Activină și inhibină - Activin and inhibin

inhibină, beta A
Dimerul Activin, de la 2ARV.pdb
Identificatori
Simbol	INHBA
Alt. simboluri	activina A
Gena NCBI	3624
HGNC	6066
OMIM	147290
RefSeq	NM_002192
UniProt	P08476
Alte date
Locus	Chr. 7 p15-p13
Caută Structuri Model elvețian Domenii InterPro

Activina și inhibina sunt două complexe proteice strâns legate , care au efecte aproape direct opuse biologic. Identificată în 1986, activina îmbunătățește biosinteza și secreția FSH și participă la reglarea ciclului menstrual . Multe alte funcții s-au dovedit a fi exercitate de activină, inclusiv roluri în proliferarea celulară, diferențierea , apoptoza , metabolismul , homeostazia , răspunsul imun , repararea plăgii și funcția endocrină . În schimb, inhibina reglează în jos sinteza FSH și inhibă secreția de FSH. Existența inhibinei a fost ipotezată încă din 1916; cu toate acestea, nu s-a demonstrat că există până la lucrările lui Neena Schwartz și Cornelia Channing la mijlocul anilor 1970, după care ambele proteine ​​au fost caracterizate molecular zece ani mai târziu.

Activina este un dimer compus din două subunități beta identice sau foarte asemănătoare. Inhibina este, de asemenea, un dimer în care prima componentă este o subunitate beta similară sau identică cu subunitatea beta din activină. Cu toate acestea, spre deosebire de activină, a doua componentă a dimerului inhibinei este o subunitate alfa mai îndepărtată. Activina, inhibina și o serie de alte proteine ​​legate structural, cum ar fi hormonul anti-Müllerian , proteina morfogenetică osoasă și factorul de diferențiere a creșterii aparțin superfamiliei proteinei TGF-β .

Structura

Activin și inhibin complexe de proteine sunt ambele dimeric în structura, și, în fiecare complex, cei doi monomeri sunt legați unul de altul printr - o singură legătură disulfidică . În plus, ambii complexe sunt derivate din aceeași familie de gene și proteine ​​înrudite, dar diferă prin compoziția subunității lor. Mai jos este o listă a celor mai frecvente complexe de inhibină și activină și compoziția subunității acestora:

Clasă Activitate Complex Subunități dimer 1 2 Inhibină inhibă secreția de FSH Inhibina A α β A Inhibina B. α β B Activin stimulează secreția de FSH Activina A β A β A Activin AB β A β B Activina B. β B β B

Diagrama schematică a structurilor 1D ale inhibinei și activinei. Linia neagră dintre monomeri reprezintă o legătură disulfură.

Subunitățile alfa și beta au o similaritate de secvență de aproximativ 25% , în timp ce similaritatea dintre subunitățile beta este de aproximativ 65%.

La mamifere, au fost descrise patru subunități beta, numite activin β _A , activin β _B , activin β _C și activin β _E . Activina β _A și β _B sunt identice cu cele două subunități beta ale inhibinei. O a cincea subunitate, activina β _D , a fost descrisă în Xenopus laevis . Două subunități activină β _A dau naștere la activină A, una β _A și o subunitate β _B dau naștere activinei AB și așa mai departe. Au fost descriși heterodimeri diferiți, dar nu toți posibili teoretic. Subunitățile sunt legate printr-o singură legătură disulfură covalentă.

Β _C subunitatea este capabil să formeze activin heterodimeri cu β _A sau p _B subunități dar nu este capabilă să dimerize cu inhibina α.

Funcţie

Activin

Activina este produsă în gonade , glanda pituitară , placentă și alte organe:

• În foliculul ovarian , activina crește legarea FSH și aromatizarea indusă de FSH . Participă la sinteza androgenilor, îmbunătățind acțiunea LH în ovar și testicul . La mascul, activina sporește spermatogeneza .
• Activin este puternic exprimata in ranita piele , si in exces a activină în epidermă de transgenice soareci imbunatateste vindecarea ranilor si imbunatateste cicatrice formarea. Acțiunea sa în repararea plăgilor și morfogeneza pielii se realizează prin stimularea keratinocitelor și a celulelor stromale într-o manieră dependentă de doză.
• Activina reglează, de asemenea, morfogeneza organelor ramificate, cum ar fi prostata , plămânul și în special rinichii . Activina A a crescut nivelul de expresie al colagenului de tip I, sugerând că activina A acționează ca un activator puternic al fibroblastelor .
• Lipsa activinei în timpul dezvoltării duce la defecte neuronale de dezvoltare.
• Reglarea în sus a activinei A conduce celulele stem pluripotente într-o soartă mezoendodermică și, astfel, oferă un instrument util pentru diferențierea celulelor stem și formarea organoidelor .

Inhibină

Atât la femei, cât și la bărbați, inhibina inhibă producția de FSH . Inhibina nu inhibă secreția de GnRH din hipotalamus. Cu toate acestea, mecanismul general diferă între sexe:

La femele

Inhibina este produsă în gonade , glanda pituitară , placentă , corpul galben și alte organe.

FSH stimulează secreția de inhibină din celulele granuloase ale foliculilor ovarieni din ovare . La rândul său, inhibina suprimă FSH.

• Inhibina B atinge un vârf în faza foliculară timpurie până la mijlocie și un al doilea vârf la ovulație .
• Inhibina A atinge apogeul în faza mid-luteală .

Secreția de inhibină este diminuată de GnRH și îmbunătățită de factorul de creștere asemănător insulinei -1 (IGF-1).

La masculi

Este secretat din celulele Sertoli , situate în tubulii seminiferi din interiorul testiculelor . Androgenii stimulează producția de inhibină; această proteină poate ajuta, de asemenea, la reglarea locală a spermatogenezei .

Mecanism de acțiune

Activin

Ca și în cazul altor membri ai superfamiliei, activinele interacționează cu două tipuri de receptori transmembranari ai suprafeței celulare (tipurile I și II) care au activități intrinseci de serină / treonină kinază în domeniile lor citoplasmatice:

• Receptorii activinei de tip 1 : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
• Receptorii activinei de tip 2 : ACVR2A , ACVR2B

Activina se leagă de receptorul de tip II și inițiază o reacție în cascadă care duce la recrutarea, fosforilarea și activarea receptorului de activină de tip I. Aceasta interacționează apoi cu și apoi fosforilează SMAD2 și SMAD3 , două dintre proteinele SMAD citoplasmatice .

Smad3 se translocează apoi în nucleu și interacționează cu SMAD4 prin multimerizare, rezultând modularea lor ca complexe de factori de transcripție responsabili de exprimarea unei mari varietăți de gene.

Inhibină

Spre deosebire de activină, se știe mult mai puțin despre mecanismul de acțiune al inhibinei, dar poate implica concurența cu activina pentru legarea la receptorii activinei și / sau legarea la receptorii specifici inhibinei.

Semnificația clinică

Activin

Activina A este mai abundentă în țesutul adipos al obezilor, în comparație cu persoanele slabe. Activina A promovează proliferarea celulelor progenitoare adipocite , inhibând în același timp diferențierea acestora în adipocite. Activina A crește, de asemenea, citokinele inflamatorii din macrofage .

O mutație a genei pentru receptorul activinei ACVR1 are ca rezultat fibrodysplasia ossificans progressiva , o boală fatală care determină înlocuirea treptată a mușchilor și țesuturilor moi cu țesutul osos. Această afecțiune se caracterizează prin formarea unui schelet suplimentar care produce imobilizarea și, în cele din urmă, moartea prin sufocare. Mutația din ACVR1 determină activina A, care acționează în mod normal ca antagonist al receptorului și blochează osteogeneza (creșterea osoasă), să se comporte ca un agonist al receptorului și să inducă creșterea osoasă hiperactivă. La 2 septembrie 2015, Regeneron Pharmaceuticals a anunțat că au dezvoltat un anticorp pentru activina A care vindecă în mod eficient boala într-un model animal al afecțiunii.

Mutațiile genei ACVR1 au fost, de asemenea, legate de cancer, în special gliomul pontin intrinsec difuz (DIPG).

Niveluri crescute de Activin B cu niveluri normale de Activin A au furnizat un posibil biomarker pentru encefalomielita mialgică / sindromul oboselii cronice .

Activina A este supraexprimată în multe tipuri de cancer . S-a demonstrat că promovează tumorigeneză prin îngreunarea răspunsului imun adaptiv anti-tumoral în melanom .

Inhibină

Cuantificarea inhibinei A face parte din ecranul quad prenatal care poate fi administrat în timpul sarcinii la o vârstă gestațională de 16-18 săptămâni. O inhibină A crescută (împreună cu un beta-hCG crescut, AFP scăzută și un estriol scăzut ) sugerează prezența unui făt cu sindrom Down . Ca test de screening, rezultatele anormale ale testului cu ecran quad trebuie urmărite cu teste mai definitive.

De asemenea, a fost utilizat ca marker pentru cancerul ovarian .

Inhibina B poate fi utilizată ca marker al funcției de spermatogeneză și a infertilității masculine . Nivelul mediu al inhibinei serice B este semnificativ mai mare la bărbații fertili (aproximativ 140 pg / ml) decât la bărbații infertili (aproximativ 80 pg / ml). La bărbații cu azoospermie , un test pozitiv pentru inhibina B crește ușor șansele de a realiza sarcina cu succes prin extracția testiculară a spermei (TESE), deși asocierea nu este foarte substanțială, având o sensibilitate de 0,65 (95% interval de încredere [IC]: 0,56 –0,74) și o specificitate de 0,83 (CI: 0,64-0,93) pentru predicția prezenței spermei în testicule în azoospermia non-obstructivă.

Referințe

linkuri externe

• Activină la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)
• Inhibină la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)
• Grusch M, Kreidl E (1 august 2008). „Activina și folistatina în biologia ficatului și carcinomul hepatocelular” . SciTopics . Elsevier. Arhivat din original la 9 decembrie 2008 . Accesat la 24 decembrie 2008 .