Galantamina - Galantamine

Galantamina
Galantamine.svg
Galantamine 3D.png
Date clinice
Denumiri comerciale Razadyne, Reminyl, alții
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a699058
Date despre licență

Categoria sarcinii
Căi de
administrare
Prin gura
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 80-100%
Legarea proteinelor 18%
Metabolism Ficatul parțial CYP450 : substrat CYP2D6 / 3A4
Timp de înjumătățire prin eliminare 7 ore
Excreţie Rinichi (95%, din care 32% nemodificat), fecal (5%)
Identificatori
  • (4a S , 6 R , 8a S ) -5,6,9,10,11,12-Hexahidro-3-metoxi-11-metil-4a H - [1] benzofuro [3a, 3,2- ef ] [ 2] benzazepin-6-ol
Numar CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Ligand PDB
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.118.289 Editați acest lucru la Wikidata
Date chimice și fizice
Formulă C 17 H 21 N O 3
Masă molară 287,359  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
Punct de topire 126,5 ° C (259,7 ° F)
  • O (c2c1O [C @ H] 4C [C @@ H] (O) / C = C \ [C @@] 43c1c (cc2) CN (C) CC3) C
  • InChI = 1S / C17H21NO3 / c1-18-8-7-17-6-5-12 (19) 9-14 (17) 21-16-13 (20-2) 4-3-11 (10-18) 15 (16) 17 / h3-6,12,14,19H, 7-10H2,1-2H3 / t12-, 14-, 17- / m0 / s1 VerificaDa
  • Cheie: ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N VerificaDa
  (verifica)

Galantamina (vândută sub numele de marcă Razadyne și GalantaMind ™) este utilizată pentru tratamentul declinului cognitiv în boala Alzheimer ușoară până la moderată și a diferitelor alte deficiențe ale memoriei . Este un alcaloid care a fost izolat de bulbii și florile Galanthus nivalis (ghiocel comun), Galanthus caucasicus ( ghiocei caucazian ), Galanthus woronowii (ghiocelul lui Voronov) și alți membri ai familiei Amaryllidaceae , cum ar fi Narcisul ( narcisul ) , Leucojum aestivum (fulg de zăpadă) și Lycoris, inclusiv Lycoris radiata (crin de păianjen roșu). Poate fi produs și sintetic .

Studiile de utilizare în medicina modernă au început în Uniunea Sovietică în anii 1950. Galantamina a fost izolată pentru prima dată din bulbi de Galanthus nivalis (ghiocel comun) de către chimistul bulgar D. Paskov și echipa sa în 1956. Ingredientul activ a fost extras, identificat și studiat, în special în raport cu acetilcolinesteraza (AChE) -proprietati inhibitoare. Primul proces industrial a fost dezvoltat în 1959. Cu toate acestea, abia în anii 1990, când sinteza pe scară largă a fost optimizată și optimizată.

Întrucât alcaloidul a fost izolat dintr-o sursă botanică, acesta a avut doar conținut de aproximativ 0,1%, ceea ce a făcut ca randamentul să fie, de asemenea, extrem de scăzut - în cifre simple.

Utilizări în mitologie

În Odiseea lui Homer , zeul Hermes îi dă lui Odiseu o plantă cu „o rădăcină neagră, dar floare asemănătoare cu cea de lapte” numită „moly”, despre care Hermes susține că îl va face pe Odise să fie imun la medicamentele vrăjitoarei Circe . Se crede că moly este ghiocelul Galanthus nivalis , care este o sursă de galantamină. Descrierile de moly date de medicul și medicul grec Dioscorides susțin identitatea lui Moly ca Galanthus nivalis . S-a propus ca medicamentele utilizate de Circe să fie un extract din Datura stramonium (cunoscut și sub numele de jimsonweed), care provoacă pierderi de memorie și delir . Acest lucru ar oferi o bază pentru utilizarea ghiocei ca antidot, deoarece Datura stramonium este anticolinergic , în timp ce galantamina este un inhibitor al acetilcolinesterazei .

Utilizări medicale

Galantamina
Utilizări
tratamentul demenței cauzate de boala Alzheimer
Cine ar putea lua
adulții care au boala Alzheimer ușoară până la moderată, așa cum este indicat de examinarea stării mini-mentale
Precauții
  • dați lichide - medicamentul poate provoca deshidratare, diaree sau vărsături
  • urmăriți ritmul cardiac lent și leșin
  • poate provoca blocarea vezicii urinare
  • poate provoca convulsii
  • poate provoca sângerări la nivelul stomacului sau intestinelor
  • nu combinați cu alte medicamente pentru somn
  • nu combinați consumul de alcool cu ​​acest medicament
  • persoanele cu boli pulmonare obstructive cronice ar trebui să fie precauți
  • persoanele cu apnee în somn trebuie să fie precauți
Alte optiuni
  • donepezilul și rivastigmina sunt medicamente comparabile
  • terapia comportamentală, fizică sau socială poate fi utilă

Galantamina este indicată pentru tratamentul demenței vasculare ușoare până la moderate și a Alzheimerului. În Statele Unite, este aprobat de Food and Drug Administration ca fiind sigur și eficient pentru tratamentul demenței ușoare până la moderate. Ca și în cazul altor inhibitori ai colinesterazei, galantamina ar putea să nu fie eficientă în tratarea afectării cognitive ușoare.

FDA consideră că galantamina are dublu statut ca medicament eliberat pe bază de rețetă și ca supliment alimentar OTC.

Boala Alzheimer

Boala Alzheimer se caracterizează prin afectarea funcției colinergice . O ipoteză este că această afectare contribuie la deficiențele cognitive cauzate de boală. Această ipoteză stă la baza utilizării galantaminei ca amplificator colinergic în tratamentul Alzheimerului. Galantamina inhibă acetilcolinesteraza, o enzimă care hidrolizează acetilcolina. Ca urmare a inhibării acetilcolinesterazei, galantamina crește disponibilitatea acetilcolinei pentru transmiterea sinaptică. În plus, galantamina se leagă de siturile alosterice ale receptorilor nicotinici , ceea ce determină o schimbare conformațională. Această modulație alosterică crește răspunsul receptorului nicotinic la acetilcolină. Activarea receptorilor presinaptici nicotinici crește eliberarea acetilcolinei, crescând în continuare disponibilitatea acetilcolinei. Inhibarea competitivă a galantaminei a acetilcolinesterazei și a modulației aloterice nicotinice servește ca un mecanism dublu de acțiune.

Pentru a reduce prevalența efectelor secundare negative asociate cu galantamina, cum ar fi greața și vărsăturile , poate fi utilizată o schemă de creștere a dozei. Utilizarea unei scheme de creștere a dozei a fost bine acceptată în țările în care se utilizează galantamina. O schemă de creștere a dozei pentru tratamentul cu Alzheimer implică o doză inițială recomandată de 4 mg comprimate de galantamină administrate de două ori pe zi (8 mg / zi). După cel puțin 4 săptămâni, doza poate fi crescută la 8 mg administrată de două ori pe zi (16 mg / zi). După cel puțin 4 săptămâni la 16 mg / zi, tratamentul poate fi crescut la 12 mg administrat de două ori pe zi (24 mg / zi). Creșterile dozei se bazează pe evaluarea beneficiului clinic, precum și pe tolerabilitatea dozei anterioare. Dacă tratamentul este întrerupt mai mult de trei zile, procesul este de obicei reluat, începând de la doza inițială și re-escaladând la doza actuală. S-a constatat că o doză între 16-24 mg / zi este doza optimă.

Formulare disponibile

Produsul este furnizat sub formă de rețetă numai în comprimate de două ori pe zi, în capsule cu eliberare prelungită o dată pe zi și în soluție orală.

Efecte secundare

Profilul efectului secundar al galantaminei a fost similar cu cel al altor inhibitori ai colinesterazei , simptomele gastrointestinale fiind cele mai notabile și cel mai frecvent observate. Un studiu a raportat proporții mai mari de pacienți tratați cu galantamină care suferă de greață și vărsături, spre deosebire de grupul placebo. Un alt studiu care utilizează un tratament de creștere a dozei a constatat că incidențele de greață ar scădea până la nivelurile inițiale imediat după fiecare creștere a dozei administrate. În practică, unii alți inhibitori ai colinesterazei ar putea fi mai bine tolerați; cu toate acestea, o titrare atentă și treptată pe mai mult de trei luni poate duce la o tolerabilitate echivalentă pe termen lung.

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și autoritățile internaționale din domeniul sănătății au publicat o alertă de galantamină pe baza datelor din două studii efectuate în timpul tratamentului pentru afectarea cognitivă ușoară (MCI) ; au fost observate rate mai mari de mortalitate la pacienții tratați cu medicamente. Cu toate acestea, a redus mortalitatea la pacienții cu Alzheimer. La 27 aprilie 2006, FDA a aprobat modificările de etichetare referitoare la orice formă de preparate de galantamină (lichide, comprimate obișnuite și comprimate cu eliberare prelungită), avertizând asupra riscului de bradicardie (ritm cardiac de repaus lent) și, uneori, de blocare atrioventriculară, în special la persoanele predispuse. În același timp, riscul de sincopă (leșin) pare a fi crescut față de placebo. „În studiile controlate randomizate, bradicardia a fost raportată mai frecvent la pacienții tratați cu galantamină decât la pacienții tratați cu placebo, dar a fost rareori severă și rareori a dus la întreruperea tratamentului” Aceste efecte secundare nu au fost raportate în studiile legate de boala Alzheimer.

Farmacologie

Structura chimică a galantaminei conține o amină terțiară. La un pH neutru, această amină terțiară se va lega adesea de un hidrogen și apare mai ales ca un ion de amoniu.

Galantamina este un ligand puternic alosteric potențiator al receptorilor acetilcolinei nicotinici umani (nAChRs) α 4 β 2 , α 3 β 4 și α 6 β 4 și nAChRs de pui / șoarece α 7 / 5-HT 3 în anumite zone ale creierului. Prin legarea la situsul alosteric al nAChRs, are loc o schimbare conformațională care crește răspunsul receptorilor la acetilcolină. Această modulare a receptorilor colinergici nicotinici de pe neuronii colinergici determină, la rândul său, o creștere a cantității de acetilcolină eliberată. Cu toate acestea, studii recente sugerează că Galantamina nu acționează funcțional la nAChRs umane α 4 β 2 sau α 7 ca un modulator alosteric pozitiv.

Galantamina funcționează, de asemenea, ca un inhibitor slab competitiv și reversibil al colinesterazei în toate zonele corpului. Prin inhibarea acetilcolinesterazei, crește concentrația și, prin urmare, acțiunea acetilcolinei în anumite părți ale creierului. Efectele Galantaminei asupra nAChRs și inhibarea complementară a acetilcolinesterazei alcătuiesc un mecanism dublu de acțiune. Se presupune că această acțiune ar putea ameliora unele dintre simptomele bolii Alzheimer.

Mecanismul dual de acțiune al Galantaminei

Galantamina în forma sa pură este o pulbere albă. Structura 3D cu rezoluție atomică a complexului de galantamină și a țintei sale, acetilcolinesteraza, a fost determinată prin cristalografie cu raze X în 1999 (cod PDB: 1DX6 ; vezi complexul ). Nu există dovezi că galantamina modifică cursul procesului de demență care stă la baza acestuia.

Farmacocinetica

Absorbția galantaminei este rapidă și completă și prezintă farmacocinetică liniară. Este bine absorbit cu o biodisponibilitate orală absolută între 80 și 100%. Are un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare de șapte ore. Efectul maxim al inhibării acetilcolinesterazei a fost atins la aproximativ o oră după o singură doză orală de 8 mg la unii voluntari sănătoși.

Administrarea concomitentă a alimentelor întârzie rata absorbției galantaminei, dar nu afectează gradul de absorbție.

Legarea galantaminei de proteinele plasmatice este de aproximativ 18%, ceea ce este relativ scăzut.

Metabolism

Aproximativ 75% din doza de galantamină este metabolizată în ficat. Studiile in vitro au arătat că CYP2D6 și CYP3A4 hepatice sunt implicate în metabolismul galantaminei. În termen de 24 de ore de la administrarea intravenoasă sau orală, aproximativ 20% din doza de galantamină va fi excretată nereacționată în urină.

La om, există mai multe căi metabolice pentru galantamină. Aceste căi duc la formarea unui număr de metaboliți diferiți. Unul dintre metaboliții care pot rezulta se poate forma prin glucuronidarea galantaminei. În plus, galantamina poate suferi oxidare sau demetilare la atomul său de azot, formând alți doi posibili metaboliți. Galantamina poate suferi demetilare la atomul său de oxigen, formând un intermediar care poate suferi apoi glucuronoconjugare sau conjugare cu sulfat. În cele din urmă, galantamina poate fi oxidată și apoi redusă înainte de a suferi în cele din urmă demetilare sau oxidare la atomul său de azot, sau demetilare și glucuronidare ulterioară la atomul său de oxigen.

Căile metabolice ale galantaminei

Pentru Razadyne ER, formularea o dată pe zi, metabolizatorii săraci ai CYP2D6 au avut expuneri la medicamente cu aproximativ 50% mai mari decât pentru metabolizatorii extensivi. Aproximativ 7% din populație are această mutație genetică; cu toate acestea, deoarece medicamentul este titrat individual la tolerabilitate, nu este necesară o ajustare specifică a dozei pentru această populație.

Interacțiuni medicamentoase

Deoarece galantamina este metabolizată de CYP2D6 și CYP3A4, inhibarea oricăreia dintre aceste izoenzime va crește efectele colinergice ale galantaminei. Inhibarea acestor enzime poate duce la efecte adverse. S-a constatat că paroxetina , un inhibitor al CYP2D6, a crescut biodisponibilitatea galantaminei cu 40%. Inhibitorii CYP3A4 ketoconazol și eritromicină au crescut biodisponibilitatea galantaminei cu 30%, respectiv 12%.

Sinteză

Galantamina este produsă din resurse naturale, dar are și multe sinteze industriale. Companii precum Janssen, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Sanochemia Pharmazeutika, Shire și Takeda Pharmaceutical Company au procese industriale pentru sintetizarea Galantaminei.

Cercetare

Otravire cu organofosfat

Toxicitatea organofosfaților rezultă în primul rând din acțiunea lor ca inhibitori ireversibili ai acetilcolinesterazei. Inhibarea acetilcolinesterazei determină o creștere a acetilcolinei, deoarece enzima nu mai este disponibilă pentru a cataliza descompunerea acesteia. În sistemul nervos periferic, acumularea de acetilcolină poate provoca o supra-stimulare a receptorilor muscarinici urmată de o desensibilizare a receptorilor nicotinici. Acest lucru duce la fasciculări musculare scheletice severe (contracții involuntare). Efectele asupra sistemului nervos central includ anxietate , neliniște, confuzie , ataxie , tremurături , convulsii , paralizie cardiorespiratorie și comă . Ca inhibitor reversibil al acetilcolinesterazei, galantamina are potențialul de a servi ca tratament eficient de otrăvire a organofosfatului prin prevenirea inhibării ireversibile a acetilcolinesterazei. În plus, galantamina are proprietăți anticonvulsivante care o pot face și mai de dorit ca antidot.

Cercetările susținute parțial de armata SUA au condus la o cerere de brevet american pentru utilizarea galantaminei și / sau a derivaților săi pentru tratamentul otrăvirii cu organofosfat . Indicațiile pentru utilizarea galantaminei în cererea de brevet includ otrăvirea de către agenți nervoși "incluzând, dar fără a se limita la , agenți soman , sarin și VX , tabun și Novichok ". Galantamina a fost studiată în cercetarea citată în cererea de brevet pentru utilizare împreună cu agentul nervos bine recunoscut antidot atropină . Potrivit investigatorilor, o interacțiune sinergică neașteptată a avut loc între galantamină și atropină într-o cantitate de 6 mg / kg sau mai mare. Creșterea dozei de galantamină de la 5 la 8 mg / kg a scăzut doza de atropină necesară pentru a proteja animalele experimentale de toxicitatea somanului în doze de 1,5 ori doza necesară în general pentru a ucide jumătate din animalele experimentale.

Autism

S-a demonstrat că galantamina administrată în plus față de risperidonă copiilor cu autism îmbunătățește unele dintre simptomele autismului, cum ar fi iritabilitatea, letargia și retragerea socială. În plus, se crede că receptorii colinergici și nicotinici joacă un rol în procesele atenționale. Unele studii au observat că tratamentele colinergice și nicotinice au îmbunătățit atenția la copiii cu autism. Ca atare, se presupune că mecanismul de acțiune dublă al galantaminei ar putea avea un efect similar în tratarea copiilor și adolescenților cu autism.

Anestezie

Galantamina poate avea o utilizare limitată în reducerea efectelor secundare ale anestezicelor ketamină și diazepam . Într-un studiu, unui grup de control de pacienți li s-a administrat ketamină și diazepam și au fost supuși anesteziei și intervențiilor chirurgicale. Grupul experimental a primit ketamină , diazepam și nivalină (din care ingredientul activ este galantamina). Gradul de somnolență și dezorientare a celor două grupuri a fost apoi evaluat la 5, 10, 15, 30 și 60 de minute după operație. Grupul care a luat nivalină sa dovedit a fi mai alert la 5, 10 și 15 minute după operație.

Visare lucida

Deși nu este aprobat de FDA, există interes în utilizarea recreativă a galantaminei pentru pretinsa sa capacitate de a induce visuri lucide . Un studiu a furnizat unele dovezi limitate pentru această practică, deși este remarcabil faptul că autorii săi au legături financiare cu Institutul Lucidității .

Vezi si

Referințe

linkuri externe

  • „Galantamina” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.