Oligomer GPCR - GPCR oligomer
Un oligomer GPCR este un complex proteic care constă dintr-un număr mic ( ὀλίγοι oligoi „câțiva”, μέρος méros „parte, piesă, componentă”) de receptori cuplați la proteine G (GPCR). Este ținut împreună de legături covalente sau de forțe intermoleculare . Cele subunități din cadrul acestui complex sunt numite protomers , în timp ce receptorii neconectate sunt numite monomeri. Homomerii receptorilor constau din protomeri identici, în timp ce heteromerii constau din protomeri diferiți.
Homodimerii receptorilor - care constau din două GPCR identice - sunt cei mai simpli oligomeri GPCR homomeri . Heterodimerii receptorilor - care constau din două GPCR diferite - sunt cei mai simpli oligomeri GPCR heteromerici .
Existența oligomerilor receptorilor este un fenomen general, a cărui descoperire a înlocuit conceptul paradigmatic predominant al funcției receptorilor ca monomeri simpli și are implicații de amploare pentru înțelegerea bolilor neurobiologice, precum și pentru dezvoltarea medicamentelor.
Descoperire
Pentru o lungă perioadă de timp s-a presupus că receptorii și-au transmis efectele exclusiv din formele lor funcționale de bază - ca monomeri. Primul indiciu al existenței oligomerilor GPCR datează din 1975 când Robert Lefkowitz a observat că β-adrenoceptorii prezintă o cooperativitate de legare negativă . La începutul anilor 1980, s-a făcut ipoteza că receptorii ar putea forma complexe mai mari , așa-numita formă mozaic, în care doi receptori pot interacționa direct între ei. Determinarea în masă a β-adrenoceptorilor (1982) și a receptorilor muscarinici (1983), a susținut existența complexelor homodimere sau tetramerice. In 1991, fenomenul de diafonie al receptorului a fost observată între adenozină 2A (A2A) și dopamină D 2 receptorilor (DRD2) sugerând astfel formarea heteromers. În timp ce se credea inițial că este un heterodimer al receptorilor , o revizuire din 2015 a stabilit că heteromerul A2A-DRD2 este un heterotetramer compus din homodimeri A2A și DRD2 (adică, doi receptori de adenozină A2A și doi receptori de dopamină D2). Maggio și colaboratorii au arătat în 1993 capacitatea muscarinic M 3 receptor și α2C-adrenoreceptor la heterodimerizează. Primele dovezi directe că GPCR au funcționat ca oligomeri in vivo au venit de la Overton și Blumer în 2000 prin analiza transferului de energie prin rezonanță de fluorescență ( FRET ) a receptorului factorului α din drojdia Saccharomyces cerevisiae . În 2005, s-au furnizat dovezi suplimentare că oligomizarea receptorilor joacă un rol funcțional într-un organism viu cu implicații de reglementare. Structura cristalină a dimerului CXCR4 a fost publicată în 2010.
Consecințele oligomerizării
Oligomerii GPCR constau din dimeri ai receptorilor , trimeri , tetrameri și complexe de ordin superior. Acești oligomeri sunt entități cu proprietăți care pot diferi de cele ale monomerilor în mai multe moduri. Caracterul funcțional al unui receptor este dependent de structura sa terțiară sau cuaternară . În cadrul protomerilor complexi acționează ca modulatori alosterici ai altuia. Acest lucru are consecințe pentru:
- alimentarea cu receptori a suprafeței celulare
- legarea ligandului la locurile de legare corespunzătoare
- G-proteina de cuplare
- transducția semnalului mediată de GPCR
- modificarea profilului de desensibilizare
- tendința spre endocitoză și interiorizare
- soarta post-endocitotică a receptorilor
Detectare
Există diferite metode de detectare și observare a oligomerilor GPCR.
Vezi si
Referințe
Lecturi suplimentare
- Smith NJ, Milligan G (decembrie 2010). "Alosteria la receptorul cuplat cu proteina G homo- și heteromeri: peisaje farmacologice neexplorate" . Farmacol. Rev . 62 (4): 701-25. doi : 10.1124 / pr.110.002667 . PMC 2993260 . PMID 21079041 .
- González-Maeso J (2011). "Oligomerii GPCR în farmacologie și semnalizare" . Mol Brain . 4 (1): 20. doi : 10.1186 / 1756-6606-4-20 . PMC 3128055 . PMID 21619615 .
- Saenz del Burgo L, Milligan G (2011). „Reglarea ligandului structurii cuaternare GPCR” . În Giraldo J, Pin JP (eds.). Receptorii cuplați cu proteina G: de la structură la funcție . Cambridge: Societatea Regală de Chimie. pp. 111–152. ISBN 978-1-84973-183-6.
- Gilchrist A (2010). Farmacologia moleculară GPCR și direcționarea medicamentelor: schimbarea paradigmelor și direcții noi . Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. ISBN 978-0-470-30778-6.
- Borroto-Escuela DO, Brito I, Romero-Fernandez W, și colab. (2014). "Rețeaua de heterodimeri cu receptor cuplat cu proteina G (GPCR-HetNet) și componentele sale hub" . Int J Mol Sci . 15 (5): 8570-90. doi : 10.3390 / ijms15058570 . PMC 4057749 . PMID 24830558 .
linkuri externe
-
„Receptorul cuplat cu proteine G - Proiectul bazei de cunoștințe privind oligomerizarea” . Colegiul Medical Weill al Universității Cornell. Arhivat din original la 28.04.2012.
- „GRIP Server” . Arhivat din original la 07.06.2012.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (decembrie 2009). "GRIP: un server pentru prezicerea interfețelor pentru oligomerizarea GPCR". J. Recept. Transduct de semnal. Rez . 29 (6): 312-7. doi : 10.3109 / 10799890903295143 . PMID 19888901 . S2CID 11683830 .
- „Baza de date GRIP” . Arhivat din original la data de 06.06.2012.- Nemoto W, Fukui K, Toh H (iunie 2011). „GRIPDB - proteina G cuplată la interacțiunea receptorilor cu partenerii de date”. J. Recept. Transduct de semnal. Rez . 31 (3): 199–205. doi : 10.3109 / 10799893.2011.563312 . PMID 21410407 . S2CID 23109701 .