Hidroxiclorochină - Hydroxychloroquine

Hidroxiclorochină
Hidroxiclorochină.svg
Formula scheletică a hidroxiclorochinei
Hidroxiclorochină pe bază de xtal-3D-bs-17.png
Modelul cu bilă și stick al moleculei de bază liberă a hidroxiclorochinei
Date clinice
Denumiri comerciale Plaquenil, altele
Alte nume HCQ
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a601240
Date despre licență

Categoria sarcinii
Căi de
administrare
Pe cale orală ( comprimate )
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate Variabil (74% în medie); T max = 2-4,5 ore
Legarea proteinelor 45%
Metabolism Ficat
Timp de înjumătățire prin eliminare 32-50 de zile
Excreţie În principal rinichi (23-25% ca medicament nemodificat), de asemenea biliar (<10%)
Identificatori
  • ( RS ) -2 - [{4 - [(7-clorochinolin-4-il) amino] pentil} (etil) amino] etanol
Numar CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100,003,864 Editați acest lucru la Wikidata
Date chimice și fizice
Formulă C 18 H 26 CI N 3 O
Masă molară 335,88  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
  • Clc1cc2nccc (c2cc1) NC (C) CCCN (CC) CCO
  • InChI = 1S / C18H26ClN3O / c1-3-22 (11-12-23) 10-4-5-14 (2) 21-17-8-9-20-18-13-15 (19) 6-7- 16 (17) 18 / h6-9,13-14,23H, 3-5,10-12H2,1-2H3, (H, 20,21) VerificaDa
  • Cheie: XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N VerificaDa
 ☒NVerificaDa (ce este asta?) (verificați)  

Hidroxiclorochina , vândută sub denumirea Plaquenil printre altele, este un medicament utilizat pentru prevenirea și tratarea malariei în zonele în care malaria rămâne sensibilă la clorochină . Alte utilizări includ tratamentul artritei reumatoide , lupusului și porfiriei cutanea tarda . Se ia pe cale orală , adesea sub formă de sulfat de hidroxiclorochină.

Reacțiile adverse frecvente pot include vărsături , cefalee , modificări ale vederii și slăbiciune musculară . Efectele secundare severe pot include reacții alergice , probleme de vedere și probleme cardiace . Deși nu se pot exclude toate riscurile, acesta rămâne un tratament pentru boala reumatică în timpul sarcinii. Hidroxiclorochina se află în familiile de medicamente antimalarice și 4-aminochinoline .

Hidroxiclorochina a fost aprobată pentru uz medical în Statele Unite în 1955. Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . În 2018, a fost al 129-lea medicament cel mai frecvent prescris în Statele Unite, cu peste 5  milioane de rețete.

Hidroxiclorochina a fost studiată pentru o capacitate de prevenire și tratare a bolii coronavirusului 2019 (COVID-19), dar studiile clinice au considerat-o ineficientă în acest scop și un posibil risc de efecte secundare periculoase . Utilizarea speculativă a hidroxiclorochinei pentru COVID-19 amenință disponibilitatea acesteia pentru persoanele cu indicații stabilite.

Utilizări medicale

Hidroxiclorochina tratează tulburările reumatice, cum ar fi lupusul eritematos sistemic , artrita reumatoidă și porfiria cutanea tardă , precum și anumite infecții, cum ar fi febra Q și anumite tipuri de malarie . Este considerat tratamentul de primă linie pentru lupusul eritematos sistemic . Anumite tipuri de malarie, tulpini rezistente și cazuri complicate necesită medicamente diferite sau suplimentare.

Este utilizat pe scară largă pentru tratarea sindromului Sjögren primar , dar nu pare a fi eficient. Hidroxiclorochina este utilizată pe scară largă în tratamentul artritei post-Lyme . Poate avea atât o activitate anti- spirochete , cât și o activitate anti-inflamatorie , similară tratamentului artritei reumatoide.

Contraindicații

Eticheta medicamentului recomandă faptul că hidroxiclorochina nu trebuie prescrisă persoanelor cu hipersensibilitate cunoscută la compușii 4-aminochinolinei . Există mai multe alte contraindicații și este necesară prudență dacă persoana luată în considerare pentru tratament are anumite afecțiuni cardiace, diabet sau psoriazis .

Efecte adverse

Hidroxiclorochina are un indice terapeutic îngust, ceea ce înseamnă că există o diferență mică între dozele toxice și cele terapeutice. Cele mai frecvente efecte adverse sunt greața , crampele stomacale și diareea . Alte efecte adverse frecvente includ mâncărime și cefalee. Cele mai grave efecte adverse afectează ochiul, retinopatia legată de doză fiind o preocupare chiar și după întreruperea utilizării hidroxiclorochinei. Efectele adverse neuropsihiatrice grave raportate ale utilizării hidroxiclorochinei includ agitație , manie , dificultăți de somn , halucinații , psihoză , catatonie , paranoia , depresie și gânduri suicidare . În situații rare, hidroxiclorochina a fost implicată în cazuri de reacții cutanate grave, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson , necroliza epidermică toxică și reacția medicamentului cu eozinofilie și simptome sistemice . Anomaliile sângelui raportate cu utilizarea sa includ limfopenie , eozinofilie și limfocitoză atipică .

Pentru tratamentul pe termen scurt al malariei acute, efectele adverse pot include crampe abdominale, diaree, probleme cardiace, apetit redus , cefalee , greață și vărsături . Alte efecte adverse observate la utilizarea pe termen scurt a hidroxiclorochinei includ glicemia scăzută și prelungirea intervalului QT . Au apărut reacții de hipersensibilitate idiosincrazice .

Pentru tratamentul prelungit al lupusului sau al artritei reumatoide , efectele adverse includ simptomele acute, plus pigmentarea oculară modificată, acnee , anemie , albirea părului, vezicule la nivelul gurii și ochilor, tulburări ale sângelui, cardiomiopatie , convulsii, dificultăți de vedere, reflexe diminuate, modificări emoționale , colorare excesivă a pielii, pierderea auzului, urticarie, mâncărime, probleme hepatice sau insuficiență hepatică , pierderea părului , paralizie musculară, slăbiciune sau atrofie , coșmaruri, psoriazis, dificultăți de citire, tinitus , inflamație și descuamare a pielii, erupție pe piele, vertij , scădere în greutate și, ocazional, incontinență urinară . Hidroxiclorochina poate agrava cazurile existente atât de psoriazis, cât și de porfirie .

Copiii pot fi deosebit de vulnerabili la apariția efectelor adverse cauzate de supradozajele cu hidroxiclorochină.

Ochi

Una dintre cele mai grave efecte secundare este retinopatia (în general cu utilizare cronică). Persoanele care iau 400 mg de hidroxiclorochină sau mai puțin pe zi prezintă, în general, un risc neglijabil de toxicitate maculară , în timp ce riscul începe să crească atunci când o persoană ia medicamentul pe parcursul a cinci ani sau are o doză cumulativă de peste 1000 de grame. Doza maximă zilnică sigură pentru toxicitatea ochilor poate fi estimată de la înălțimea și greutatea unei persoane. Toxicitatea maculară este mai degrabă legată de doza cumulativă totală decât de doza zilnică. Se recomandă examinarea regulată a ochilor, chiar și în absența simptomelor vizuale, atunci când apare oricare dintre acești factori de risc.

Toxicitatea din hidroxiclorochină poate fi observată în două zone distincte ale ochiului: corneea și macula. Corneea poate deveni afectată (relativ frecvent) de o cornee inofensivă verticilată sau keratopatie cu vortex și se caracterizează prin depuneri epiteliale corneene asemănătoare unui vertic. Aceste modificări nu au nicio legătură cu doza și sunt de obicei reversibile la încetarea hidroxiclorochinei.

Modificările maculare sunt potențial grave. Retinopatia avansată se caracterizează prin reducerea acuității vizuale și o leziune maculară „ochi de taur”, care este absentă la implicarea timpurie.

Supradozaj

Supradozajele de hidroxiclorochină sunt extrem de rare, dar extrem de toxice. Se știe că opt persoane au supradozat de la introducerea medicamentului la mijlocul anilor 1950, dintre care trei au murit. Clorochina prezintă un risc de deces la supradozaj la adulți de aproximativ 20%, în timp ce hidroxiclorochina este estimată a fi de două sau trei ori mai puțin toxică.

Semnele și simptomele grave ale supradozajului apar în general în decurs de o oră de la ingestie. Acestea pot include somnolență, modificări ale vederii, convulsii , comă , oprirea respirației și probleme cardiace, cum ar fi fibrilația ventriculară și tensiunea arterială scăzută . Pierderea vederii poate fi permanentă. De asemenea, poate apărea un nivel scăzut de potasiu din sânge , până la niveluri de 1 până la 2 mmol / L. De asemenea, pot apărea anomalii cardiovasculare, cum ar fi lărgirea complexului QRS și prelungirea intervalului QT .

Recomandările de tratament includ ventilația mecanică timpurie , monitorizarea inimii și cărbunele activ . Tratamentul de susținere cu fluide intravenoase și vasopresori poate fi necesar, epinefrina fiind vasopresorul ales. De asemenea, se poate utiliza pomparea stomacului . Bicarbonatul de sodiu și soluția salină hipertonică pot fi utilizate în cazurile de extindere severă a complexului QRS. Convulsiile pot fi tratate cu benzodiazepine . Poate fi necesară administrarea intravenoasă de clorură de potasiu , cu toate acestea acest lucru poate duce la creșterea potasiului din sânge mai târziu în cursul bolii. Dializa nu pare să fie utilă.

Detectare

Hidroxiclorochina poate fi cuantificată în plasmă sau ser pentru a confirma un diagnostic de otrăvire la victimele spitalizate sau în sânge integral pentru a ajuta la o investigație criminalistică a unui caz de deces subit sau neașteptat. Concentrațiile plasmatice sau serice sunt de obicei cuprinse între 0,1-1,6 mg / L în timpul terapiei și 6-20 mg / L în cazurile de intoxicație clinică, în timp ce nivelurile sanguine de 20-100 mg / L au fost observate în decesele cauzate de supradozajul acut. .

Interacțiuni

Medicamentul se transferă în laptele matern . Nu există dovezi că utilizarea acestuia în timpul sarcinii este dăunătoare pentru fătul în curs de dezvoltare și utilizarea acestuia nu este contraindicată în timpul sarcinii.

Utilizarea concomitentă a hidroxiclorochinei și a antibioticului azitromicină pare să crească riscul anumitor efecte secundare grave cu utilizarea pe termen scurt, cum ar fi un risc crescut de durere toracică, insuficiență cardiacă congestivă și mortalitate din cauze cardiovasculare. Trebuie avut grijă în cazul în care sunt combinate cu funcția medicamente alterare hepatica precum aurotioglucoză (Solganal), cimetidină (Tagamet) sau digoxin (Lanoxin). Hidroxiclorochinecanul poate crește concentrațiile plasmatice de penicilamină, care pot contribui la dezvoltarea reacțiilor adverse severe. Îmbunătățește efectele hipoglicemiante ale insulinei și ale agenților hipoglicemianți orali . Se recomandă modificarea dozelor pentru a preveni hipoglicemia profundă . Antiacidele pot reduce absorbția hidroxiclorochinei. Atât neostigmina cât și piridostigmina antagonizează acțiunea hidroxiclorochinei.

Deși poate exista o legătură între hidroxiclorochină și anemia hemolitică la cei cu deficit de glucoză-6-fosfat dehidrogenază , acest risc poate fi scăzut la cei de origine africană.

Mai exact, eticheta medicamentului pentru hidroxiclorochină al Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) enumeră următoarele interacțiuni medicamentoase:

  • Digoxină (în care poate duce la creșterea nivelului seric de digoxină)
  • Insulină sau medicamente antidiabetice (în care poate spori efectele unui tratament hipoglicemiant)
  • Medicamente care prelungesc intervalul QT și alte medicamente aritmogene (deoarece hidroxiclorochina prelungește intervalul QT și poate crește riscul de a induce ritmuri cardiace anormale grave (aritmii ventriculare) dacă sunt utilizate concomitent)
  • Mefloquina și alte medicamente despre care se știe că scad pragul convulsivant (administrarea concomitentă cu alte antimalarice cunoscute că scade pragul de convulsie poate crește riscul de convulsii)
  • Antiepileptice (utilizarea concomitentă poate afecta activitatea antiepileptică)
  • Metotrexat (utilizarea combinată nu este studiată și poate crește frecvența reacțiilor adverse)
  • Ciclosporină (în care a fost raportată o creștere a nivelului plasmatic de ciclosporină atunci când a fost utilizată împreună).

Farmacologie

Farmacocinetica

Hidroxiclorochina are farmacocinetică similară cu clorochina , cu absorbție gastro-intestinală rapidă , volum mare de distribuție și eliminare prin rinichi. Enzimele citocromului P450 ( CYP2D6 , 2C8 , 3A4 și 3A5 ) metabolizează hidroxiclorochina în N- desetilhidroxiclorochină. Ambii agenți inhibă, de asemenea, activitatea CYP2D6 și pot interacționa cu alte medicamente care depind de această enzimă.

Farmacodinamica

Antimalaricele sunt baze slabe lipofile și trec cu ușurință prin membranele plasmatice . Forma bazei libere se acumulează în lizozomi ( vezicule citoplasmatice acide ) și este apoi protonată , rezultând concentrații în lizozomi de până la 1000 de ori mai mari decât în ​​mediile de cultură. Acest lucru crește pH-ul lizozomului de la patru la șase. Modificarea pH-ului determină inhibarea proteazelor lizozomale acide determinând un efect de proteoliză diminuat . Un pH mai ridicat în lizozomi determină scăderea procesării intracelulare, glicozilării și secreției de proteine ​​cu multe consecințe imunologice și nonimunologice. Se consideră că aceste efecte sunt cauza scăderii funcționării celulelor imune, cum ar fi chemotaxia , fagocitoza și producerea de superoxizi de către neutrofile . Hidroxiclorochina este o bază diprotică slabă care poate trece prin membrana celulelor lipidice și se poate concentra preferențial în vezicule citoplasmatice acide. PH-ul mai ridicat al acestor vezicule în macrofage sau alte celule care prezintă antigen limitează asocierea peptidelor autoantigenice (orice) cu moleculele MHC de clasa II din compartiment pentru încărcarea peptidelor și / sau procesarea ulterioară și transportul complexului peptidă-MHC la membrana celulara.

Mecanism de acțiune

Hidroxiclorochina crește pH-ul lizozomal în celulele care prezintă antigen prin două mecanisme: Ca bază slabă, este un acceptor de protoni și prin această interacțiune chimică, acumularea sa în lizozime crește pH-ul intralizozomal, dar acest mecanism nu ține cont în totalitate de efectul hidroxiclorochinei la pH. În plus, la paraziții care sunt sensibili la hidroxiclorochină, interferează cu endocitoza și proteoliza hemoglobinei și inhibă activitatea enzimelor lizozomale, ridicând astfel pH-ul lizozomal cu mai mult de 2 ordine de mărime, numai asupra efectului de bază slab. În 2003, a fost descris un mecanism nou în care hidroxiclorochina inhibă stimularea receptorilor familiei receptorului de tip toll (TLR) 9. TLR sunt receptori celulari pentru produsele microbiene care induc răspunsuri inflamatorii prin activarea sistemului imunitar înnăscut .

Ca și în cazul altor medicamente antimalarice chinoline , mecanismul antimalaric de acțiune al chininei nu a fost complet rezolvat. Cel mai acceptat model se bazează pe hidroclorochinină și implică inhibarea biocristalizării hemozoinei , care facilitează agregarea hemului citotoxic . Hemul citotoxic gratuit se acumulează în paraziți, provocând moartea.

Hidroxiclorochina crește riscul scăderii zahărului din sânge prin mai multe mecanisme. Acestea includ eliminarea scăzută a hormonului insulină din sânge, sensibilitatea crescută la insulină și eliberarea crescută a insulinei din pancreas .

Istorie

După primul război mondial, guvernul german a căutat alternative la chinină ca antimalaric. Clorochina, un analog sintetic cu același mecanism de acțiune a fost descoperită în 1934, de către Hans Andersag și colegii săi din laboratoarele Bayer . Acest lucru a fost introdus în practica clinică în 1947 pentru tratamentul profilactic al malariei. Cercetătorii au încercat ulterior să descopere analogi structurali cu proprietăți superioare și unul dintre aceștia a fost hidroxiclorochina.

Sinteza chimică

Prima sinteză a hidroxiclorochinei a fost dezvăluită într-un brevet depus de Sterling Drug în 1949. În etapa finală, 4,7-diclorochinolina a reacționat cu o amină primară care, la rândul ei, a fost făcută din clor cetona prezentată:

Sinteza hidroxiclorochinei.svg

Societate și cultură

Se vinde frecvent sub formă de sare sulfat cunoscută sub numele de sulfat de hidroxiclorochină. În forma de sare sulfat, 200 mg este egal cu 155 mg din forma pură.

Numele de marcă ale hidroxiclorochinei includ Plaquenil, Hydroquin, Axemal (în India), Dolquine, Quensyl și Quinoric.

COVID-19

O infografie a Organizației Mondiale a Sănătății a declarat că hidroxiclorochina nu previne boala sau moartea din cauza COVID-19.

Clorochina și hidroxiclorochina sunt medicamente antipaludice utilizate și împotriva unor boli autoimune . Clorochina, împreună cu hidroxiclorochina, a fost un tratament experimental eșuat timpuriu pentru COVID-19 . Nu sunt eficiente pentru prevenirea infecției.

Mai multe țări au utilizat inițial clorochina sau hidroxiclorochina pentru tratamentul persoanelor spitalizate cu COVID-19 (începând din martie 2020), deși medicamentul nu a fost aprobat oficial prin studii clinice. Din aprilie până în iunie 2020, a existat o autorizație de utilizare de urgență pentru utilizarea lor în Statele Unite și a fost utilizată în afara etichetei pentru tratamentul potențial al bolii. La 24 aprilie 2020, citând riscul „problemelor grave ale ritmului cardiac”, FDA a trimis o atenție împotriva utilizării medicamentului pentru COVID-19 „în afara spitalului sau a unui studiu clinic”.

Utilizarea lor a fost retrasă ca posibil tratament pentru infecția cu COVID-19 atunci când s-a dovedit că nu are niciun beneficiu pentru pacienții spitalizați cu boală severă de COVID-19 în cadrul studiului internațional Solidarity și al UK RECOVERY Trial . La 15 iunie, FDA și-a revocat autorizația de utilizare de urgență, declarând că „nu mai este rezonabil să credem” că medicamentul este eficient împotriva COVID-19 sau că beneficiile sale depășesc „riscurile cunoscute și potențiale”. În toamna anului 2020, Institutele Naționale de Sănătate au emis ghiduri de tratament care recomandă împotriva utilizării hidroxiclorochinei pentru COVID-19, cu excepția cazului ca parte a unui studiu clinic .

În 2021, hidroxiclorochina a făcut parte din tratamentul recomandat pentru cazurile ușoare din India.

Referințe

linkuri externe