Amidon hidroxietilic - Hydroxyethyl starch
 | |
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Hespan, Voluven, Volulyte, Tetrahes, Hestar |
| Căi de administrare |
Intravenos |
| Codul ATC | |
| Date farmacocinetice | |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 1,4 ore |
| Excreţie | Renal |
| Identificatori | |
| Numar CAS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| Tablou de bord CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.120.749 
|
| Date chimice și fizice | |
| Masă molară | 130-200 kg / mol (tipic) |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verifica) | |
Amidonul hidroxietilic ( HES / HAES ), vândut sub numele de marcă Voluven printre altele, este un derivat neionic de amidon , utilizat ca dilatator de volum în terapia intravenoasă . Utilizarea HES la pacienții cu afecțiuni critice este asociată cu un risc crescut de deces și probleme cu rinichii.
HES este un termen general și poate fi subclasificat în funcție de greutatea moleculară medie, substituția molară, concentrația, raportul C2 / C6 și doza maximă zilnică. Agenția Europeană pentru Medicamente a început în iunie 2013 procesul de acceptare a indicațiilor reduse care a fost finalizat în octombrie 2013. Procesul de retragere completă în UE era de așteptat să se finalizeze în 2018.
Utilizări medicale
.jpg)
O soluție intravenoasă de hidroxietil amidon este utilizată pentru a preveni șocul în urma pierderilor severe de sânge cauzate de traume , intervenții chirurgicale sau alte probleme. Cu toate acestea, pare să aibă un risc mai mare de rezultat slab în comparație cu alte soluții intravenoase și poate crește riscul de deces.
Efecte adverse
SHE poate provoca reacții anafilactice: hipersensibilitate, ușoare asemănătoare gripei simptome, ritm lent cardiac , ritm cardiac rapid , spasme ale căilor respiratorii , și non-cardiogen edem pulmonar . De asemenea, este legat de o scădere a hematocritului și de tulburări ale coagulării sângelui . Un litru de soluție de 6% (Hespan) reduce nivelul factorului VIII cu 50% și va prelungi aPTT și va scădea, de asemenea, vWF. Un efect de coagulare al administrării hetastarchului este mișcarea directă în cheaguri de fibrină și un efect dilutiv asupra serului. Hetastarchul poate duce la disfuncție trombocitară prin determinarea unei reduceri a disponibilității glicoproteinei IIb-IIIa pe trombocite.
S-a demonstrat că derivații HES au rate crescute de insuficiență renală acută și au nevoie de terapie de substituție renală și scad supraviețuirea pe termen lung atunci când sunt folosiți singuri în cazurile de sepsis sever în comparație cu soluția de lactat Ringer . Efectele au fost testate pe HES 130kDa / 0,42 la persoanele cu sepsis sever; analiza a arătat rate crescute de insuficiență renală și creșterea mortalității în comparație cu LR. S-a recomandat ca, întrucât soluțiile HES cu MW mediu pot fi asociate cu daune, aceste soluții nu trebuie utilizate în mod obișnuit la pacienții cu șoc septic.
În perioada 2010/11, un număr mare de lucrări de cercetare asociate cu un singur autor au fost retractate din motive etice, iar acest lucru poate afecta ghidurile clinice referitoare la preparatele HES pregătite înainte de această dată.
Contraindicații
Informațiile de prescriere conțin următoarele contraindicații:
- Acest produs nu trebuie utilizat la persoanele hipersensibile sau alergice la amidonul hidroxietilic.
- Pacienții cu insuficiență renală care nu au legătură cu volumul scăzut de sânge și pacienții dializați trebuie să evite acest produs în doze mari, care sunt utilizate pentru extinderea volumului.
- Utilizarea amidonului hidroxietilic cu soluție salină normală la prepararea acestuia este contraindicată la persoanele cu creșteri severe ale nivelurilor sanguine de sodiu sau clorură .
- Pacienții cu sângerări intracraniene nu trebuie să utilizeze acest produs.
La 25 noiembrie 2013, în urma unui atelier public pentru a discuta noi informații cu privire la riscurile și beneficiile soluției HES, USFDA a anunțat adăugarea unei avertismente de cutie neagră la informațiile de prescriere, care include următoarele recomandări pentru profesioniștii din domeniul sănătății:
- Nu utilizați soluții HES la pacienții adulți grav bolnavi, inclusiv cei cu sepsis.
- Evitați utilizarea la pacienții cu disfuncție renală preexistentă.
- Întrerupeți utilizarea HES la primul semn de leziune renală.
- Nevoia de terapie de substituție renală a fost raportată până la 90 de zile după administrarea HES. Continuați să monitorizați funcția renală timp de cel puțin 90 de zile la toți pacienții.
- Evitați utilizarea la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale pe cord deschis în asociere cu bypass cardiopulmonar din cauza sângerării în exces.
- Întrerupeți utilizarea HES la primul semn de coagulopatie.
- Nu utilizați produse HES la pacienții cu boli hepatice severe
- Monitorizați funcția ficatului la pacienții care primesc produse HES.
Probleme de siguranta
HES cu greutate moleculară mare a fost legat de coagulopatie , prurit , precum și de nefrotoxicitate , insuficiență renală acută și mortalitate. Pe de altă parte, HES cu greutate moleculară mică pare să nu demonstreze astfel de efecte adverse. Cu toate acestea, unii sugerează că HES cu greutate moleculară mică ridică probleme semnificative de siguranță. Ei susțin că studiile care concluzionează altfel nu sunt fiabile din mai multe motive, inclusiv „comparatoare inadecvate, perioade de observație prea scurte, doză cumulativă mică și pacienți cu risc scăzut”. (Hartog & Reinhart, 2009, p. 1340). Rezultatele recente ale studiului 6S par să confirme aceste preocupări (vezi mai jos).
În iunie 2012 a fost publicată o lucrare 6S în New England Journal of Medicine, care ridică îngrijorări cu privire la utilizarea amidonului hidroxietilic în sepsis . Mai exact, autorii au arătat că resuscitarea cu amidon hidroxietilic (spre deosebire de acetat de Ringer ) a dus la un risc crescut de deces sau insuficiență renală în stadiul final. Acest studiu a folosit Tetraspan (HES 130 / 0,42) al companiei farmaceutice B.Braun, dar versiunea originală a publicației conținea specificația produsului HES 130 / 0,4. Compania farmaceutică, Fresenius Kabi , care produce un produs similar, dar cu specificația HES 130 / 0.4 amenință să introducă acțiuni în justiție împotriva autorului, Anders Perner, deoarece doreau să se corecteze utilizarea înșelătoare a specificațiilor lor de produs. Comunitatea academică și-a exprimat îngrijorarea cu privire la acest tip de comportament al unei corporații, deși Fresenius Kabi nu s-a îndoit de rezultatele studiului.
Studiul CHEST a comparat Hes130 / 0,40 cu soluție salină la 7000 de pacienți. Studiul a fost efectuat la pacienți care erau mai puțin bolnavi decât la 6 ani; cu toate acestea, creșterea mortalității a fost similară cu 6s. De asemenea, a existat o creștere semnificativă a ratei de dializă în general. Creșterea creatininei a confirmat rațiunea fiziopatologică. Mai mult, pacienții au avut nevoie de mai multe produse din sânge, au avut insuficiență hepatică și mâncărime semnificative. Studiul a fost publicat în NEJM în octombrie 2012.
Prin urmare, în noiembrie 2012, Agenția Europeană de Reglementare (EMA) a început o procedură oficială de evaluare a siguranței tuturor produselor HES. FDA, în septembrie 2012, a organizat un atelier public care a abordat problemele de siguranță ale HES, care, conform majorității participanților, ar trebui să fie abordate de autoritățile de reglementare. Campania de Supraviețuire a Sepsis a decis să interzică HES de la tratament la pacienții cu sepsis.
Pe 14 iunie 2013, PRAC, care este comitetul de siguranță al EMA, agenția europeană de reglementare, a publicat pe site-ul lor oficial recomandarea de a suspenda autorizația de introducere pe piață a tuturor produselor HES din Europa. Raportul beneficiu-risc este negativ pe baza rezultatelor a 3 megatriale (VISEP, 6S, CHEST). Un beneficiu clinic nu a putut fi demonstrat la nicio populație de pacienți și au existat dovezi ample de vătămare, în special insuficiență renală datorită depozitării pe termen lung a produsului în organele vitale, restricționându-i sever indicațiile potențiale. FDA a urmat pe 24 iunie. MHRA a reamintit produsele HES pe 27 iunie, deoarece riscurile depășesc beneficiile potențiale și sunt disponibile alternative mai sigure și mai ieftine.
EMA a organizat o reuniune de experți ad hoc pe 18 decembrie 2017 pentru a contribui la examinarea ulterioară a problemei. Au fost publicate alte date pe termen mai lung, deși unele studii încă nu au fost finalizate. Pe 12 ianuarie 2018, PRAC [Comitetul de evaluare a riscurilor faramocovigilenței] a recomandat Agenției Europene de Medicină să retragă autorizația de introducere pe piață a medicamentelor care conțin hidroxietil amidon. O problemă a fost că unele utilizări păreau să fie în afara licenței restricționate, potențial în domeniile de practică în care existau dovezi ale prejudiciului. Aceasta poate fi o problemă globală, deoarece există dovezi că în domenii de practică, cum ar fi utilizarea hemoragiei post-partum, a continuat în afara orientărilor OMS. Recomandarea a fost adoptată de Grupul de coordonare a recunoașterii reciproce și procedurilor descentralizate (CMDh) la 26 ianuarie 2018. În aprilie 2018, Comisia Europeană a solicitat ca PRAC și CMDh să ia în considerare orice posibilă nevoie medicală nesatisfăcută care ar putea rezulta dintr-o suspendarea, precum și fezabilitatea și eficacitatea probabilă a măsurilor suplimentare de minimizare a riscurilor. După ce a analizat aceste aspecte specifice, în mai 2018, PRAC și-a confirmat recomandarea anterioară de suspendare și a trimis o recomandare revizuită către CMDh. CMDh a concluzionat că soluțiile HES pentru perfuzie ar trebui să rămână pe piață, cu condiția să fie implementată o combinație de măsuri suplimentare pentru protejarea pacienților. Comisia Europeană a luat o decizie obligatorie din punct de vedere juridic la nivelul UE la 17 iulie 2018.
Farmacocinetica
Diferite tipuri de amidon hidroxietil sunt de obicei descrise prin greutatea lor moleculară medie, de obicei în jur de 130 până la 200 kDa (având în vedere că va exista o gamă de molecule de dimensiuni diferite în orice soluție dată); și gradul lor de substituție molară (ce proporție din unitățile de glucoză de pe molecula de amidon au fost modificate cu unități hidroxietilice), de obicei în jurul valorii de 0,35 până la 0,5. O soluție de amidon hidroxietil poate fi descrisă în continuare prin concentrația sa în% (adică grame la 100 ml). De exemplu, un amidon hidroxietilic disponibil în comerț (Voluven) este descris ca 6% HES 130 / 0,4.
Eliminarea depinde de gradul de substituție molar. Moleculele mai mici decât pragul renal (60-70 kDa) sunt ușor excretate în urină, în timp ce o mică parte din cele mai mari sunt metabolizate de α- amilaza plasmatică înainte ca acele produse de degradare să fie excretate renal. Cu toate acestea, HES este doar parțial degradat și excretat, în timp ce pentru o cantitate mare metabolismul rămâne neclar. Aproximativ o treime până la două treimi din HES administrat nu poate fi explicat prin excreția urinară de 24 de ore. Într-un studiu, excreția cumulativă peste 72 de ore a fost de 50% din doza administrată. HES a rămas detectabil în plasmă la 4 luni după perfuzie și în țesutul cutanat până la 54 de luni după perfuzie. HES administrat se acumulează în cantități mari în diverse țesuturi unde poate persista pentru perioade de câțiva ani. Prin urmare, HES nu trebuie administrat mai mult de 24 de ore.