sânge, dar va apărea doar pe o scară mai lungă de timp.
Răspuns imun
Cortizolul previne eliberarea de substanțe în organism care provoacă inflamații . Se utilizează pentru tratarea afecțiunilor rezultate din supraactivitatea răspunsului anticorpului mediat de celulele B. Exemplele includ bolile inflamatorii și reumatoide , precum și alergiile . Hidrocortizonul cu potență redusă, disponibil ca medicament fără prescripție medicală în unele țări, este utilizat pentru a trata problemele pielii, cum ar fi erupțiile cutanate și eczemele .
Cortizolul inhibă producția de interleukină 12 (IL-12), interferon gamma (IFN-gamma), IFN-alfa și factor de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) de către celulele care prezintă antigen (APC) și celulele T helper (celule Th1) , dar reglează în sus interleukina 4 , interleukina 10 și interleukina 13 de către celulele Th2. Acest lucru are ca rezultat o schimbare către un răspuns imun Th2, mai degrabă decât imunosupresia generală. Activarea sistemului de stres (și creșterea rezultată a modificării cortizolului și Th2) observată în timpul unei infecții este considerată a fi un mecanism de protecție care previne o supraactivare a răspunsului inflamator.
Cortizolul poate slăbi activitatea sistemului imunitar . Previne proliferarea celulelor T, făcând celulele T producătoare de interleukină-2 să nu răspundă la interleukina-1 și să nu poată produce factorul de creștere a celulelor T IL-2. Cortizolul reglează în jos expresia IL-2R a receptorului IL2 pe suprafața celulei T ajutătoare, care este necesară pentru a induce un răspuns imun Th1 „celular”, favorizând astfel o deplasare către dominanța Th2 și eliberarea citokinelor enumerate mai sus, ceea ce rezultă în dominanța Th2 și favorizează răspunsul imun al anticorpului „umoral” mediat de celulele B). Cortizolul are, de asemenea, un efect de feedback negativ asupra IL-1.
Deși IL-1 este util în combaterea unor boli, bacteriile endotoxice au câștigat un avantaj forțând hipotalamusul să crească nivelurile de cortizol (forțând secreția hormonului de eliberare a corticotropinei , antagonizând astfel IL-1). Celulele supresoare nu sunt afectate de factorul modificator al răspunsului glucosteroizilor, astfel încât valoarea de referință eficientă pentru celulele imune poate fi chiar mai mare decât valoarea de referință pentru procesele fiziologice (reflectând redistribuirea leucocitelor la ganglionii limfatici , măduva osoasă și piele ). Administrarea rapidă de corticosteron (agonistul receptorului endogen de tip I și tip II) sau RU28362 (un agonist specific al receptorului de tip II) la animalele suprarenalectomizate a indus modificări ale distribuției leucocitelor. Celulele ucigașe naturale sunt afectate de cortizol.
Cortizolul stimulează multe enzime de cupru (adesea până la 50% din potențialul lor total), inclusiv lizil oxidaza , o enzimă care leagă colagenul și elastina . Deosebit de valoros pentru răspunsul imun este stimularea cortizolului a superoxidului dismutază , deoarece această enzimă de cupru este aproape sigur folosită de organism pentru a permite superoxizilor să otrăvească bacteriile.
Alte efecte
Metabolism
Glucoză
Cortizolul contracarează insulina , contribuie la hiperglicemie prin stimularea gluconeogenezei și inhibă utilizarea periferică a glucozei ( rezistența la insulină ) prin scăderea translocației transportorilor de glucoză (în special GLUT4 ) către membrana celulară. Cortizolul crește, de asemenea, sinteza glicogenului (glicogeneza) în ficat, stocând glucoza într-o formă ușor accesibilă. Efectul permisiv al cortizolului asupra acțiunii insulinei în glicogeneza ficatului este observat în cultura hepatocitelor în laborator, deși mecanismul pentru aceasta este necunoscut.
Oase și colagen
Cortizolul reduce formarea osoasă, favorizând dezvoltarea pe termen lung a osteoporozei (boală osoasă progresivă). Mecanismul din spatele acestui lucru este dublu: cortizolul stimulează producția de RANKL de către osteoblaste, care stimulează, se leagă de receptorii RANK , activitatea osteoclastelor - celule responsabile de resorbția calciului din os - și inhibă, de asemenea, producția de osteoprotegerină (OPG) care acționează ca un receptor de momeală și captează unele RANKL înainte de a putea activa osteoclastele prin RANK. Cu alte cuvinte, când RANKL se leagă de OPG, nu apare niciun răspuns spre deosebire de legarea la RANK care duce la activarea osteoclastelor.
Transportă potasiul din celule în schimbul unui număr egal de ioni de sodiu (vezi mai sus). Acest lucru poate declanșa hiperkaliemia de șoc metabolice de la o intervenție chirurgicală. Cortizolul reduce, de asemenea, absorbția calciului în intestin. Cortizolul reglează în jos sinteza colagenului .
Amino acid
Cortizolul crește aminoacizii liberi din ser inhibând formarea colagenului, scăzând absorbția aminoacizilor de către mușchi și inhibând sinteza proteinelor. Cortizolul (ca opticortinol) poate inhiba invers celulele precursoare IgA din intestinele vițeilor. Cortizolul inhibă, de asemenea, IgA în ser, la fel ca IgM ; cu toate acestea, nu se demonstrează că inhibă IgE .
Echilibrul electrolitic
Cortizolul scade rata de filtrare glomerulară și fluxul plasmatic renal din rinichi crescând astfel excreția de fosfat, precum și creșterea retenției de sodiu și apă și a excreției de potasiu acționând asupra receptorilor mineralocorticoizi (cortizolul poate fi metabolizat în cortizon care acționează asupra receptorului, imitând efectul de aldosteron ). De asemenea, crește absorbția de sodiu și apă și excreția de potasiu în intestine.
Sodiu
Cortizolul favorizează absorbția sodiului prin intestinul subțire al mamiferelor. Totuși, epuizarea sodiului nu afectează nivelurile de cortizol, astfel încât cortizolul nu poate fi utilizat pentru a regla sodiul seric. Scopul inițial al cortizolului ar fi putut fi transportul de sodiu. Această ipoteză este susținută de faptul că peștii de apă dulce folosesc cortizolul pentru a stimula sodiul spre interior, în timp ce peștii de apă sărată au un sistem pe bază de cortizol pentru expulzarea excesului de sodiu.
Potasiu
O încărcătură de sodiu mărește excreția intensă de potasiu prin cortizol. Corticosteronul este comparabil cu cortizolul în acest caz. Pentru ca potasiul să iasă din celulă, cortizolul mută un număr egal de ioni de sodiu în celulă. Acest lucru ar trebui să faciliteze reglarea pH - ului (spre deosebire de situația normală de deficit de potasiu, în care doi ioni de sodiu se deplasează pentru fiecare trei ioni de potasiu care se deplasează - mai aproape de efectul deoxicorticosteron ).
Stomac și rinichi
Cortizolul stimulează secreția de acid gastric. Singurul efect direct al cortizolului asupra excreției hidrogenice a rinichilor este de a stimula excreția ionilor de amoniu prin dezactivarea enzimei glutaminazei renale.
Memorie
Cortizolul funcționează cu adrenalină (epinefrină) pentru a crea amintiri de evenimente emoționale pe termen scurt; acesta este mecanismul propus pentru stocarea memoriilor cu becuri flash și poate proveni ca un mijloc de a ne aminti ce să evităm în viitor. Cu toate acestea, expunerea pe termen lung la cortizol dăunează celulelor din hipocamp ; acest prejudiciu are ca rezultat învățarea afectată.
Cicluri diurne
Ciclurile diurne ale nivelurilor de cortizol se găsesc la om.
Stresul și starea de spirit
Stresul susținut poate duce la niveluri ridicate de cortizol circulant (considerat unul dintre cei mai importanți dintre câțiva „hormoni ai stresului”). Astfel de niveluri pot duce la o sarcină alostatică , care poate duce la diverse modificări fizice în rețelele de reglementare ale organismului.
Efecte în timpul sarcinii
În timpul sarcinii umane, creșterea producției fetale de cortizol între săptămânile 30 și 32 inițiază producția de surfactant pulmonar pulmonar fetal pentru a promova maturarea plămânilor. La miei fetali, glucocorticoizii (în principal cortizolul) cresc după aproximativ 130 de zile, surfactantul pulmonar crește foarte mult, ca răspuns, până la aproximativ 135 de zile, și, deși cortizolul fetal al mielului este în mare parte de origine maternă în primele 122 de zile, 88% sau mai mult este de origine fetală până în ziua 136 de gestație. Deși momentul creșterii concentrației cortizolului fetal la ovine poate varia oarecum, acesta are în medie aproximativ 11,8 zile înainte de debutul travaliului. La mai multe specii de animale (de exemplu, bovine, oi, capre și porci), creșterea cortizolului fetal târziu în gestație declanșează apariția nașterii prin îndepărtarea blocului de progesteron al dilatației cervicale și al contracției miometriale . Mecanismele care produc acest efect asupra progesteronului diferă între specii. La ovine, unde progesteronul suficient pentru menținerea sarcinii este produs de placentă după aproximativ 70 de zile de gestație, creșterea prepartum a cortizolului fetal induce conversia enzimatică placentară a progesteronului în estrogen. (Nivelul ridicat de estrogen stimulează secreția de prostaglandine și dezvoltarea receptorilor de oxitocină .)
Expunerea făturilor la cortizol în timpul gestației poate avea o varietate de rezultate de dezvoltare, inclusiv modificări ale modelelor de creștere prenatală și postnatală. La marmosete , o specie de primate din Noua Lume, femelele însărcinate au niveluri variate de cortizol în timpul gestației, atât în interiorul, cât și între femele. Sugarii născuți de mame cu cortizol gestațional ridicat în primul trimestru de sarcină au avut rate mai mici de creștere a indicilor de masă corporală decât sugarii născuți de mame cu cortizol gestațional scăzut (cu aproximativ 20% mai mic). Cu toate acestea, ratele de creștere postnatală la acești sugari cu cortizol ridicat au fost mai rapide decât sugarii cu cortizol scăzut mai târziu în perioadele postnatale, iar recuperarea completă a creșterii a avut loc la vârsta de 540 de zile. Aceste rezultate sugerează că expunerea gestațională la cortizol la făt are efecte potențiale importante de programare fetală atât asupra creșterii pre cât și postnatală la primate.
Sinteza și eliberarea
Cortizolul este produs în corpul uman de glanda suprarenală din zona fasciculată, al doilea din cele trei straturi cuprinzând cortexul suprarenal . Cortexul formează „scoarța” exterioară a fiecărei glande suprarenale, situată deasupra rinichilor. Eliberarea de cortizol este controlată de hipotalamus, o parte a creierului. Secreția hormonului de eliberare a corticotropinei de către hipotalamus declanșează celulele din hipofiza anterioară vecină pentru a secreta un alt hormon, hormonul adrenocorticotrop (ACTH), în sistemul vascular, prin care sângele îl duce la cortexul suprarenal. ACTH stimulează sinteza cortizolului și a altor glucocorticoizi, aldosteron mineralocorticoid și dehidroepiandrosteron .
Testarea indivizilor
Valorile normale indicate în următoarele tabele se referă la oameni (nivelurile normale variază între specii). Nivelurile măsurate de cortizol și, prin urmare, intervalele de referință, depind de tipul probei (sânge sau urină), de metoda analitică utilizată și de factori precum vârsta și sexul. Prin urmare, rezultatele testelor trebuie interpretate întotdeauna folosind domeniul de referință din laboratorul care a produs rezultatul.
| Timp | Limita inferioara | Limita superioară | Unitate |
|---|---|---|---|
| 09:00 | 140 | 700 | nmol / L |
| 5 | 25 | μg / dL | |
| Miezul nopţii | 80 | 350 | nmol / l |
| 2.9 | 13 | μg / dL |
Folosind greutatea moleculară de 362.460 g / mol, factorul de conversie de la µg / dl la nmol / l este de aproximativ 27,6; astfel, 10 pg / dl este de aproximativ 276 nmol / l.
| Limita inferioara | Limita superioară | Unitate |
|---|---|---|
| 28 sau 30 | 280 sau 490 | nmol / 24h |
| 10 sau 11 | 100 sau 176 | pg / 24 ore |
Cortizolul urmează un ritm circadian , iar pentru a măsura cu precizie nivelurile de cortizol este cel mai bine să testați de patru ori pe zi prin salivă. O persoană poate avea cortizol total normal, dar are un nivel mai mic decât cel normal într-o anumită perioadă a zilei și un nivel mai mare decât cel normal într-o perioadă diferită. Prin urmare, unii cercetători pun la îndoială utilitatea clinică a măsurării cortizolului.
Cortizolul este lipofil și este transportat legat de transcortină (cunoscută și sub numele de globulină care leagă corticosteroizii) și albumină , în timp ce doar o mică parte din cortizolul seric total este nelegată și are activitate biologică. Testele de cortizol seric măsoară cortizolul total, iar rezultatele acestuia pot fi înșelătoare pentru pacienții cu concentrații ale proteinelor serice modificate. Imunoanalizele automate nu au specificitate și prezintă o reactivitate încrucișată semnificativă datorită interacțiunilor cu analogii structurali ai cortizolului și prezintă diferențe între teste. Cromatografia lichidă-spectrometria de masă tandem (LC-MS / MS) poate îmbunătăți specificitatea și sensibilitatea.
Tulburări ale producției de cortizol
Unele tulburări medicale sunt legate de producția anormală de cortizol, cum ar fi:
- Hipercortizolism primar ( sindromul Cushing ): niveluri excesive de cortizol
- Hipercorticismului secundar (tumori hipofizare rezultând boala Cushing , sindromul pseudo-Cushing )
- Hipocortizolism primar ( boala Addison , sindromul Nelson ): niveluri insuficiente de cortizol
- Hipocortizolism secundar (tumoare hipofizare, sindrom Sheehan )
Regulament
Controlul principal al cortizolului este peptida glandei pituitare , ACTH, care controlează probabil cortizolul controlând mișcarea calciului în celulele țintă care secretă cortizol. ACTH este, la rândul său, controlat de peptida hipotalamică, hormonul care eliberează corticotropina (CRH), care se află sub control nervos. CRH acționează sinergic cu arginina vasopresină , angiotensina II și epinefrina . (La porcine, care nu produc arginină vasopresină, lizina vasopresină acționează sinergic cu CRH.)
Când macrofagele activate încep să secrete IL-1, care sinergic cu CRH crește ACTH, celulele T secretă, de asemenea, factorul de modificare a răspunsului glucosteroid (GRMF), precum și IL-1; ambele cresc cantitatea de cortizol necesară pentru a inhiba aproape toate celulele imune. Celulele imune își asumă apoi propria lor reglare, dar la un punct de referință mai ridicat al cortizolului. Cu toate acestea, creșterea cortizolului la vițeii diareici este minimă față de vițeii sănătoși și scade în timp. Celulele nu își pierd întreaga luptă sau fugă din cauza sinergismului interleukinei-1 cu CRH. Cortizolul are chiar un efect de feedback negativ asupra interleukinei-1 - util în special pentru tratarea bolilor care forțează hipotalamusul să secrete prea mult CRH, cum ar fi cele cauzate de bacteriile endotoxice. Celulele imune supresoare nu sunt afectate de GRMF, deci valoarea de referință eficientă a celulelor imune poate fi chiar mai mare decât valoarea de referință pentru procesele fiziologice. GRMF afectează în primul rând ficatul (mai degrabă decât rinichii) pentru unele procese fiziologice.
Mediile cu conținut ridicat de potasiu (care stimulează secreția de aldosteron in vitro ) stimulează, de asemenea, secreția de cortizol din zona fasciculată a suprarenalelor canine - spre deosebire de corticosteron, asupra căruia potasiul nu are efect.
Încărcarea de potasiu crește, de asemenea, ACTH și cortizolul la om. Acesta este probabil motivul pentru care deficitul de potasiu determină scăderea cortizolului (așa cum am menționat) și determină o scădere a conversiei 11-deoxicortizolului în cortizol. Aceasta poate avea, de asemenea, un rol în durerea reumatoidă-artrită; potasiul celular este întotdeauna scăzut în RA.
De asemenea, s-a demonstrat că prezența acidului ascorbic, în special în doze mari, mediază răspunsul la stres psihologic și accelerează scăderea nivelului de cortizol circulant în corp după stres. Acest lucru poate fi evidențiat prin scăderea tensiunii arteriale sistolice și diastolice și scăderea nivelului de cortizol salivar după tratamentul cu acid ascorbic.
Factori care cresc nivelul cortizolului
- Infecțiile virale cresc nivelul cortizolului prin activarea axei HPA de către citokine.
- Exercițiul aerob intens ( VO 2 max ) sau prelungit crește tranzitoriu nivelul de cortizol pentru a crește gluconeogeneza și a menține glicemia; cu toate acestea, cortizolul scade la niveluri normale după masă (adică, restabilirea unui echilibru energetic neutru )
- Traumatismele severe sau evenimentele stresante pot ridica nivelurile de cortizol în sânge pentru perioade prelungite.
Biochimie
Biosinteza
Cortizolul este sintetizat din colesterol . Sinteza are loc în zona fasciculată a cortexului suprarenal. (Numele de cortizol este derivat din cortex.) În timp ce cortexul suprarenal produce, de asemenea, aldosteron (în zona glomeruloasă) și unii hormoni sexuali (în zona reticularis), cortizolul este secreția sa principală la om și la alte câteva specii. (Cu toate acestea, la bovine, nivelurile de corticosteron se pot apropia sau depăși nivelurile de cortizol.). Medula glandei suprarenale se află sub cortex, secretând în principal catecolaminele adrenalină (epinefrină) și noradrenalină (norepinefrină) sub stimulare simpatică.
Sinteza cortizolului în glanda suprarenală este stimulată de lobul anterior al hipofizei cu ACTH; Producția de ACTH este, la rândul ei, stimulată de CRH, care este eliberat de hipotalamus. ACTH crește concentrația de colesterol în membrana mitocondrială internă, prin reglarea proteinei reglatoare acute steroidogene. De asemenea, stimulează etapa principală de limitare a ratei în sinteza cortizolului, în care colesterolul este transformat în pregnenolonă și catalizat de citocromul P450SCC (enzima de decolteare a lanțului lateral ).
Metabolism
Cortizolul este metabolizat de sistemul 11-beta hidroxisteroid dehidrogenază (11-beta HSD), care constă din două enzime: 11-beta HSD1 și 11-beta HSD2 .
- 11-beta HSD1 folosește cofactorul NADPH pentru a converti cortizonul biologic inert în cortizol biologic activ
- 11-beta HSD2 folosește cofactorul NAD + pentru a converti cortizolul în cortizon
În general, efectul net este că 11-beta HSD1 servește la creșterea concentrațiilor locale de cortizol biologic activ într-un țesut dat; 11-beta HSD2 servește la scăderea concentrațiilor locale de cortizol biologic activ.
Cortizolul este, de asemenea, metabolizat în 5-alfa tetrahidrocortizol (5-alfa THF) și 5-beta tetrahidrocortizol (5-beta THF), reacții pentru care 5-alfa reductaza și 5-beta-reductaza sunt factori care limitează rata . 5-beta reductaza este, de asemenea, factorul limitativ al ratei în conversia cortizonului în tetrahidrocortizon .
O modificare în 11-beta - HSD1 a fost sugerat să joace un rol în patogeneza de obezitate , hipertensiune arteriala , si rezistenta la insulina cunoscut sub numele de sindrom metabolic .
O modificare a HSD2 11-beta a fost implicată în hipertensiunea arterială esențială și se știe că duce la sindromul de exces aparent de mineralocorticoizi (SAME).
Chimie
Cortizolul este un corticosteroid pregnan natural și este, de asemenea, cunoscut sub numele de 11β, 17α, 21-trihidroxipregn-4-enă-3,20-dionă .
Animale
La animale, cortizolul este adesea folosit ca indicator al stresului și poate fi măsurat în sânge, salivă, urină, păr și fecale.
Vezi si
Referințe
linkuri externe
- Cortizol MS Spectrum
- Cortizol: monografie analit - Asociația pentru Biochimie Clinică și Medicină de Laborator