Crioglobulinemie - Cryoglobulinemia

Crioglobulinemie
Alte nume Crioglobulinemie, boală crioglobulinemică
Crioglobulinemie2.jpg
Specialitate Hematologie

Crioglobulinemia este o afecțiune în care sângele conține cantități mari de anticorpi patologici sensibili la frig numiți crioglobuline - proteine ​​(în principal imunoglobuline în sine) care devin insolubile la temperaturi reduse. Acest lucru trebuie contrastat cu aglutininele reci , care provoacă aglutinarea globulelor roșii din sânge .

Crioglobulinele precipită de obicei (se aglomerează ) la temperaturi sub temperatura normală a corpului - 37 grade Celsius (99 grade Fahrenheit) - și se vor dizolva din nou dacă sângele este încălzit. Grupa precipitată poate bloca vasele de sânge și poate determina degetele degetelor de la picioare și degetelor să devină gangrenoase . În timp ce această boală este denumită în mod obișnuit crioglobulinemie în literatura medicală, este mai bine denumită boală crioglobulinemică din două motive: 1) crioglobulinemia este, de asemenea, utilizată pentru a indica circulația (de obicei niveluri scăzute) a crioglobulinelor în absența oricărui simptom sau boală. și 2) indivizii sănătoși pot dezvolta crioglobulinemie asimptomatică tranzitorie după anumite infecții.

Spre deosebire de aceste cazuri benigne de crioglobuline circulante, boala crioglobulinemică implică semnele și simptomele crioglobulinelor precipitate și este frecvent asociată cu diferite boli pre-maligne , maligne , infecțioase sau autoimune , care sunt cauza principală a producerii crioglobulinelor.

Clasificare

De la prima descriere a crioglobulinemiei în asociere cu triada clinică a purpurei pielii , durerilor articulare și slăbiciunii de către Meltzer și colab. în 1967, a scăzut procentul de boli crioglobulinemice descrise ca crioglobulinemie esențială sau crioglobulinemie idiopatică, adică boala crioglobulinemică care nu este asociată cu o tulburare de bază. În prezent, cele mai multe cazuri ale acestei boli sunt asociate cu tulburări premaligne, maligne, infecțioase sau autoimune, care sunt cauzele cunoscute sau presupuse pentru producerea de crioglobuline. Această formă de boală crioglobulinemică neesențială sau non-idiopatică este grupată clasic în trei tipuri conform clasificării Brouet. Clasificarea distinge trei subtipuri de boli crioglobulinemice pe baza a doi factori, clasa imunoglobulinelor din crioglobulină și asocierea bolii crioglobulinemice cu alte tulburări. Tabelul următor enumeră aceste trei tipuri de boli crioglobulinemice, caracterizate pe imunoglobulina (e) monoclonală (e) cuprinzând crioglobulina implicată, procentul din totalul cazurilor de boală crioglobulinemică și clasa de tulburări asociate pentru fiecare tip.

Tip Compoziţie Procentul de cazuri Asocierea cu alte boli
Tipul I IgG monoclonale , IgM, IgA sau lanțurile lor ușoare κ sau λ 10-15% Boli hematologice, în special MGUS , mielom multiplu , mielom multiplu , macroglobulinemie a lui Waldenström și leucemie limfocitară cronică
Tipul II IgM monoclonal plus IgG policlonale sau, rar, IgA 50-60% Boli infecțioase, în special infecția cu hepatita C , infecția cu HIV și coinfecția cu hepatita C și HIV ; boli hematologice în special tulburări ale celulelor B; boală autoimună
Tipul III IgM policlonale plus IgG policlonale sau IgA 25-30% Boli autoimune , în special sindromul Sjögren și mai puțin frecvent lupus eritematos sistemic și artrită reumatoidă ; boli infecțioase în special infecția cu VHC

Proteinele IgM monoclonale sau policlonale implicate în boala crioglobulinemică de tip II și III au activitate de factor reumatoid . Adică, se leagă de imunoglobuline policlonale, activează sistemul complementului de sânge și formează astfel depozite de țesut care conțin IgM, IgG (sau, rar, IgA) și componente ale sistemului complementului, inclusiv în special componenta complementului 4 . Depunerea vasculară a acestor tipuri de complexe imune și complement care conțin crioglobulină poate provoca un sindrom clinic de vasculită cutanată cu vas mic, caracterizată prin vasculită sistemică și inflamație numită vasculită crioglobulinemică . În consecință, bolile crioglobulinemice de tip II și de tip III sunt adesea grupate împreună și denumite crioglobulinemie mixtă sau boală crioglobulinemică mixtă. IgM monoclonal implicat în bolile crioglobulinemice de tip I lipsește activitatea factorului reumatoid.

Metode mai recente de electroforeză cu proteine ​​de înaltă rezoluție au detectat o mică componentă de imunoglobulină monoclonală în crioglobuline de tip III și / sau o compoziție micro-eterogenă de componente oligo-clonale (adică mai multe monoclonali) sau imunoglobuline cu structuri care nu se potrivesc clasificări în crioglobuline de aproximativ 10% din cazurile de boală de tip II și III. S-a propus ca aceste cazuri să fie denumite o variantă intermediară de tip II-III a bolii crioglobulinemice și că unele dintre cazurile de tip III asociate cu exprimarea nivelurilor scăzute ale unuia sau mai multor izotipuri ale imunoglobulinei monoclonale circulante sunt în tranziție la boala de tip II.

semne si simptome

Caracteristicile clinice ale bolii crioglobulinemice pot reflecta cele datorate nu numai circulației crioglobulinelor, ci și oricărei tulburări hematologice premaligne sau maligne subiacente, bolilor infecțioase sau sindromului autoimun. Următoarele secțiuni ale caracteristicilor clinice se concentrează pe cele atribuite crioglobulinelor. Crioglobulinele provoacă leziuni tisulare prin trei mecanisme; ei pot:

  • a) crește vâscozitatea sângelui, reducând astfel fluxul de sânge către țesuturi pentru a provoca sindromul de hiperviscozitate (de exemplu, cefalee, confuzie, neclară sau pierderea vederii, pierderea auzului și epistaxis ;
  • b) depunere în artere mici și capilare care astupă astfel vasele de sânge și provoacă infarct și necroză a țesuturilor, inclusiv în special pielea (de exemplu, urechile), extremitățile distale și rinichii;
  • c) în boala de tip II și tip III, se depune pe endoteliul vaselor de sânge și activează sistemul complementului de sânge pentru a forma elemente pro-inflamatorii, cum ar fi C5a , declanșând astfel reacția inflamatorie vasculară sistemică numită vasculită crioglobulinemică .

Boala crioglobulinemică esențială

Semnele și simptomele din cazurile din ce în ce mai rare de boli crioglobulinemice care nu pot fi atribuite unei boli de bază seamănă în general cu cele ale pacienților care suferă de boli crioglobulinemice de tip II și III (adică mixte).

Boala crioglobulinemică de tip I

Semnele și simptomele datorate crioglobulinelor bolii de tip I reflectă hiperviscozitatea și depunerea crioglobulinelor în vasele de sânge care reduc sau opresc perfuzia de sânge în țesuturi. Aceste evenimente apar în special în cazurile în care nivelurile de crioglobulină din sânge ale IgM monoclonale sunt ridicate la pacienții cu IgM MGUS, macroglobulinemia Waldenström sau macroglobulinemia Waldenström și în cazuri mai puțin frecvente în care nivelurile de IgA monoclonale, IgG, lanțuri ușoare free libere sau λ ușoare libere lanțurile sunt extrem de ridicate la pacienții cu MGUS non-IgM, mielom multiplu care nu fumează IgM sau mielom multiplu. Întreruperea fluxului sanguin către țesuturile neurologice poate provoca simptome de confuzie, cefalee, pierderea auzului și neuropatie periferică . Întreruperea fluxului sanguin către alte țesuturi în boala de tip I poate provoca manifestări cutanate de purpură , decolorare albastră a brațelor sau picioarelor (acrocianoză) , necroză, ulcere și livedo reticularis ; sângerări spontane ale nasului , dureri articulare , glomerulonefrită membranoproliferativă ; și tulburări cardiovasculare, cum ar fi dificultăți de respirație, niveluri inadecvate de oxigen în sânge (hipoxemie) și insuficiență cardiacă congestivă .

Boala crioglobulinemică de tip II și III

Boala crioglobulinemică de tip II și III (sau mixtă sau variantă) poate prezenta, de asemenea, simptome și semne ale sindromului de hiperviscozitate sanguină și depunerea crioglobulinelor în vasele de sânge, dar include și cele atribuite vasculitei crioglobulinemice. „ Triada Meltzer ” de purpură palpabilă , dureri articulare și slăbiciune generalizată apare la aproximativ 33% dintre pacienții care prezintă boală de tip II sau tip III. Una sau mai multe leziuni ale pielii, inclusiv purpură palpabilă, ulcere, gangrenă digitală și zone de necroză apar în 69-89% din aceste cazuri de boală mixtă (vezi fotografia atașată); constatările mai puțin frecvente includ neuropatia periferică dureroasă (care se manifestă adesea ca mononeurită multiplexă în 19-44% din cazuri), boli de rinichi (în principal glomerulonefrita membranoproliferativă (30%), dureri articulare (28%) și, mai rar, sindromul ochiului uscat , Raynaud fenomen ( de exemplu, reduceri dureroase episodice ale fluxului sanguin la nivelul degetelor). in timp ce glomerulonefrita apar în boala mixtă pare a fi din cauza vasculita inflamatorie, glomerulonefrita care apar in apare boala de tip I datorită întreruperii fluxului sanguin. hematologice , bolile infecțioase și autoimune care stau la baza bolii crioglobulinemice de tip II și bolile infecțioase și autoimune care stau la baza bolii crioglobulinemice de tip III sunt, de asemenea, părți critice ale constatărilor clinice ale bolii.

Mecanism

Crioglobuline

Crioglobulinele sunt formate din una sau mai multe dintre următoarele componente: anticorpi IgM monoclonali sau policlonali , IgG , IgA , porțiuni de lanț ușor monoclonal κ sau λ ale acestor anticorpi și proteine ​​ale sistemului complementului sanguin , în special componenta complementului 4 (C4). Componentele particulare implicate sunt reflectarea tulburărilor care sunt asociate cu boala crioglobulinemică și care sunt considerate a fi cauza acesteia. Compozițiile de crioglobulină și asociațiile de tulburare în boala crioglobulinemică sunt după cum urmează:

Diagnostic

Crioglobulinemia și boala crioglobulinemică trebuie distinse de criofibrinogenemie sau boală criofibrinogenemică, afecțiuni care implică depunerea intravasculară indusă de frig a fibrinogenilor nativi circulanți. Aceste molecule precipită la temperaturi mai scăzute (de exemplu, 4 ° C). Întrucât criofibrinogenii sunt prezenți în plasmă, dar sunt puternic epuizați în ser, testele de precipitații pentru aceștia sunt pozitive în plasmă, dar negative în ser. Criofibrinogenemia se găsește ocazional în cazurile de boală crioglobulinemică. Boala crioglobulinemică trebuie, de asemenea, diferențiată de degerături , precum și de numeroase alte afecțiuni care au o prezentare clinică (în special cutanată) similară bolii crioglobulinemice, dar care nu sunt exacerbate de temperatura rece, de exemplu, disfibrinogenemie și boală disfibrinogenemică (condiții care implică depunerea intravasculară a unor anomalii genetice). fibrinogene circulante), purpura fulminană , coli emboli , necroza warfarinei , ectima gangrenoză și diferite stări hipercoagulabile .

Factorul reumatoid este un test sensibil pentru crioglobulinemie. Crioglobulinele precipitate sunt examinate prin imunoelectroforeză și imunofixare pentru a detecta și a cuantifica prezența imunoglobinelor IgG, IgM, IgA, lanț ușor κ sau λ lanț ușor monoclonal. Alte teste de rutină includ măsurarea nivelului sanguin al activității factorului reumatoid, complement C4, alte componente ale complementului și antigen C hepatitic . Biopsiile leziunilor cutanate și, acolo unde este indicat, ale rinichilor sau ale altor țesuturi pot ajuta la determinarea naturii bolii vasculare (depunerea imunoglobulinei, vasculita crioglobulinemică sau, în cazurile care prezintă prezența crifibrinogenemiei, depunerea fibrinogenului. În toate cazurile, studii suplimentare pentru determina prezența tulburărilor hematologice, infecțiilor și autoimune se efectuează pe baza acestor constatări, precum și a fiecărui caz constatări clinice.

Tratament

Toți pacienții cu crioglobulinemie simptomatică sunt sfătuiți să evite sau să își protejeze extremitățile de expunerea la temperaturi scăzute. Frigiderele, congelatoarele și aerul condiționat reprezintă pericolele unei astfel de expuneri.

Crioglobulinemie asimptomatică

Persoanele cu crioglobuline circulante, dar care nu prezintă semne sau simptome ale bolilor crioglobulinemice, trebuie evaluate pentru posibilitatea ca crioglobulinemia lor să fie un răspuns tranzitoriu la o infecție recentă sau care se rezolvă. Cei cu antecedente de infecție recentă care au, de asemenea, o rezolvare spontană și completă a crioglobulinemiei lor nu au nevoie de tratament suplimentar. Persoanele fără antecedente de infecție și care nu prezintă rezoluția crioglobulinemiei trebuie să fie evaluate în continuare. Crioglobulinele lor trebuie analizate pentru compoziția tipului (tipurilor) de imunoglobulină și a componentelor complementare și examinate pentru prezența bolilor premaligne și maligne asociate bolii de tip I, precum și a bolilor infecțioase și autoimune asociate cu tipul II și tipul Boala III. Un studiu efectuat în Italia pe> 140 de persoane asimptomatice a găsit cinci cazuri de crioglobulinemie asociată cu hepatita C și un caz de crioglobulinemie asociată cu hepatita B, indicând faptul că un examen clinic complet al persoanelor asimptomatice cu crioglobulinemie oferă un mijloc de găsire a persoanelor cu probleme grave, dar potențial tratabile și chiar boli vindecabile. Persoanele care nu prezintă dovezi ale unei boli care stau la baza crioglobulinemiei lor și care rămân asimptomatice trebuie urmărite îndeaproape pentru orice modificări care pot indica dezvoltarea bolii crioglobulinemice.

Boală crioglobulinemică grav simptomatică

Persoanele afectate de cele mai severe complicații ale bolii crioglobulinemice, care adesea pun viața în pericol, necesită plasmareze urgente și / sau schimb de plasmă pentru a reduce rapid nivelurile circulante ale crioglobulinelor lor. Complicațiile care necesită în mod obișnuit această intervenție includ: boală de hiperviscozitate cu simptome severe de tulburări neurologice (de exemplu, accident vascular cerebral , tulburări mintale și mielită ) și / sau cardiovasculare (de exemplu, insuficiență cardiacă congestivă , infarct miocardic ); ischemie intestinală condusă de vasculită , perforație intestinală, colecistită sau pancreatită , cauzând dureri abdominale acute, stare generală de rău, febră și / sau mișcări sângeroase ale intestinului ; tulburări pulmonare provocate de vasculită (de exemplu, tuse de sânge , insuficiență respiratorie acută , dovezi cu raze X de infiltrate pulmonare difuze cauzate de hemoragia alveolară difuză ); și disfuncție renală severă datorată depunerii intravasculare de imunoglobuline sau vasculită. Împreună cu acest tratament urgent, pacienții cu simptome severe sunt inițiat în mod obișnuit la tratament pentru a trata orice boală de bază; acest tratament este adesea completat cu medicamente antiinflamatorii, cum ar fi corticosteroizii (de exemplu, dexametazona ) și / sau medicamente imunosupresoare . Cazurile în care nu se cunoaște nicio boală subiacentă sunt, de asemenea, adesea tratate cu aceste medicamente cu corticosteroizi și imunosupresoare.

Boala crioglobulinemică de tip I

Tratamentul bolii de tip I este, în general, îndreptat către tratarea tulburării pre-maligne sau maligne subiacente (vezi discrazia plasmatică , macroglobulinemia Waldenström și leucemia limfocitară cronică ). Aceasta implică regimuri adecvate de chimioterapie care pot include bortezomib (favorizează moartea celulară prin apoptoză în celulele care acumulează imunoglobuline) la pacienții cu insuficiență renală indusă de imunoglobulină monoclonală și rituximab (anticorp îndreptat împotriva limfocitelor purtătoare de antigen de suprafață CD20 ) la pacienții cu macroglobulonemie Waldenstroms).

Boala crioglobulinemică de tip II și III

Tratamentul bolii crioglobulinemice mixte este, similar cu boala de tip I, îndreptat spre tratarea oricărei tulburări de bază. Aceasta include maligne (în special macroglobulinemia Waldenström în boala de tip II), infecțioase sau bolile autoimune în boala de tip II și III. Recent, au fost raportate dovezi ale infecției cu hepatită C în majoritatea cazurilor de boli mixte, ratele fiind de 70-90% în zonele cu incidență ridicată a hepatitei C. Cea mai eficientă terapie pentru boala crioglobulinemică asociată cu hepatita C constă într-o combinație de -medicamente virale, INFα pegilat și ribavirină ; epuizarea celulelor B folosind rituximab în combinație cu terapia antivirală sau utilizată singură la pacienții refractari la terapia antivirală s-a dovedit de asemenea reușită în tratarea bolii asociate hepatitei C. Datele privind tratamentul cauzelor infecțioase, altele decât hepatita C, pentru boala mixtă sunt limitate. O recomandare actuală tratează boala de bază cu agenți antivirali, anti-bacterieni sau anti-fungici, dacă sunt disponibili; în cazurile refractare la un medicament adecvat, adăugarea de medicamente imunosupresoare la regimul terapeutic poate îmbunătăți rezultatele. Boala crioglobulinemică mixtă asociată cu tulburări autoimune este tratată cu medicamente imunosupresoare: combinația unui corticosteroid cu ciclofosfamidă , azatioprină sau micofenolat sau combinația unui corticosteroid cu rituximab au fost utilizate cu succes pentru tratarea bolilor mixte asociate cu tulburări autoimune.

Vezi si

Referințe

linkuri externe

Clasificare
Resurse externe