Tulburare genetică - Genetic disorder

Tulburare genetică
Un băiat cu sindrom Down care folosește burghie fără fir pentru a asambla o carcasă.jpg
Un băiat cu sindrom Down , una dintre cele mai frecvente tulburări genetice
Specialitate Genetica medicală
Diagramă cu exemple de boală localizată pe fiecare cromozom

O tulburare genetică este o problemă de sănătate cauzată de una sau mai multe anomalii ale genomului . Poate fi cauzată de o mutație într-o singură genă (monogenă) sau gene multiple (poligenice) sau de o anomalie cromozomială . Deși tulburările poligenice sunt cele mai frecvente, termenul este utilizat în cea mai mare parte atunci când se discută tulburările cu o singură cauză genetică, fie într-o genă, fie în cromozom . Mutația responsabilă poate apărea spontan înainte de dezvoltarea embrionară (o mutație de novo ) sau poate fi moștenită de la doi părinți care sunt purtători ai unei gene defecte ( autosomal recesivmoștenire) sau de la un părinte cu tulburare ( moștenire autozomală dominantă ). Atunci când tulburarea genetică este moștenită de la unul sau de la ambii părinți, este clasificată și ca boală ereditară . Unele tulburări sunt cauzate de o mutație a cromozomului X și au moștenire legată de X. Foarte puține tulburări sunt moștenite pe cromozomul Y sau ADN mitocondrial (datorită dimensiunii lor).

Există peste 6.000 de tulburări genetice cunoscute, iar noi tulburări genetice sunt în mod constant descrise în literatura medicală. Peste 600 de tulburări genetice sunt tratabile. Aproximativ 1 din 50 de persoane sunt afectate de o tulburare monogenică cunoscută, în timp ce aproximativ 1 din 263 sunt afectate de o tulburare cromozomială . Aproximativ 65% dintre oameni au un fel de problemă de sănătate ca urmare a mutațiilor genetice congenitale. Datorită numărului semnificativ mare de tulburări genetice, aproximativ 1 din 21 de persoane sunt afectate de o tulburare genetică clasificată ca „ rară ” (de obicei definită ca afectând mai puțin de 1 din 2000 de persoane). Majoritatea tulburărilor genetice sunt rare în sine.

Tulburările genetice sunt prezente înainte de naștere, iar unele tulburări genetice produc defecte congenitale , dar defectele congenitale pot fi și mai degrabă de dezvoltare decât ereditare . Opusul unei boli ereditare este o boală dobândită . Cele mai multe tipuri de cancer , deși implică mutații genetice la o proporție mică de celule din corp, sunt boli dobândite. Unele sindroame de cancer , cu toate acestea, cum ar fi mutațiile BRCA , sunt tulburări genetice ereditare.

Single-gene

Prevalența unor tulburări monogene
Prevalența tulburărilor (aproximativă)
Autosomal dominant
Hipercolesterolemie familială 1 din 500
Boala de rinichi cu chisturi multiple 1 din 750
Neurofibromatoza tip I 1 din 2.500
Sferocitoza ereditară 1 din 5.000
Sindromul Marfan 1 din 4.000
Boala Huntington 1 din 15.000
Autosomal recesiv
Anemie falciformă 1 din 625
Fibroză chistică 1 din 2.000
Boala Tay – Sachs 1 din 3.000
Fenilcetonurie 1 din 12.000
Mucopolizaharidozele 1 din 25.000
Deficitul de lipază al acidului lizozomal 1 din 40.000
Boli de depozitare a glicogenului 1 din 50.000
Galactozemie 1 din 57.000
X-legate
Distrofia musculară Duchenne 1 din 5.000
Hemofilie 1 din 10.000
Valorile sunt pentru sugarii născuți în viață

O tulburare cu o singură genă (sau tulburare monogenă ) este rezultatul unei singure gene mutante . Tulburările monogenice pot fi transmise generațiilor următoare în mai multe moduri. Cu toate acestea, imprimarea genomică și disomia uniparentală pot afecta tiparele de moștenire. Diviziunile dintre tipurile recesive și cele dominante nu sunt „dure și rapide”, deși diviziunile dintre tipurile autozomale și cele legate de X sunt (deoarece ultimele tipuri se disting pur pe baza localizării cromozomiale a genei). De exemplu, forma obișnuită a nanismului , acondroplazia , este de obicei considerată o tulburare dominantă, dar copiii cu două gene pentru acondroplazie au o tulburare scheletică severă și de obicei letală, una pentru care acondroplasicele ar putea fi considerate purtători. Anemia falciformă este, de asemenea, considerată o afecțiune recesivă, dar purtătorii heterozigoți au o rezistență crescută la malarie în copilăria timpurie, care ar putea fi descrisă ca o afecțiune dominantă înrudită. Atunci când un cuplu în care un partener sau ambii suferă sau sunt purtători ai unei tulburări cu o singură genă doresc să aibă un copil, pot face acest lucru prin fertilizarea in vitro , ceea ce permite diagnosticului genetic preimplantator să apară pentru a verifica dacă embrionul are tulburarea genetică.

Majoritatea tulburărilor metabolice congenitale cunoscute ca erori înnăscute ale metabolismului rezultă din defecte ale unei singure gene. Multe astfel de defecte cu o singură genă pot scădea condiția fizică a persoanelor afectate și, prin urmare, sunt prezente în populație la frecvențe mai mici comparativ cu ceea ce s-ar aștepta pe baza unor calcule probabilistice simple.

Autosomal dominant

O singură copie mutată a genei va fi necesară pentru ca o persoană să fie afectată de o tulburare autosomală dominantă. Fiecare persoană afectată are de obicei un părinte afectat. Șansa ca un copil să moștenească gena mutantă este de 50%. Condițiile autosomale dominante au uneori penetranță redusă , ceea ce înseamnă că, deși este necesară o singură copie mutantă, nu toți indivizii care moștenesc acea mutație continuă să dezvolte boala. Exemple de acest tip de tulburare sunt boala Huntington , neurofibromatoza de tip 1 , neurofibromatoza de tip 2 , sindromul Marfan . Ereditar nepolipoză colorectal cancer , exostoze multiple ereditare (o autosomal tulburare dominanta foarte penetrant), scleroza tuberoasă , boala von Willebrand , și acute porfirie intermitentă . Defectele congenitale se mai numesc și anomalii congenitale.

Autosomal recesiv

Două copii ale genei trebuie mutate pentru ca o persoană să fie afectată de o tulburare autosomală recesivă. O persoană afectată are de obicei părinți neafectați, care poartă fiecare o singură copie a genei mutante și sunt denumiți purtători genetici . Fiecare părinte cu o genă defectă nu are în mod normal simptome. Două persoane neafectate care poartă câte o copie a genei mutante prezintă un risc de 25% la fiecare sarcină de a avea un copil afectat de tulburare. Exemple de acest tip de tulburare sunt albinism , cu catenă medie acil-CoA dehidrogenaza deficiență , fibroza chistica , boala de celule secera , boala Tay-Sachs , boala Niemann-Pick , atrofie musculară spinală , și sindromul Roberts . Anumite alte fenotipuri, cum ar fi ceara umedă versus ceara uscată , sunt, de asemenea, determinate într-un mod autosomal recesiv. Unele tulburări autozomale recesive sunt frecvente deoarece, în trecut, purtarea uneia dintre genele defecte a dus la o ușoară protecție împotriva unei boli infecțioase sau a unei toxine precum tuberculoza sau malaria . Astfel de tulburări includ fibroza chistică , boala falciformă , fenilcetonuria și talasemia .

Dominant legat de X

Tulburări dominante X-legate sunt cauzate de mutatii in gene de pe cromozomul X . Doar câteva tulburări au acest model de moștenire, cu un prim exemplu fiind rahitismul hypophosphatemic legat-X . Bărbații și femeile sunt ambii afectați de aceste tulburări, bărbații fiind de obicei afectați mai grav decât femeile. Unele afecțiuni dominante legate de X, cum ar fi sindromul Rett , incontinentia pigmenti de tip 2 și sindromul Aicardi , sunt de obicei fatale la bărbați, fie în uter, fie la scurt timp după naștere, și sunt, prin urmare, predominante la femei. Excepții de la această constatare sunt cazuri extrem de rare în care băieții cu sindrom Klinefelter (44 + xxy) moștenesc, de asemenea, o afecțiune dominantă legată de X și prezintă simptome mai asemănătoare cu cele ale unei femei în ceea ce privește severitatea bolii. Șansa de a transmite o tulburare dominantă legată de X diferă între bărbați și femei. Fiii unui bărbat cu o tulburare dominantă legată de X nu vor fi toți afectați (deoarece primesc cromozomul Y al tatălui lor), dar fiicele sale vor moșteni toate condiția. O femeie cu o tulburare dominantă legată de X are șanse de 50% să aibă un făt afectat la fiecare sarcină, deși în cazuri precum incontinentia pigmenti, doar descendenții de sex feminin sunt, în general, viabili.

Recesiv legat de X.

Condițiile recesive legate de X sunt, de asemenea, cauzate de mutații ale genelor de pe cromozomul X. Bărbații sunt mult mai frecvent afectați decât femelele, deoarece au doar cromozomul X necesar pentru ca boala să se prezinte. Șansa de a transmite tulburarea diferă între bărbați și femei. Fiii unui bărbat cu o tulburare recesivă legată de X nu vor fi afectați (deoarece primesc cromozomul tatălui lor), dar fiicele sale vor fi purtătoare ale unei copii a genei mutante. O femeie care este purtătoare a unei tulburări recesive legate de X (X R X r ) are 50% șanse să aibă fii afectați și 50% șanse să aibă fiice care sunt purtătoare ale unei copii a genei mutante. Condițiile recesive legate de X includ boli grave hemofilia A , distrofia musculară Duchenne și sindromul Lesch-Nyhan , precum și afecțiuni frecvente și mai puțin grave, cum ar fi chelie de tip masculin și orbire de culoare roșu-verde . Condițiile recesive legate de X se pot manifesta uneori la femei din cauza inactivării X înclinate sau a monosomiei X ( sindromul Turner ).

Y-link

Tulburările legate de Y sunt cauzate de mutații pe cromozomul Y. Aceste condiții pot fi transmise doar de la sexul heterogametic (de exemplu, bărbații de sex masculin) la descendenții aceluiași sex. Mai simplu, aceasta înseamnă că tulburările legate de Y la oameni pot fi transmise doar de la bărbați la fiii lor; femelele nu pot fi niciodată afectate deoarece nu posedă alozomi Y.

Tulburările legate de Y sunt extrem de rare, dar cele mai cunoscute exemple cauzează de obicei infertilitatea. Reproducerea în astfel de condiții este posibilă numai prin eludarea infertilității prin intervenție medicală.

Mitocondrial

Acest tip de moștenire, cunoscut și sub numele de moștenire maternă, este cel mai rar și se aplică celor 13 gene codificate de ADN-ul mitocondrial . Deoarece numai celulele ouă contribuie cu mitocondriile la embrionul în curs de dezvoltare, numai mamele (care sunt afectate) pot transmite copiilor condițiile ADN mitocondriale. Un exemplu al acestui tip de tulburare este neuropatia optică ereditară a lui Leber .

Este important să subliniem că marea majoritate a bolilor mitocondriale (în special atunci când simptomele se dezvoltă la începutul vieții) sunt de fapt cauzate de un defect al genei nucleare , deoarece mitocondriile sunt dezvoltate în mare parte de ADN non-mitocondrial. Aceste boli urmează cel mai adesea moștenirea autozomală recesivă.

Tulburare multifactorială

Tulburările genetice pot fi, de asemenea, complexe, multifactoriale sau poligenice, ceea ce înseamnă că sunt probabil asociate cu efectele mai multor gene în combinație cu stilurile de viață și factorii de mediu. Tulburările multifactoriale includ boli de inimă și diabet . Deși tulburările complexe se adună adesea în familii, ele nu au un model clar de moștenire. Acest lucru face dificilă determinarea riscului unei persoane de a moșteni sau de a transmite aceste tulburări. Tulburările complexe sunt, de asemenea, dificil de studiat și tratat, deoarece factorii specifici care cauzează majoritatea acestor tulburări nu au fost încă identificați. Studiile care vizează identificarea cauzei tulburărilor complexe pot utiliza mai multe abordări metodologice pentru a determina asociațiile genotip - fenotip . O metodă, abordarea genotipului întâi , începe prin identificarea variantelor genetice la pacienți și apoi determinarea manifestărilor clinice asociate. Acest lucru se opune abordării mai tradiționale cu fenotip mai întâi și poate identifica factorii cauzali care au fost anterior ascunși de eterogenitatea clinică , penetranță și expresivitate.

Pe un pedigree, bolile poligenice tind să „se desfășoare în familii”, dar moștenirea nu se potrivește cu modelele simple ca în cazul bolilor mendeliene . Acest lucru nu înseamnă că genele nu pot fi în cele din urmă localizate și studiate. Există, de asemenea, o componentă de mediu puternică pentru multe dintre ele (de exemplu, tensiunea arterială ). Alți factori includ:

Tulburare cromozomială

Cromozomii din sindromul Down , cea mai frecventă afecțiune umană datorată aneuploidiei. Există trei cromozomi 21 (în ultimul rând).

O tulburare cromozomială este o porțiune lipsă, suplimentară sau neregulată a ADN-ului cromozomial. Poate proveni dintr-un număr atipic de cromozomi sau dintr-o anomalie structurală la unul sau mai mulți cromozomi. Un exemplu al acestor tulburări este trisomia 21 ( sindromul Down ), în care există o copie suplimentară a cromozomului 21.

Diagnostic

Datorită gamei largi de tulburări genetice cunoscute, diagnosticul este foarte variat și depinde de tulburare. Cele mai multe tulburări genetice sunt diagnosticate pre-nastere , la nastere sau in timpul copilariei timpurii , dar unele, cum ar fi boala Huntington , poate scapa de detectare pana cand pacientul este bine la varsta adulta.

Aspectele de bază ale unei tulburări genetice se bazează pe moștenirea materialului genetic. Cu o istorie familială aprofundată , este posibil să se anticipeze posibile tulburări la copii, care să direcționeze profesioniștii din domeniul medical către teste specifice în funcție de tulburare și să permită părinților șansa de a se pregăti pentru potențiale modificări ale stilului de viață, de a anticipa posibilitatea nașterii mortale sau de a contempla încetarea . Diagnosticul prenatal poate detecta prezența anomaliilor caracteristice în dezvoltarea fetală prin ultrasunete sau poate detecta prezența substanțelor caracteristice prin proceduri invazive care implică introducerea sondelor sau acelor în uter, cum ar fi în amniocenteză .

Prognoză

Nu toate tulburările genetice duc direct la deces; cu toate acestea, nu se cunosc remedii pentru tulburările genetice. Multe tulburări genetice afectează etapele de dezvoltare, cum ar fi sindromul Down , în timp ce altele duc la simptome pur fizice, cum ar fi distrofia musculară . Alte tulburări, cum ar fi boala Huntington , nu prezintă semne până la vârsta adultă. În timpul activ al unei tulburări genetice, pacienții se bazează în principal pe menținerea sau încetinirea degradării calității vieții și pe menținerea autonomiei pacientului . Aceasta include kinetoterapie , gestionarea durerii și poate include o selecție de programe de medicină alternativă .

Tratament

De la genomica personală la terapia genică

Tratamentul tulburărilor genetice este o luptă continuă, cu peste 1.800 de studii clinice de terapie genetică finalizate, în curs de desfășurare sau aprobate la nivel mondial. În ciuda acestui fapt, majoritatea opțiunilor de tratament se învârt în jurul tratamentului simptomelor tulburărilor, în încercarea de a îmbunătăți calitatea vieții pacientului .

Terapia genică se referă la o formă de tratament în care o genă sănătoasă este introdusă unui pacient. Acest lucru ar trebui să atenueze defectul cauzat de o genă defectă sau să încetinească progresia bolii. Un obstacol major a fost furnizarea de gene către celula, țesutul și organul corespunzător afectate de tulburare. Cercetătorii au investigat cum pot introduce o genă în potențialul de miliarde de celule care poartă copia defectă. Găsirea unui răspuns la acest lucru a fost un obstacol între înțelegerea tulburării genetice și corectarea tulburării genetice.

Epidemiologie

Aproximativ 1 din 50 de persoane sunt afectate de o tulburare monogenică cunoscută, în timp ce aproximativ 1 din 263 sunt afectate de o tulburare cromozomială . Aproximativ 65% dintre oameni au un fel de problemă de sănătate ca urmare a mutațiilor genetice congenitale. Datorită numărului semnificativ mare de tulburări genetice, aproximativ 1 din 21 de persoane sunt afectate de o tulburare genetică clasificată ca „ rară ” (de obicei definită ca afectând mai puțin de 1 din 2000 de persoane). Majoritatea tulburărilor genetice sunt rare în sine. Există peste 6.000 de tulburări genetice cunoscute, iar noi tulburări genetice sunt în mod constant descrise în literatura medicală.

Istorie

Cea mai timpurie afecțiune genetică cunoscută la un hominid a fost în specia fosilă Paranthropus robustus , cu peste o treime dintre indivizii care prezintă amelogeneza imperfectă .

Vezi si

Referințe


linkuri externe

Clasificare