Terapia de substituție mitocondrială - Mitochondrial replacement therapy
| Terapia de substituție mitocondrială | |
|---|---|
| Alte nume | Donația mitocondrială |
| Plasă | D000069321 |
Terapia de substituție mitocondrială ( MRT ), numită uneori donație mitocondrială , este înlocuirea mitocondriilor într-una sau mai multe celule pentru a preveni sau ameliora boala. MRT a luat naștere ca o formă specială de fertilizare in vitro în care o parte sau tot ADN-ul mitocondrial al viitorului copil (ADNmt) provine de la o terță parte. Această tehnică este utilizată în cazurile în care mamele poartă gene pentru bolile mitocondriale . Terapia este aprobată pentru utilizare în Regatul Unit. O a doua aplicație este utilizarea mitocondriilor autologe pentru a înlocui mitocondriile din țesutul deteriorat pentru a restabili țesutul la o stare funcțională. Acest lucru a fost utilizat în cercetările clinice din Statele Unite pentru a trata nou-născuții cu compromis cardiac.
Utilizări medicale
Fecundarea in vitro
Terapia de substituție mitocondrială a fost utilizată pentru a preveni transmiterea bolilor mitocondriale de la mamă la copil; acesta ar putea fi efectuat numai în clinici autorizate de Autoritatea pentru Fertilizare Umană și Embriologie din Marea Britanie (HFEA), numai pentru persoanele aprobate individual de HFEA, pentru care este puțin probabil ca diagnosticul genetic preimplantator să fie de ajutor și numai cu acordul informat că riscurile și beneficiile nu sunt bine înțelese.
Mutațiile relevante se găsesc la aproximativ 0,5% din populație, iar boala afectează aproximativ una din 5000 de persoane (0,02%) - procentul persoanelor afectate este mult mai mic, deoarece celulele conțin multe mitocondrii, dintre care doar unele au mutații și numărul de mutații mitocondriile trebuie să atingă un prag pentru a afecta întreaga celulă și multe celule trebuie să fie afectate pentru ca persoana să prezinte boală.
Numărul mediu de nașteri pe an în rândul femeilor cu risc de transmitere a bolii ADNmt este estimat la aproximativ 150 în Regatul Unit și 800 în Statele Unite .
Înainte de dezvoltarea MRT și în locurile în care nu este legal sau fezabil, opțiunile de reproducere pentru femeile care sunt expuse riscului de transmitere a bolii ADNmt și care doresc să prevină transmiterea au fost utilizarea unui ou de la o altă femeie, adopție sau lipsă de copil.
Funcția de țesut
Mitocondriile autologe extrase din țesuturi sănătoase și furnizate țesuturilor deteriorate au fost utilizate pentru a trata nou-născuții cu compromis cardiac. Alternative la abordare includ utilizarea unui oxigenator cu membrană extracorporală (ECMO) sau transplant de țesut / organ.
Tehnici
Fecundarea in vitro presupune îndepărtarea ovulelor de la o femeie, îndepărtarea spermei de la un bărbat, fertilizarea ovulului cu spermatozoizii, permiterea ovulului fertilizat să formeze un blastocist și apoi implantarea blastocistului. MRT implică un ou suplimentar de la o a treia persoană și manipularea atât a ovulului primitor, cât și a ovulului donator.
Începând din 2016, existau trei tehnici MRT: transferul fusului matern (MST), transferul pronuclear (PNT) și, mai recent, de la acea dată, transferul corpului polar (PBT). Tehnica originală, în care citoplasma prelevată dintr-un ovul donator și care conține mitocondrii, este pur și simplu injectată în oul receptor, nu mai este utilizată.
În transferul fusului matern, un ovocit este îndepărtat de la primitor și, atunci când se află în etapa metafazică II a diviziunii celulare, complexul fus-cromozom este îndepărtat; o parte din citoplasmă vine cu ea, astfel încât unele mitocondrii sunt probabil incluse. Complexul fus-cromozom este inserat într-un ovocit donator din care nucleul a fost deja îndepărtat. Acest ovul este fertilizat cu spermă și i se permite să formeze un blastocist, care poate fi apoi investigat cu diagnostic genetic preimplantator pentru a verifica mutațiile mitocondriale, înainte de a fi implantat în uterul destinatarului.
În transferul pronuclear, un ovocit este îndepărtat de la beneficiar și fertilizat cu spermă. Oocitul donator este fertilizat cu spermatozoizi de la aceeași persoană. Pronuclei masculin și feminin sunt îndepărtați din fiecare ou fertilizat înainte de fuzionarea lor, iar pronuclei din ovul fertilizat al destinatarului sunt introduse în ovulul fertilizat de la donator. Ca și în cazul MST, o cantitate mică de citoplasmă de la oul receptor poate fi transferată și, ca și în cazul MST, ovulului fertilizat i se permite să formeze un blastocist, care poate fi apoi investigat cu diagnostic genetic preimplantator pentru a verifica mutațiile mitocondriale, înainte de a fi implantat în uterul destinatarului.
În transferul corpului polar, un corp polar (o celulă mică cu foarte puțină citoplasmă care se creează atunci când o celulă de ou se divide) de la recipient este utilizat în întregime, în loc să se utilizeze material nuclear extras din oul normal al recipientului; aceasta poate fi utilizată fie în MST, fie în PNT. Această tehnică a fost publicată pentru prima dată în 2014 și din 2015 nu a fost reprodusă în mod constant, dar este considerată promițătoare, deoarece există o șansă foarte redusă de transmitere a mitocondriilor de la destinatar, deoarece corpurile polare conțin foarte puține mitocondrii și nu implică extragerea materialului. din oul destinatarului.
Transfer citoplasmatic
Transferul citoplasmatic a fost inițial dezvoltat în anii 1980 în cadrul cercetărilor de bază efectuate cu șoareci pentru a studia rolul pe care părțile celulei din afara nucleului l-au jucat în dezvoltarea embrionară. În această tehnică, citoplasma care include proteine, ARN mesager (ARNm), mitocondrii și alte organite, este preluată dintr-un ou donator și injectată în oul receptor, rezultând un amestec de material genetic mitocondrial. Această tehnică a început să fie utilizată la sfârșitul anilor 1990 pentru a „stimula” ouăle femeilor în vârstă care doreau să conceapă, dar care aveau probleme și au dus la nașterea a aproximativ 30 de bebeluși. S-au exprimat îngrijorări cu privire la faptul că amestecul de material genetic și proteine ar putea provoca probleme în ceea ce privește ciocnirile epigenetice sau diferențe în capacitatea materialelor destinatarului și donatorului de a efectua procesul de dezvoltare sau datorită injecției materialului donator. După ce s-a descoperit că trei copii născuți prin tehnică au tulburări de dezvoltare (2 cazuri de sindrom Turner și un caz de tulburare de dezvoltare omniprezentă (o tulburare a spectrului autismului ), FDA a interzis procedura până când un studiu clinic ar putea dovedi siguranța acesteia. Începând cu 2015 studiul respectiv nu fusese efectuat, în timp ce procedura era utilizată în alte țări.
O abordare conexă utilizează mitocondriile autologe preluate din țesuturile sănătoase pentru a înlocui mitocondriile din țesutul deteriorat. Tehnicile de transfer includ injecția directă în țesutul deteriorat și injecția în vasele care furnizează sânge țesutului.
Riscuri
Fertilizarea in vivo prin MRT implică screening-ul genetic preimplantator al mamei, diagnosticul genetic preimplantator după fertilizarea ovulului și fertilizarea in vitro . Are toate riscurile acestor proceduri.
În plus, ambele proceduri utilizate în MRT implică propriile riscuri. La un nivel, procedurile perturbă fizic două ovocite, îndepărtând materialul genetic nuclear din oul receptor sau din ovulul fertilizat și introducând materialul genetic nuclear în ovul donator nefertilizat sau fertilizat; manipulările pentru ambele proceduri pot provoca diverse forme de daune care nu au fost bine înțelese începând cu 2016.
Mitocondriile materne vor fi transportate la ovulul donator; începând din 2016 s-a estimat că folosind tehnici actuale în Marea Britanie, mitocondriile materne vor cuprinde doar aproximativ 2% sau mai puțin din mitocondriile din ouul rezultat, un nivel considerat sigur de HFEA și în limitele variației mitocondriale pe care majoritatea oamenilor avea.
Deoarece procedurile MRT implică acțiuni la momente precise în timpul dezvoltării și fertilizării ouălor și implică manipularea ouălor, există riscul ca ouăle să se maturizeze anormal sau să se producă fertilizarea anormal; începând din 2016, HFEA a considerat că tehnicile de laborator din Marea Britanie au fost suficient de bine dezvoltate pentru a gestiona aceste riscuri pentru a proceda cu prudență la punerea la dispoziție a MRT.
Deoarece mitocondriile din oul final vor proveni de la o terță parte, diferită de cele două părți al căror ADN este în nucleu și deoarece codurile ADN nuclear pentru gene care produc unele dintre proteinele și ARNm utilizate de mitocondrii, există un risc teoretic de interacțiuni „mito-nucleare” adverse. În timp ce acest risc teoretic ar putea fi gestionat prin încercarea de a se potrivi cu haplotipul donatorului și al beneficiarului, începând din 2016 nu au existat dovezi care să reprezinte un risc real.
În cele din urmă, există riscul modificării epigenetice a ADN-ului în nucleu și mitocondrii, cauzat de procedura în sine sau de interacțiunile mito-nucleare. Începând din 2016, aceste riscuri păreau a fi minime, dar erau monitorizate prin studiul pe termen lung al copiilor născuți din procedură.
Istorie
În Statele Unite, în 1996, embriologul Jacques Cohen și alții de la Institutul de Medicină și Știință a Reproducerii , Centrul Medical Saint Barnabas din Livingston, New Jersey au folosit pentru prima dată transferul citoplasmatic într-o procedură de reproducere asistată de om . În 1997 s-a născut primul copil folosind această procedură (Emma Ott). În 2001, Cohen și alții au raportat că 10 bebeluși singuri, gemeni și un cvadruplu la clinica sa din New Jersey și alți șase copii din Israel se născuseră folosind tehnica sa. Folosind modificări ale procedurii sale, un copil s-a născut la Eastern Virginia Medical School , cinci copii la Lee Women's Hospital Infertility Clinic din Taichung, Taiwan . gemeni în Napoli, Italia și gemeni în India. În total, începând din 2016, s-a raportat că 30-50 de copii din întreaga lume s-au născut folosind transferul citoplasmatic.
În 2002, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a solicitat unei reuniuni a Comitetului consultativ pentru modificatorii de răspuns biologic să consilieze tehnica transferului citoplasmatic pentru tratarea infertilității. Acest comitet a considerat că există riscuri în momentul transferului accidental al cromozomilor și al supraviețuirii sporite a embrionilor anormali. FDA a informat clinicile că au considerat tehnica de transfer citoplasmatic ca pe un nou tratament și, ca atare, ar necesita o aplicație Investigational New Drug (IND). Clinica lui Cohen a început aplicația pre-IND, dar clinica a devenit apoi privată, finanțarea pentru cerere s-a uscat, cererea a fost abandonată, echipa de cercetare s-a desființat și procedura de transfer citoplasmatic a căzut în lipsă. În 2016, 12 (din cei 13) părinți ai copiilor născuți cu transfer citoplasmatic la Centrul Saint Barnabas au participat la o anchetă limitată de urmărire prin chestionar online. Copiii cu vârste între 13 și 18 ani nu au raportat probleme majore.
În 2009, o echipă din Japonia a publicat studii privind donația mitocondrială. În același an, o echipă condusă de oameni de știință de la Universitatea din Oregon Health & Science a publicat rezultatele donării mitocondriale la maimuțe; acea echipă a publicat o actualizare care raportează starea de sănătate a maimuțelor născute cu această tehnică, precum și lucrările ulterioare pe care le-a făcut asupra embrionilor umani.
Studii la om cu ovocite în 2010 de Craven și colab. au avut succes în reducerea transmiterii mtDNA mutant. Rezultatele studiului au constatat că ADN-ul mediu de transfer (ADNt) a rămas sub 2% la toți embrionii experimentali. Acest lucru a fost adevărat atât pentru metodele de transfer MI-SCC, cât și pentru PN ale MTR. Această cercetare nu a depășit stadiul de blastocist din cauza preocupărilor etice, dar există încă îngrijorări cu privire la faptul dacă rezultatele recuperate din stadiul de blastocist sunt reprezentări viabile ale embrionilor întregi. Datorită acestor speculații și pentru a spori viabilitatea MTR ca o tehnică sigură și eficientă, trebuie inițiate cercetări suplimentare și studii clinice pentru a testa eficacitatea MTR pe termen lung la pacienții umani.
Cercetări în Regatul Unit
În Regatul Unit, în urma experimentelor pe animale și a recomandărilor unui comitet de experți comandat de guvern, în 2001 au fost adoptate Regulamentele privind fertilizarea și embriologia umană (scopuri de cercetare) care reglementează și permit cercetarea embrionilor umani. În 2004, Universitatea din Newcastle a solicitat o licență pentru dezvoltarea transferului pronuclear pentru a evita transmiterea bolilor mitocondriale și i s-a acordat licența în 2005. În urma unor cercetări suplimentare efectuate de Newcastle și Wellcome Trust , revizuire științifică, consultări publice și dezbateri, Guvernul britanic a recomandat legalizarea donației mitocondriale în 2013. În 2015, parlamentul a adoptat Regulamentul privind fertilizarea și embriologia umană (donația mitocondrială), care a intrat în vigoare la 29 octombrie 2015, făcând legală donația mitocondrială umană în Marea Britanie. Autoritatea pentru Fertilizarea și Embriologia Umană (HFEA) a fost autorizată să autorizeze și să reglementeze centrele medicale care doreau să folosească donația mitocondrială umană. În februarie 2016, Academia Națională de Științe a SUA a emis un raport care descrie tehnologiile de atunci actuale și problemele etice înconjurătoare.
Comitetul de siguranță HFEA a emis cel de-al patrulea raport în noiembrie 2016, recomandând proceduri conform cărora HFEA ar trebui să autorizeze MRT, HFEA și-a emis regulamentele în decembrie 2016 și a acordat prima lor licență ( Newcastle Fertility Center ; Newcastle upon Tyne Hospital NHS Foundation Trust, condusă de Dr. Jane Stewart ca persoană responsabilă față de HFEA) în martie 2017. În perioada august 2017 - ianuarie 2019, HFEA a primit 15 cereri de la femei de a fi supuse MRT, din care 14 au fost acordate. Începând cu 2020, dacă copiii s-au născut din aceste proceduri, detaliile nu au fost publicate din dorințele părinților.
Douglass Turnbull , forța motrice a cercetării mitocondriale de la Universitatea Newcastle, a primit distincția de cavaler în 2016.
Echipa John Zhang
În 2016, John Zhang și o echipă mixtă de oameni de știință din Mexic și New York au folosit tehnica de transfer a axului pentru a ajuta o femeie iordaniană să nască un băiețel. Mama avea boala Leigh și avea deja patru avorturi spontane și doi copii care muriseră din cauza bolii. Valery Zukin, director al clinicii Nadiya din Kiev , Ucraina, a raportat în iunie 2018 că medicii de acolo au folosit metoda de transfer pronuclear a MRT pentru a ajuta patru femei să nască (trei băieți și o fată), trei femei să rămână însărcinate (una din Suedia) și a avut 14 încercări eșuate. În ianuarie 2019, a fost raportat că șapte copii s-au născut folosind MRT. Medicii primiseră mai întâi aprobarea unui comitet de etică și a unui comitet de revizuire al Asociației Ucrainei de Medicină a Reproducerii și al Academiei Medicale Postuniversitare din Ucraina, sub auspiciile Ministerului Sănătății din Ucraina , dar nu exista o lege în Ucraina împotriva MRT. Unul dintre primii copii, un băiat, s-a născut de femeia de 34 de ani în ianuarie 2017, iar rezultatele testelor genetice au fost raportate ca fiind normale. În august și octombrie 2017, HFEA britanic a autorizat MRT pentru două femei care au avut o mutație genetică în mitichondria lor care provoacă epilepsie mioclonică cu fibre roșii zdrențuite . În ianuarie 2019, Embryotools, Barcelona, Spania a anunțat că o greacă în vârstă de 32 de ani a rămas însărcinată folosind tehnica de transfer a fusului. MRT nu era legal în Spania, așa că au efectuat procesul în Grecia, unde nu exista o lege împotriva MRT. Au fost ajutați de Institutul Vieții din Atena, Grecia și au obținut aprobarea de la Autoritatea Națională Grecească pentru Reproducere Asistată. Femeia greacă însărcinată a avut deja patru cicluri de FIV nereușite și o intervenție chirurgicală de două ori pentru endometrioză .
În august 2017, într-o scrisoare către două clinici, inclusiv Zhang, FDA a avertizat că tehnica nu ar trebui comercializată în SUA
2018 - prezent
În iunie 2018, Comitetul de referințe pentru afaceri comunitare din Senatul australian a recomandat o trecere la legalizarea MRT, iar în iulie 2018, senatul australian a aprobat-o. Cercetarea și aplicațiile clinice ale MRT au fost supravegheate de legile adoptate de guvernele federale și de stat. Legile statului erau, în cea mai mare parte, în concordanță cu legea federală. În toate statele, legislația a interzis utilizarea tehnicilor MRT în clinică și, cu excepția Australiei de Vest, cercetarea pe o gamă limitată de MRT a fost permisă până în ziua 14 de dezvoltare a embrionilor, sub rezerva acordării unei licențe. În 2010, Onor. Deputatul Mark Butler, pe atunci ministru federal al sănătății mintale și al îmbătrânirii, numise un comitet independent pentru a revizui cele două acte relevante: Legea privind interzicerea clonării umane pentru reproducere din 2002 și Legea din 2002 privind cercetarea care implică embrionii umani . Raportul comitetului, publicat în iulie 2011, a recomandat ca legislația existentă să rămână neschimbată. Consiliul național australian pentru sănătate și cercetare medicală a emis două rapoarte privind legalizarea MRT în iunie 2020.
Singapore se gândea, de asemenea, dacă să permită MRT în 2018.
În 2018, cercetătorii au anunțat utilizarea MRT pentru a restabili funcția țesutului cardiac la nou-născuții cu compromis cardiac. Celulele cardiace deteriorate au absorbit mitocondriile extrase din țesutul sănătos și au revenit la activitate utilă.
Societate și cultură
Regulament
În februarie 2016, Statele Unite nu aveau reglementări care să reglementeze donarea mitocondrială, iar Congresul a interzis FDA să evalueze orice aplicații care implică implantarea embrionilor modificați într-o femeie.
Regatul Unit a devenit prima țară care a legalizat procedura; directorul medical din Marea Britanie a recomandat legalizarea acestuia în 2013; parlamentul a adoptat Regulamentele privind fertilizarea și embriologia umană (donația mitocondrială) în 2015, iar autoritatea de reglementare a publicat reglementările în 2016.
Etică
În ciuda rezultatelor promițătoare ale celor două tehnici, transferul pronuclear și transferul fusului, înlocuirea genei mitocondriale ridică preocupări etice și sociale.
Donația mitocondrială implică modificarea liniei germinale și, prin urmare, astfel de modificări ar fi transmise generațiilor următoare. Utilizarea embrionilor umani pentru cercetarea in vitro este, de asemenea, controversată, deoarece embrionii sunt creați special pentru cercetare și compensarea financiară a donatorilor de ovule.
Implicațiile pentru identitate reprezintă o altă preocupare etică cu impact psihologic și emoțional asupra vieții unui copil în ceea ce privește sentimentul de identitate al unei persoane. Se dezbate dacă structura genetică a copiilor născuți ca urmare a înlocuirii mitocondriale afectează bunăstarea lor emoțională atunci când sunt conștienți că sunt diferiți de alți copii sănătoși concepuți de la doi părinți.
Oponenții susțin că oamenii de știință „îl joacă pe Dumnezeu ” și că copiii cu trei părinți genetici pot suferi atât daune psihologice, cât și fizice.
Pe de altă parte, cercetătorul Universității din New York, James Grifo , un critic al interdicției americane, a susținut că societatea „nu ar fi făcut niciodată progresele pe care le avem în tratarea infertilității, dacă aceste interdicții ar fi fost impuse cu 10 ani mai devreme”.
La 3 februarie 2016, un raport a fost emis de Institutul de Medicină al Academiilor Naționale de Științe, Inginerie și Medicină (comandat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente ), care să indice dacă este permis din punct de vedere etic pentru cercetarea clinică a tehnicilor de înlocuire mitocondrială ( MRT) să continue. Raportul, intitulat Tehnici de înlocuire mitocondrială: considerente etice, sociale și politice analizează mai multe fațete ale argumentelor care înconjoară MRT și concluzionează că este „etic admisibilă” continuarea investigațiilor clinice ale MRT, atâta timp cât sunt îndeplinite anumite condiții. Aceștia au recomandat ca inițial să fie utilizat numai pentru embrioni masculi pentru a se asigura că ADN-ul cu boală mitocondrială nu va fi transmis.
În 2018, Carl Zimmer a comparat reacția la experimentul de editare a genelor umane al lui He Jiankui cu dezbaterea despre MRT.