Genetica sindromului Down - Genetics of Down syndrome

Cromozomul 21 din programul genomului uman
Cariotip uman normal .

Sindromul Down este o anomalie cromozomială caracterizată prin prezența unei copii suplimentare a materialului genetic pe cromozomul 21 , fie în întregime ( trisomia 21 ), fie parțial (cum ar fi datorită translocațiilor ). Efectele copiei suplimentare variază foarte mult de la individ la individ, în funcție de amploarea copiei suplimentare, de fundalul genetic, de factorii de mediu și de șansa aleatorie. Sindromul Down poate apărea la toate populațiile umane și s-au găsit efecte similare la alte specii, cum ar fi cimpanzeii și șoarecii. În 2005, cercetătorii au reușit să creeze șoareci transgenici cu cea mai mare parte a cromozomului 21 uman (pe lângă cromozomii lor normali).

Un cariotip tipic uman este prezentat aici. Fiecare cromozom are două copii. În dreapta jos, există diferențe cromozomiale între bărbați (XY) și femele (XX), care nu ne privesc. Un cariotip tipic uman este desemnat ca 46, XX sau 46, XY, indicând 46 de cromozomi cu un aranjament XX pentru femele și 46 de cromozomi cu un aranjament XY pentru bărbați. Pentru acest articol, vom folosi femele pentru denumirea cariotipului (46, XX).

Trisomia 21

Cariotip pentru sindromul trisomiei Down. Observați cele trei copii ale cromozomului 21.

Trisomia 21 (47, XY, + 21) este cauzată de un eveniment nedisjunctiv meiotic . Un gamet tipic (fie ovul, fie spermă) are o copie a fiecărui cromozom (23 în total). Când este combinat cu un gamet de la celălalt părinte în timpul concepției, copilul are 46 de cromozomi. Cu toate acestea, cu nedisjunctie, se produce un gamet cu o copie suplimentară a cromozomului 21 (gametul are 24 de cromozomi). Atunci când este combinat cu un gamet tipic de la celălalt părinte, copilul are acum 47 de cromozomi, cu trei copii ale cromozomului 21. Figura cariotipului trisomiei 21 arată aranjamentul cromozomial, cu cromozomul 21 proeminent suplimentar.

Trisomia 21 este cauza a aproximativ 95% din sindromul Down observat, 88% provin din nondisjunctie în gametul matern și 8% provin din nondisjunctie în gametul patern. Nedisjuncția mitotică după concepție ar duce la mozaicism și este discutată mai târziu.

Au fost raportate unele cazuri de persoane cu sindrom Down care au copii cu trisomie 21. În aceste cazuri (toate de la mame), ovarele au fost trisomie 21, ducând la o nondisjunctie secundară în timpul gametogenezei și un gamet cu un cromozom suplimentar 21. Un astfel de sindrom Down trisomiile nu se disting de trisomia sindromului Down creată prin nedisjunctiune meiotică.

Translocare

Translocație echilibrată cu cromozomii 14 și 21q.
Cariotip de translocație pentru sindromul Down cu translocație Robertsoniană 14/21. Observați cele trei copii ale 21q (doi cromozomi 21 și brațul lung al cromozomului 21 fuzionat cu brațul scurt al unui cromozom 14).

Materialul suplimentar al cromozomului 21 care cauzează sindromul Down se poate datora unei translocații robertsoniene . Brațul lung al cromozomului 21 este atașat la brațul lung al altui cromozom, adesea cromozomul 14 [46, XX, t (14; 21)] sau el însuși [numit izocromozom , 45, XX, t (21; 21) (q10 ; q10)] așa cum se vede în figura cariotipului de translocație.

Sindromul de translocație Down poate fi de novo ; adică nu este moștenit, dar are loc în momentul concepției individului sau poate fi moștenit de la un părinte cu o translocație echilibrată. Figura de translocație echilibrată arată o translocație 14/21 între brațele lungi ale cromozomilor 14 și 21, unde ceilalți cromozomi nu sunt arătați. Individul are două copii ale tuturor lucrurilor de pe cromozomul 14 și două copii ale întregului material de pe brațul lung al cromozomului 21 (21q). Derivatul cromozomului 21, care conține doar heterocromatină, se pierde; astfel, individul are doar o copie a materialului pe brațul scurt al cromozomului 21 (21p), dar acest lucru pare să nu aibă niciun efect distinct. Persoanele cu acest aranjament cromozomial au 45 de cromozomi și sunt fenotip normal. În timpul meiozei , aranjamentul cromozomial interferează cu separarea normală a cromozomilor. Posibilele aranjamente gametice sunt (a se vedea figura cariotipului de translocație):

Descendenți de la un părinte cu translocație echilibrată și celălalt părinte care are cromozomi normali.
1. translocat 14/21 și normal 14;
2. normal 14 și normal 21;
3. translocat 14/21 și normal 21;
4. numai 21 normale;
5. numai 14 normale;
6. translocat doar 14/21.

Atunci când sunt combinați cu un gamet normal de la celălalt părinte, primul, al patrulea și al cincilea sunt letali, ducând la avort spontan . Al doilea, combinat cu un gamet normal de la celălalt părinte, dă naștere unui copil tipic. Al treilea duce la un copil cu translocație sindrom Down. Ultimul devine un operator de translocare, ca și părintele.

Sindromul de translocație Down este adesea denumit sindrom Down familial . Este cauza a aproximativ 4,5% din sindroamele Down observate. Nu arată efectul vârstei materne și este la fel de probabil să provină de la tați ca mame.

Mozaicism

Sindromul Mosaic Down este atunci când unele dintre celulele corpului sunt normale și unele celule au trisomia 21, un aranjament numit mozaic (46, XX / 47, XX, + 21). Acest lucru poate avea loc în unul din cele două moduri:

  • Un eveniment nedisjunct în timpul unei diviziuni celulare timpurii duce la o fracțiune a celulelor cu trisomie 21;
  • Un decalaj anafazic al unui cromozom 21 într-un embrion sindrom Down duce la o fracțiune de celule euploid (celule 2n), fenomen descris ca „ salvare aneuploidie ”.

Există o variabilitate considerabilă a fracției de celule cu trisomie 21, atât în ​​ansamblu, cât și țesut cu țesut. Aceasta este cauza a 1-2% din sindroamele Down observate. Există dovezi că sindromul mozaic Down poate produce mai puțină întârziere a dezvoltării, în medie, decât trisomia completă 21.

Următoarea diagramă prezintă două mecanisme posibile care duc la trisomia mozaic 21. 

           2n          
         /    \        
      2n+1    2n-1
    

          2n+1          
         /    \-> 1
        /      \      
      2n+1      2n
Schema nondisjuncției în mitoză.

Cromozomi în celula somatică diploidă (2n). Nedisjunctia duce la o celula fiica cu un cromozom supranumerar (2n + 1) si la o alta celula lipsita de un cromozom (2n-1).

Schema decalajului anafazic în mitoză.

Cromozomi în trisomie celulă somatică (2n + 1). Una dintre celulele fiice este trisomică. Cealaltă fiică suferă un decalaj anafazic: cromozomul supranumerar are o mișcare întârziată în timpul anafazei și nu este inclus în nucleus. Această eroare de segregare mitotică restabilește complementul cromozomial normal (2n).

Duplicarea unei porțiuni de cromozom 21

Rareori, o regiune a cromozomului 21 va suferi un eveniment de duplicare. Acest lucru va duce la copii suplimentare ale unora, dar nu toate, ale genelor de pe cromozomul 21 (46, XX, dup (21q)). Dacă regiunea duplicată are gene care sunt responsabile pentru caracteristicile fizice și mentale ale sindromului Down, astfel de indivizi vor prezenta acele caracteristici. Această cauză este foarte rară și nu sunt posibile estimări ale ratei.

Vezi si

Referințe