Eritropoietina - Erythropoietin
Eritropoietina ( / ɪ ˌ r ɪ θ r oʊ p ɔɪ . Ɪ t ɪ n , - r ə -, - p ɔɪ ɛ t ɪ n , - I t ɪ n / ; EPO ), de asemenea , cunoscut sub numele de eritropoietină , haematopoietin , sau hemopoietina , este o citokină glicoproteică secretată în principal de rinichi ca răspuns la hipoxia celulară ; stimulează producția de celule roșii din sânge ( eritropoieză ) în măduva osoasă. Niveluri scăzute de EPO (în jur de 10 mU / mL) sunt secretate constant, suficient pentru a compensa rotirea normală a celulelor roșii din sânge. Cauzele frecvente ale hipoxiei celulare care duc la niveluri crescute de EPO (până la 10 000 mU / mL) includ orice anemie și hipoxemie datorată bolilor pulmonare cronice.
Eritropoietina este produsă de fibroblaste interstițiale la rinichi în strânsă asociere cu capilarul peritubular și tubul contorsionat proximal . De asemenea, este produs în celulele perisinusoidale din ficat . Producția de ficat predomină în perioada fetală și perinatală; producția renală predomină la vârsta adultă. Este omolog cu trombopoietina .
Eritropoietina exogenă , eritropoietina umană recombinantă (rhEPO), este produsă prin tehnologia ADN recombinant în cultura celulară și sunt denumite în mod colectiv agenți stimulatori ai eritropoiezei (ESA): două exemple sunt epoetina alfa și epoetina beta . ASE sunt utilizate în tratamentul anemiei în bolile cronice de rinichi , anemiei în mielodisplazie și în anemii din chimioterapia cancerului . Riscurile terapiei includ moartea, infarctul miocardic , accident vascular cerebral , tromboembolism venos și recurența tumorii. Riscul crește atunci când tratamentul EPO crește nivelul de hemoglobină peste 11 g / dL la 12 g / dL: acest lucru trebuie evitat.
rhEPO a fost utilizat ilicit ca medicament care îmbunătățește performanța . Poate fi adesea detectat în sânge, datorită diferențelor ușoare față de proteina endogenă; de exemplu, în caracteristicile modificării post-tradiționale .
Farmacologie
EPO este puternic glicozilat (40% din greutatea moleculară totală), cu timpul de înjumătățire în sânge în jur de 5 ore. Timpul de înjumătățire al EPO poate varia între versiunile endogene și recombinante. Glicozilarea suplimentară sau alte modificări ale EPO prin tehnologia recombinantă au condus la creșterea stabilității EPO în sânge (necesitând astfel injecții mai puțin frecvente).
Funcţie
Producția de celule roșii din sânge
Eritropoietina este un hormon esențial pentru producerea de celule roșii din sânge. Fără ea, eritropoieza definitivă nu are loc. În condiții hipoxice , rinichiul va produce și secreta eritropoietină pentru a crește producția de celule roșii din sânge prin direcționarea subseturilor CFU-E , pro eritroblast și eritroblast bazofil în diferențiere. Eritropoietina are efectul său primar asupra progenitorilor și precursorilor de celule roșii din sânge (care se găsesc în măduva osoasă la om) prin promovarea supraviețuirii lor prin protejarea acestor celule de apoptoză sau moarte celulară.
Eritropoietina este factorul eritropoietic primar care cooperează cu alți factori de creștere (de exemplu, IL-3 , IL-6 , glucocorticoizi și SCF ) implicați în dezvoltarea liniei eritroide de la progenitori multipotenți . Celulele unitate eritroidă ( BFU-E ) care formează explozie încep expresia receptorului eritropoietinei și sunt sensibile la eritropoietină. Etapa ulterioară, unitatea eritroidă formatoare de colonii ( CFU-E ), exprimă densitatea maximă a receptorului de eritropoietină și este complet dependentă de eritropoietină pentru diferențierea ulterioară. Precursorii celulelor roșii, proeritroblastele și eritroblastele bazofile exprimă, de asemenea, receptorul eritropoietinei și, prin urmare, sunt afectați de acesta.
Roluri nonhematopoietice
S-a raportat că eritropoietina are o serie de acțiuni dincolo de stimularea eritropoiezei, inclusiv hipertensiune arterială dependentă de vasoconstricție , stimularea angiogenezei și promovarea supraviețuirii celulare prin activarea receptorilor EPO, rezultând efecte anti-apoptotice asupra țesuturilor ischemice. Cu toate acestea, această propunere este controversată, cu numeroase studii care nu arată niciun efect. De asemenea, este incompatibil cu nivelurile scăzute de receptori EPO de pe acele celule. Studiile clinice la om cu țesuturi ischemice cardiace, neuronale și renale nu au demonstrat aceleași beneficii observate la animale. În plus, unele studii de cercetare au arătat efectul său neuroprotector asupra neuropatiei diabetice, cu toate acestea aceste date nu au fost confirmate în studiile clinice care au fost efectuate pe nervii peronii adânci, peronii superficiali, tibiali și surali.
Mecanism de acțiune
S-a demonstrat că eritropoietina își exercită efectele prin legarea la receptorul de eritropoietină (EpoR). EPO se leagă de receptorul eritropoietinei de pe suprafața progenitorului de celule roșii și activează o cascadă de semnalizare JAK2 . Aceasta inițiază căile STAT5 , PIK3 și Ras MAPK . Acest lucru are ca rezultat diferențierea, supraviețuirea și proliferarea celulei eritroide. SOCS1, SOCS3 și CIS sunt de asemenea exprimate, care acționează ca regulatori negativi ai semnalului citokinei.
Expresia la nivel înalt a receptorilor de eritropoietină este localizată la celulele progenitoare eritroide. Deși există rapoarte că receptorii EPO se găsesc în mai multe alte țesuturi, cum ar fi inima, mușchii, rinichii și țesutul nervos periferic / central, aceste rezultate sunt confundate de nespecificitatea reactivilor, cum ar fi anticorpii anti-EpoR. În experimentele controlate, un receptor funcțional EPO nu este detectat în aceste țesuturi. În fluxul sanguin, celulele roșii în sine nu exprimă receptorul eritropoietinei, deci nu pot răspunde la EPO. Cu toate acestea, a fost raportată dependența indirectă a longevității celulelor roșii în sânge de nivelurile plasmatice de eritropoietină, proces denumit neocitoliză. În plus, există dovezi concludente că expresia receptorului EPO este reglată în mod suplimentar în leziunile cerebrale.
Sinteza și reglarea
Nivelurile de eritropoietină din sânge sunt destul de scăzute în absența anemiei, la aproximativ 10 mU / ml. Cu toate acestea, în stresul hipoxic, producția de EPO poate crește de până la 1000 de ori, ajungând la 10 000 mU / ml de sânge. La adulți, EPO este sintetizat în principal de celulele interstițiale din patul capilar peritubular al cortexului renal , cantități suplimentare fiind produse în ficat și pericitele din creier . Se crede că reglementarea se bazează pe un mecanism de feedback care măsoară oxigenarea sângelui și disponibilitatea fierului. Factorii de transcripție sintetizați constitutiv pentru EPO, cunoscuți sub numele de factori inductibili la hipoxie , sunt hidroxilați și digerați proteozomal în prezența oxigenului și a fierului. În timpul normoxiei GATA2 inhibă regiunea promotor pentru EPO. Nivelurile GATA2 scad în timpul hipoxiei și permit promovarea producției EPO.
Utilizări medicale
Eritropoietinele disponibile pentru utilizare ca agenți terapeutici sunt produse prin tehnologia ADN-ului recombinant în cultura celulară și includ Epogen / Procrit ( epoetină alfa ) și Aranesp ( darbepoetină alfa ); acestea sunt utilizate în tratarea anemiei rezultate din boli cronice de rinichi , anemie indusă de chimioterapie la pacienții cu cancer, boală inflamatorie intestinală ( boala Crohn și colită ulcerativă ) și mielodisplazie din tratamentul cancerului ( chimioterapie și radiații ). Cele pachet introduce includ avertismente cutie de risc crescut de deces, infarct miocardic , accident vascular cerebral , tromboembolism venos si recurenta tumorii, in special atunci cand sunt utilizate pentru a crește concentrația hemoglobinei la mai mult de 11 g / dl la 12 g / dl.
Istorie
În 1905, Paul Carnot a propus ideea că un hormon reglează producția de celule roșii din sânge. După efectuarea de experimente pe iepuri supuși sângerării , Carnot și studentul său absolvent Clotilde-Camille Deflandre au atribuit o creștere a globulelor roșii la subiecții de iepure unui factor hemotropic numit hemopoietină. Eva Bonsdorff și Eeva Jalavisto au numit substanța hemopoietică „eritropoietină”. KR Reissman și Allan J. Erslev au demonstrat că o anumită substanță, circulată în sânge, este capabilă să stimuleze producția de celule roșii din sânge și să crească hematocritul . Această substanță a fost purificată și confirmată ca eritropoietină.
În 1977, Goldwasser și Kung au purificat EPO. EPO pur a permis identificarea parțială a secvenței de aminoacizi și izolarea genei. EPO sintetic a fost folosit cu succes pentru a corecta anemia în 1987. În 1985, Lin și colab. Au izolat gena eritropoietinei umane dintr-o bibliotecă de fagi genomici și au folosit-o pentru a produce EPO. În 1989, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat hormonul Epogen pentru utilizarea în anumite anemii.
Gregg L. Semenza și Peter J. Ratcliffe au studiat gena EPO și reglarea ei dependentă de oxigen. Alături de William Kaelin Jr. , aceștia au primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină din 2019 pentru descoperirea factorului inductibil de hipoxie (HIF), care reglementează gena EPO, precum și alte gene, ca răspuns la hipoxie.
Biosimilari
În decembrie 2007, Retacrit și Silapo au fost aprobate pentru utilizare în Uniunea Europeană.
Utilizare ca produs de dopaj
Ca medicament care îmbunătățește performanța , EPO a fost interzisă de la începutul anilor 1990, dar un prim test nu a fost disponibil până la Jocurile Olimpice de vară din 2000 . Înainte ca acest test să fie disponibil, unii sportivi au fost sancționați după ce au mărturisit că au folosit EPO, de exemplu în afacerea Festina , când a fost găsită o mașină cu produse dopante pentru echipa de ciclism Festina.
Primul test de dopaj în ciclism a fost utilizat în 2001 La Flèche Wallonne . Primul motociclist care a dat rezultate pozitive în acea cursă a fost Bo Hamburger , deși ulterior a fost achitat deoarece eșantionul său B nu a fost concludent.
Echipa SUA pentru serviciul poștal de ciclism , sub conducerea lui Lance Armstrong și Johan Bruyneel , a derulat un program sofisticat de dopaj care a durat mulți ani la sfârșitul anilor 1990 și începutul anilor 2000. Eritropoietina era o substanță obișnuită folosită de bicicliști.
Un studiu din 2007 a arătat că EPO are un efect semnificativ asupra performanței exercițiilor fizice, dar un studiu din 2017 a arătat că efectele EPO administrate bicicliștilor amatori nu se disting de un placebo.
În martie 2019, artistul marțial american mixt și fostul campion UFC Bantamweight T.J. Dillashaw a dat rezultate pozitive la EPO într-un test de droguri administrat de USADA și a fost eliminat de titlul UFC bantamweight și suspendat timp de 2 ani.
Vezi si
Referințe
Lecturi suplimentare
- Liu C, Huang C, Xie J, Li H, Hong M, Chen X, Wang J, Wang J, Li Z, Wang J, Wang W (octombrie 2020). „Eficacitatea potențială a eritropoietinei asupra reducerii riscului de mortalitate la pacienții cu leziuni cerebrale traumatice: o revizuire sistematică și meta-analiză” . Biomed Res Int . 2020 : 7563868. doi : 10.1155 / 2020/7563868 . PMC 7644316 . PMID 33178833 .
- Takeuchi M, Kobata A (septembrie 1991). „Structuri și roluri funcționale ale lanțurilor de zahăr ale eritropoietinelor umane”. Glicobiologie . 1 (4): 337-46. doi : 10.1093 / glycob / 1.4.337 . PMID 1820196 .
- Semba RD, Juul SE (august 2002). "Eritropoietina în laptele uman: fiziologie și rol în sănătatea sugarului". Jurnalul alăptării umane . 18 (3): 252-61. doi : 10.1177 / 089033440201800307 . PMID 12192960 . S2CID 13546958 .
- Ratcliffe PJ (2002). „De la eritropoietină la oxigen: factorul hidroxilazei inductibil de hipoxie și calea semnalului de hipoxie”. Purificarea sângelui . 20 (5): 445-50. doi : 10.1159 / 000065201 . PMID 12207089 . S2CID 46866485 .
- Westenfelder C (2002). „Acțiuni renale neașteptate ale eritropoietinei”. Nefrologie experimentală . 10 (5-6): 294-8. doi : 10.1159 / 000065304 . PMID 12381912 . S2CID 33343853 .
- Becerra SP, Amaral J (decembrie 2002). "Eritropoietina - un factor de supraviețuire retinian endogen". The New England Journal of Medicine . 347 (24): 1968–70. doi : 10.1056 / NEJMcibr022629 . PMID 12477950 .
- Genc S, Koroglu TF, Genc K (martie 2004). „Eritropoietina și sistemul nervos”. Cercetarea creierului . 1000 (1-2): 19-31. doi : 10.1016 / j.brainres.2003.12.037 . PMID 15053948 . S2CID 46246546 .
- Fandrey J (iunie 2004). "Reglarea dependentă de oxigen și a țesutului specifică a expresiei genei eritropoietinei". Revista Americană de Fiziologie. Fiziologie de reglementare, integrativă și comparativă . 286 (6): R977-88. doi : 10.1152 / ajpregu.00577.2003 . PMID 15142852 . S2CID 697196 .
- Juul S (martie 2004). "Eritropoietina recombinantă ca tratament neuroprotector: modele in vitro și in vivo". Clinici în perinatologie . 31 (1): 129–42. doi : 10.1016 / j.clp.2004.03.004 . PMID 15183662 .
- Buemi M, Caccamo C, Nostro L, Cavallaro E, Floccari F, Grasso G (martie 2005). „Creierul și cancerul: rolul protector al eritropoietinei”. Medicinal Research Reviews . 25 (2): 245–59. doi : 10.1002 / med.20012 . PMID 15389732 . S2CID 46380760 .
- Sytkowski AJ (iulie 2007). "Are eritropoietina o latură întunecată? Semnalizarea Epo și celulele canceroase". STKE al științei . 2007 (395): pe38. doi : 10.1126 / stke.3952007pe38 . PMID 17636183 . S2CID 43566459 .
linkuri externe
- „Eritropoietina” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.
- Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : P01588 (Eritropoietină) la PDBe-KB .