Boala Fabry - Fabry disease

Boala Fabry
Alte nume Boala Fabry, boala Anderson – Fabry, angiokeratoma corporis diffusum, deficit de alfa-galactozidază A
PBB Protein GLA image.jpg
Alfa galactozidaza - proteina deficitară în boala Fabry
Pronunție
Specialitate Endocrinologie, cardiologie, nefrologie, dermatologie
Complicații Insuficiență cardiacă , ritmuri cardiace anormale
Debut obișnuit Copilărie
Cauze Genetic
Metoda de diagnosticare Testul activității enzimei, testarea genetică
Diagnostic diferentiat Cardiomiopatie hipertropica
Tratament Înlocuirea enzimei

Boala Fabry , cunoscută și sub numele de boala Anderson-Fabry , este o boală genetică rară care poate afecta multe părți ale corpului, inclusiv rinichii , inima și pielea . Boala Fabry face parte dintr-un grup de afecțiuni cunoscute sub numele de boli de depozitare lizozomală . Mutatie genetica care cauzeaza boala Fabry interfereaza cu funcția unei enzimă care procesează biomolecule cunoscut sub numele de sfingolipide , ceea ce duce la aceste substanțe construiesc în pereții vaselor de sânge și a altor organe. Este moștenit într-o manieră legată de X.

Boala Fabry este uneori diagnosticată folosind un test de sânge care măsoară activitatea enzimei afectate numită alfa-galactozidază , dar testarea genetică este de asemenea folosită uneori, în special la femei.

Tratamentul pentru boala Fabry variază în funcție de organele afectate de afecțiune, iar cauza principală poate fi abordată prin înlocuirea enzimei care lipsește.

Primele descrieri ale afecțiunii au fost făcute simultan de dermatologul Johannes Fabry și chirurgul William Anderson în 1898.

semne si simptome

Un model bilateral de cornee asemănător verticilor de linii de culoare crem la o persoană cu boala Fabry
Angiokeratom, o manifestare comună a pielii în boala Fabry

Simptomele sunt de obicei experimentate pentru prima dată în copilăria timpurie și pot fi foarte greu de înțeles; raritatea bolii Fabry pentru mulți medici conduce uneori la diagnosticarea greșită. Manifestările bolii cresc de obicei ca număr și severitate pe măsură ce individul îmbătrânește.

Durere

Durerea corporală completă sau localizată la nivelul extremităților (cunoscută sub numele de acroparestezie ) sau tractului gastrointestinal (GI) este frecventă la pacienții cu boala Fabry. Această durere poate crește în timp. Se crede că această acroparestezie este legată de deteriorarea fibrelor nervoase periferice care transmit durerea. Durerea tractului gastrointestinal este probabil cauzată de acumularea de lipide în vasculatura mică a tractului gastrointestinal, care obstrucționează fluxul sanguin și provoacă durere.

Rinichi

Complicațiile renale sunt efecte frecvente și grave ale bolii; bolile renale cronice și insuficiența renală se pot agrava de-a lungul vieții. Prezența proteinelor în urină (care provoacă urină spumoasă) este adesea primul semn al afectării rinichilor. Insuficiența renală în stadiul final la cei cu boală Fabry apare de obicei în al treilea deceniu de viață și este o cauză comună de deces din cauza bolii.

Inima

Boala Fabry poate afecta inima în mai multe moduri. Acumularea de sfingolipide în celulele musculare ale inimii determină îngroșarea anormală a mușchiului inimii sau hipertrofia . Această hipertrofie poate determina mușchiul inimii să devină anormal de rigid și incapabil să se relaxeze, ducând la o cardiomiopatie restrictivă care provoacă dificultăți de respirație .

Boala Fabry poate afecta, de asemenea, modul în care inima conduce impulsurile electrice , ducând atât la ritmuri cardiace anormal de lente, cum ar fi blocajul cardiac complet , cât și ritmuri cardiace anormal de rapide, cum ar fi tahicardie ventriculară . Aceste ritmuri cardiace anormale pot provoca întreruperi, palpitații sau chiar moarte subită cardiacă .

Sfingolipidele se pot acumula și în interiorul valvelor cardiace , îngroșând valvele și afectând modul în care se deschid și se închid. Dacă este severă, acest lucru poate provoca scurgerea supapelor ( regurgitare ) sau restricționarea fluxului de sânge ( stenoză ). Cele aortice si Supapele mitrala sunt mai frecvent afectate decât supapele de pe partea dreaptă a inimii .

Piele

Angiokeratoamele ( papule mici, nedureroase, care pot apărea pe orice regiune a corpului, dar sunt predominante pe coapse, în jurul buricului, feselor, abdomenului inferior și inghinală) sunt frecvente.

Anhidroza (lipsa transpirației) este un simptom comun și mai rar hiperhidroza (transpirația excesivă).

În plus, pacienții pot prezenta simptome asemănătoare bolii Raynaud cu neuropatie (în special, dureri arse la nivelul extremităților).

Implicarea oculară poate fi prezentă, prezentând corneea verticilată (cunoscută și sub numele de keratopatie vortex), adică înnorarea corneei. Keratopatia poate fi caracteristica prezentatoare la pacienții asimptomatici și trebuie diferențiată de alte cauze ale keratopatiei vortex (de exemplu, depunerea medicamentului în cornee). Această înnorare nu afectează vederea.

Alte descoperiri oculare pot include anomalii vasculare conjunctivale și retiniene și cataractă cu spiță anterioară / posterioară. Reducerea vizuală din aceste manifestări este neobișnuită.

Alte manifestări

Oboseală , neuropatie (în special, dureri de arsură la nivelul extremităților, mâini și picioare roșii), efecte cerebrovasculare care duc la un risc crescut de accident vascular cerebral - accident vascular cerebral timpuriu, în special tinitus al sistemului vertebrobazilar (sunete în urechi), vertij , greață, incapacitate de a creșterea în greutate, dezechilibrele chimice și diareea sunt alte simptome frecvente.

Cauze

Boala Fabry este cauzată de o secvență ADN (genă) care nu funcționează așa cum ar trebui. O persoană care moștenește aceasta gena nu are suficient de o enzimă care funcționează cunoscut sub numele de alfa-galactozidaza A . Lipsa alfa-galactozidazei duce la boala Fabry. O deficiență de alfa galactozidază A (a-GAL A, codificată de GLA ) din cauza mutației determină acumularea unui glicolipid cunoscut sub numele de globotriaozilceramidă (prescurtat ca Gb3, GL-3 sau ceramid trihexozid) în vasele de sânge , alte țesuturi și organe . Această acumulare duce la afectarea funcțiilor lor adecvate.

Mutațiile ADN care cauzează boala sunt recesive legate de X, cu penetranță incompletă la femelele heterozigote. Condiția afectează bărbații hemizigoti (adică toți masculii non-intersexuali), precum și femeile homozigote și, în multe cazuri, heterozigoți . În timp ce bărbații prezintă de obicei simptome severe, femeile pot varia de la a fi asimptomatice la a avea simptome severe. Noi cercetări sugerează că multe femei suferă de simptome severe, de la cataractă timpurie sau accidente vasculare cerebrale până la probleme hipertrofice ale inimii ventriculare stângi și insuficiență renală. Se consideră că această variabilitate se datorează modelelor de inactivare X în timpul dezvoltării embrionare a femelei.

Mecanism

Boala Fabry este o tulburare moștenită de stocare lizozomală care este cauzată de un deficit de alfa-galactozidază A. Această deficiență enzimatică este rezultatul unei acumulări de glicozifingolipide găsite în lizozomi și în majoritatea tipurilor și țesuturilor celulare, ceea ce îl face să fie considerat un multisistem boală. Indicațiile includ criză dureroasă, angiokeratoame, distrofie corneeană și hipohidroză. În cazurile severe, există afectare renală, cerebrovasculară și cardiacă și este predominant responsabilă de mortalitatea prematură la pacienții cu Fabry. Boala Fabry este legată de X și se manifestă mai ales la bărbații homozigoti, dar și la femelele heteozigote . Afectarea cardiacă este recurentă la pacienții cu Fabry. Pacienții au dezvoltat cardiomiopatie hipertrofică , aritmii , anomalii ale conducerii și anomalii valvulare. Activitatea deficitară a alfa-galactozidazei lizozomale are ca rezultat acumularea progresivă de globotriaozilceramidă (GL-3) în lizozomi, despre care se crede că declanșează o cascadă de evenimente celulare. Demonstrarea deficitului marcat de alfa-galactozidază este metoda concludentă pentru diagnosticul la bărbații homozigoti. Poate fi detectat la femelele heterozigote, dar este adesea neconcludent din cauza inactivării cromozomiale X aleatorii, astfel încât testarea moleculară ( genotiparea ) femelelor este obligatorie.

Diagnostic

Boala Fabry este suspectată pe baza prezentării clinice a individului și poate fi diagnosticată printr-un test enzimatic (de obicei efectuat pe leucocite ) pentru a măsura nivelul activității alfa-galactozidazei. Un test enzimatic nu este fiabil pentru diagnosticul bolii la femei, din cauza naturii aleatorii a inactivării X. Analiza genetică moleculară a genei GLA este cea mai precisă metodă de diagnostic la femei, mai ales dacă mutațiile au fost deja identificate la membrii familiei de sex masculin. Au fost observate multe mutații cauzatoare de boli. Biopsia renală poate fi, de asemenea, sugestivă pentru boala Fabry dacă se constată acumularea excesivă de lipide. Pediatrii, precum și interniștii, diagnostică în mod greșit boala Fabry. Toți membrii familiei imediate și extinse din aceeași familie au aceeași mutație familială, deci dacă un membru al unei familii are efectuată o analiză a secvenței ADN, alți membri ai familiei pot fi diagnosticați efectuând o analiză a secvenței țintite în loc să testeze întreaga genă . Secvențierea vizată este mai rapidă și mai puțin costisitoare de realizat. Un studiu a raportat că, pentru fiecare prim diagnostic într-o familie, sunt diagnosticați în medie încă cinci membri ai familiei (imediate și extinse).

RMN este precis în accesarea masei și grosimii ventriculare stângi și a hipertrofiei. Îmbunătățirea tardivă a gadoliniului arată un semnal crescut al peretelui central la peretele inferolateral al bazei ventriculului stâng, de obicei în ventriculul nehipertrofic. Imagistica ponderată T1 poate prezenta un semnal T1 scăzut datorită stocării sfingolipidelor în inimă chiar și fără hipertrofie ventriculară la 40% dintre cei afectați de boală. Astfel, RMN este o modalitate utilă de a diagnostica boala precoce. Semnalul T2 este crescut în inflamație și edem.

Tratament

Tratamentele disponibile pentru boala Fabry pot fi împărțite în terapii care urmăresc să corecteze problema de bază a activității scăzute a enzimei alfa galactozidazei A și, prin urmare, să reducă riscul de deteriorare a organelor și terapii pentru îmbunătățirea simptomelor și a speranței de viață odată ce au avut loc leziuni ale organelor. .

Terapia de substituție enzimatică

Terapia de substituție enzimatică este concepută pentru a oferi enzimei de care pacientul lipsește ca urmare a unei defecțiuni genetice. Acest tratament nu este un remediu, dar poate preveni parțial progresia bolii și poate inversa unele simptome.

Compania farmaceutică Shire produce agalsidază alfa (care diferă în structura lanțurilor sale laterale de oligozaharide ) sub denumirea de marcă Replagal ca tratament pentru boala Fabry și a primit aprobarea de comercializare în UE în 2001. Aprobarea FDA a fost aplicată pentru Statele Unite . Cu toate acestea, Shire și-a retras cererea de aprobare în Statele Unite în 2012, invocând că agenția va necesita studii clinice suplimentare înainte de aprobare.

Primul tratament pentru boala Fabry care a fost aprobat de FDA din SUA a fost Fabrazyme (agalsidază beta sau alfa-galactozidază) în 2003, licențiată către Genzyme Corporation. Medicamentul este scump - în 2012, costul anual al lui Fabrazyme a fost de aproximativ 200.000 USD pe pacient, ceea ce este inaccesibil pentru mulți pacienți din întreaga lume fără resurse suficiente sau asigurare. Infuzia preparatului enzimatic pare bine tolerată și eficientă în catabolizarea depunerilor de lipide.

Din punct de vedere clinic, cele două produse sunt percepute, în general, ca fiind similare ca eficacitate. Ambele sunt disponibile în Europa și în multe alte părți ale lumii, dar costurile tratamentului rămân foarte mari. În timp ce dovezile în creștere arată că terapia enzimatică pe termen lung poate opri progresia bolii, ar trebui subliniată importanța terapiilor adjuvante și posibilitatea dezvoltării unei terapii orale împinge cercetarea înainte în chaperonii specifici locului activ.

Pe lângă aceste medicamente, un tratament cu terapie genică este în cadrul studiilor clinice, cu tehnologia licențiată către AvroBio. Alte tratamente în curs de cercetare includ: ERT pe bază de plante de la Protalix, terapia de reducere a substratului de la Sanofi-Genzyme, ERT bio-better de la Codexis și o soluție de editare a genelor de la Sangamo .

Tratament specific organelor

Durerea asociată cu boala Fabry poate fi parțial ameliorată prin terapia de substituție enzimatică la unii pacienți, dar regimurile de gestionare a durerii pot include, de asemenea , analgezice , anticonvulsivante și antiinflamatoare nesteroidiene , deși acestea din urmă sunt cel mai bine evitate în cazul bolilor renale. Insuficiența renală observată la unii dintre cei cu boală Fabry necesită uneori hemodializă . Complicațiile cardiace ale bolii Fabry includ ritmuri cardiace anormale , care pot necesita un stimulator cardiac sau un cardioverter-defibrilator implantabil , în timp ce cardiomiopatia restrictivă adesea observată poate necesita diuretice .

Prognoză

Speranța de viață cu boala Fabry la bărbați a fost de 58,2 ani, comparativ cu 74,7 ani la populația generală, iar la femei 75,4 ani comparativ cu 80,0 ani la populația generală, conform datelor din registru din 2001 până în 2008. Cea mai frecventă cauză de deces a fost boli cardiovasculare, iar majoritatea celor care au primit înlocuiri renale.

Epidemiologie

Boala Fabry este panetnică, dar datorită rarității sale, determinarea frecvenței exacte a bolii este dificilă. Incidențele raportate, variind de la unul din 476.000 la unul din 117.000 în populația generală, pot subestima în mare măsură adevărata prevalență. Inițiativele de screening pentru nou-născuți au descoperit o prevalență neașteptat de mare a bolii, la fel de mare ca una din aproximativ 3.100 de nou-născuți din Italia și au identificat o frecvență surprinzător de ridicată a bărbaților nou-născuți în jur de unul din 1.500 în Taiwan.

Cercetare

  • Terapia de substituție enzimatică: înlocuirea enzimei lipsă pentru a elimina lipidele (GL-3) din celule
  • Inhibarea sintezei substratului, numită și terapie de reducere a substratului: inhibă producția de lipide (GL-3) care se acumulează în celule
  • Terapia cu șaperonă: folosește medicamente cu molecule mici care se leagă de enzima defectă și o stabilizează pentru a crește activitatea enzimei și a crește funcția celulară
  • Editarea genelor: tehnologie care poate reduce și repara o genă ruptă într-o celulă
  • Terapia genică: modifică genetic celulele afectate pentru a produce enzima lipsă.

Istorie

Boala Fabry a fost descrisă pentru prima dată de dermatologul Johannes Fabry și de chirurgul William Anderson în mod independent în 1898. Sa recunoscut că se datorează depozitării anormale a lipidelor în 1952. În anii 1960, modelul de moștenire a fost stabilit ca fiind legat de X, precum și defect molecular responsabil de provocarea acumulării de glicolipide.

Ken Hashimoto și-a publicat lucrarea clasică despre descoperirile sale microscopice electronice în boala Fabry în 1965.

Primul tratament specific pentru boala Fabry a fost aprobat în 2001.

Societate și cultură

  • House („ Epic Fail ”, sezonul șase, episodul trei) se concentrează pe un pacient cu boala Fabry.
  • Scrubs („Catalizatorul meu”, sezonul trei, episodul 12) prezintă un diagnostic de boală Fabry.
  • Crossing Jordan („There’s No Place Like Home”, sezonul doi, episodul unu) prezintă un pacient care a murit suferind de boala Fabry.
  • Satul (drama coreeană): „Secretul lui Achiara” prezintă fiicele unui violator în serie care se găsesc reciproc pentru că împărtășesc boala Fabry.
  • Doctorul John (drama coreeană): în episodul doi, un prizonier este diagnosticat cu boala Fabry.
  • În Lincoln Rhyme: Hunt for the Bone Collector , un copiator al Bone Collector titular are boala Fabry și ia Galafold , care permite detectivilor să-și învețe identitatea.
  • Partners for Justice 2 (drama coreeană), îl prezintă pe doctorul K, care suferea de boala Fabry.

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe

Clasificare
Resurse externe