Rezistenta la insulina - Insulin resistance

Rezistenta la insulina
Specialitate Endocrinologie

Rezistența la insulină ( IR ) este o afecțiune patologică în care celulele nu răspund în mod normal la hormonul insulină .

Insulina este un hormon care permite glucozei să pătrundă în celule, ceea ce reduce și glicemia (zahărul din sânge). Insulina este eliberată de pancreas ca răspuns la carbohidrații consumați în dietă. În stările de rezistență la insulină, aceeași cantitate de insulină nu are același efect asupra transportului glucozei și asupra nivelului de zahăr din sânge. Există multe cauze ale rezistenței la insulină și procesul de bază nu este încă înțeles complet. Dar epuizarea sulfatului poate fi factorul important. Factorii de risc pentru rezistența la insulină includ obezitatea , stilul de viață sedentar , istoricul familial de diabet, diferite afecțiuni de sănătate și anumite medicamente. Rezistența la insulină este considerată o componentă a sindromului metabolic . Există mai multe moduri de a măsura rezistența la insulină, cum ar fi nivelurile de insulină la post sau testele de toleranță la glucoză, dar acestea nu sunt adesea utilizate în practica clinică. Rezistența la insulină poate fi îmbunătățită sau inversată prin abordări ale stilului de viață, cum ar fi exercițiile fizice și modificările dietetice.

Cauză

Factori de risc

Există o serie de factori de risc pentru rezistența la insulină, inclusiv supraponderalitatea sau obezitatea sau stilul de viață sedentar . Diversi factori genetici pot crește riscul, cum ar fi antecedentele familiale de diabet, și există unele afecțiuni medicale specifice asociate cu rezistența la insulină, cum ar fi sindromul ovarului polichistic .

Institutul National de Diabet si Boli digestive si rinichi riscuri specifice de stat , care pot predispune un individ la rezistenta la insulina includ , de asemenea:

  • având 45 de ani sau mai mult
  • având afro-americani, nativi din Alaska, indieni americani, asiatici americani, hispanici / latini, hawaieni nativi sau etnici americani din insulele Pacificului
  • având condiții de sănătate, cum ar fi hipertensiunea arterială și niveluri anormale de colesterol
  • având antecedente de diabet gestațional
  • cu antecedente de boli de inimă sau accident vascular cerebral.

În plus, unele medicamente și alte condiții de sănătate pot crește riscul.

Factorii stilului de viață

Factorii dietetici contribuie probabil la rezistența la insulină, cu toate acestea, alimentele cauzale sunt dificil de determinat, date fiind limitările cercetării nutriționale. Alimentele care au fost legate în mod independent de rezistența la insulină includ cele bogate în zahăr cu indici glicemici mari , bogate în grăsimi și fructoză în dietă, sărace în omega-3 și fibre și care sunt hiper-gustabile, ceea ce crește riscul de a mânca în exces. Consumul excesiv de mese și băuturi bogate în grăsimi și zahăr a fost propus ca un factor fundamental în spatele epidemiei sindromului metabolic .

Dieta are, de asemenea, potențialul de a modifica raportul dintre fosfolipidele polinesaturate și cele saturate din membranele celulare. Procentul de acizi grași polinesaturați (PUFA) este invers corelat cu rezistența la insulină. Se presupune că creșterea fluidității membranei celulare prin creșterea concentrației de PUFA ar putea duce la un număr sporit de receptori pentru insulină, o afinitate crescută a insulinei față de receptorii săi și o rezistență redusă la insulină.

Deficitul de vitamina D a fost, de asemenea, asociat cu rezistența la insulină.

Stilul de viață sedentar crește probabilitatea dezvoltării rezistenței la insulină. În studiile epidemiologice, nivelurile mai ridicate de activitate fizică (mai mult de 90 de minute pe zi) reduc riscul de diabet cu 28%.

Studiile au arătat în mod constant că există o legătură între rezistența la insulină și ritmul circadian, sensibilitatea la insulină fiind mai mare dimineața și mai mică seara. O nepotrivire între ritmul circadian și programul meselor, cum ar fi tulburările de ritm circadian , poate crește rezistența la insulină.

Medicamente

Unele medicamente sunt asociate cu rezistența la insulină, inclusiv corticosteroizi , inhibitori de protează (tip de medicament pentru HIV) și antipsihotice atipice.

Hormoni

Mulți hormoni pot induce rezistența la insulină, inclusiv cortizolul , hormonul de creștere și lactogenul placentar uman .

Cortizolul contracarează insulina și poate duce la creșterea gluconeogenezei hepatice , reducerea utilizării periferice a glucozei și creșterea rezistenței la insulină. Face acest lucru prin scăderea translocării transportoarelor de glucoză (în special GLUT4 ) către membrana celulară.

Pe baza îmbunătățirii semnificative a sensibilității la insulină la om după intervenția chirurgicală bariatrică și șobolanii cu îndepărtarea chirurgicală a duodenului, s-a propus că o anumită substanță este produsă în mucoasa acelei porțiuni inițiale a intestinului subțire care semnalează celulelor corpului să devină rezistente la insulină. . Dacă țesutul producător este îndepărtat, semnalul încetează și celulele corpului revin la sensibilitatea normală la insulină. Nu s-a găsit încă o astfel de substanță, iar existența unei astfel de substanțe rămâne speculativă.

Leptina , un hormon produs din gena ob și adipocite Rolul său fiziologic este de a regla foamea alertând organismul când este plin. Studiile arată că lipsa leptinei provoacă obezitate severă și este puternic legată de rezistența la insulină.

Boli

Sindromul ovarului polichistic și boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) sunt asociate cu rezistența la insulină. Hepatita C face, de asemenea, persoanele de trei până la patru ori mai predispuse să dezvolte diabet de tip 2 și rezistență la insulină.

Inflamaţie

Inflamația acută sau cronică, cum ar fi în cazul infecțiilor, poate provoca rezistență la insulină. TNF-α este o citokină care poate favoriza rezistența la insulină prin promovarea lipolizei, perturbarea semnalizării insulinei și reducerea expresiei GLUT4.

Genetica

S-a stabilit că mai mulți loci genetici sunt asociați cu insensibilitatea la insulină. Aceasta include variații în loci în apropierea genelor NAT2, GCKR și IGFI asociate cu rezistența la insulină. Cercetări suplimentare au arătat că loci lângă gene sunt legate de rezistența la insulină. Cu toate acestea, se estimează că acești loci reprezintă doar 25-44% din componenta genetică a rezistenței la insulină.

Fiziopatologie

În metabolismul normal, glicemia crescută instruiește celulele beta (β) din insulele Langerhans , situate în pancreas , să elibereze insulina în sânge. Insulina face ca țesuturile sensibile la insulină din corp (în principal celulele musculare scheletice , țesutul adipos și ficatul ) să absoarbă glucoza, care furnizează energie, precum și scade glicemia. Celulele beta reduc debitul de insulină pe măsură ce scade nivelul glicemiei, permițând glicemiei să se stabilească la o constantă de aproximativ 5 mmol / L (90 mg / dL). La o persoană rezistentă la insulină , nivelurile normale de insulină nu au același efect în controlul nivelului de glucoză din sânge.

Când organismul produce insulină în condiții de rezistență la insulină, celulele nu sunt capabile să o absoarbă sau să o utilizeze la fel de eficient și rămâne în fluxul sanguin. Anumite tipuri de celule, cum ar fi celulele grase și musculare , necesită insulină pentru a absorbi glucoza, iar atunci când aceste celule nu răspund în mod adecvat la insulina circulantă, nivelul glicemiei crește. Ficatul normal ajuta la reglarea nivelului de glucoza prin reducerea secreției sale de glucoză în prezența insulinei. Cu toate acestea, în rezistența la insulină, această reducere normală a producției de glucoză a ficatului poate să nu apară, contribuind în continuare la creșterea glicemiei.

Rezistența la insulină în celulele adipoase are ca rezultat absorbția redusă a lipidelor circulante și hidroliza crescută a trigliceridelor stocate . Acest lucru duce la creșterea acizilor grași liberi în plasma sanguină și poate agrava și mai mult rezistența la insulină. Deoarece insulina este principalul semnal hormonal pentru stocarea energiei în celulele adipoase , care tind să-și păstreze sensibilitatea în fața rezistenței musculare hepatice și scheletice, rezistența la insulină stimulează formarea de țesut gras nou și accelerează creșterea în greutate.

În stările de rezistență la insulină, celulele beta din pancreas își cresc producția de insulină. Acest lucru determină creșterea insulinei din sânge (hiperinsulinemie) pentru a compensa nivelul ridicat de glucoză din sânge. În timpul acestei faze compensate de rezistență la insulină, nivelurile de insulină sunt mai mari, iar nivelurile de glucoză din sânge sunt încă menținute. În cazul în care secreția de insulină compensatorie eșuează, atunci concentrațiile de glucoză în repaus alimentar (afectarea glucozei în repaus alimentar) sau postprandial (toleranță redusă a glucozei) cresc. În cele din urmă, diabetul de tip 2 apare atunci când nivelurile de glucoză cresc, pe măsură ce rezistența crește și secreția de insulină compensatorie eșuează. Incapacitatea celulelor β de a produce suficientă insulină într-o stare de hiperglicemie este ceea ce caracterizează tranziția de la rezistența la insulină la diabetul de tip 2.

Rezistența la insulină este puternic asociată cu viteza de producție a apoB-48 derivată din intestin la subiecții rezistenți la insulină și la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Rezistența la insulină se găsește adesea la persoanele cu adipozitate viscerală, hipertensiune arterială, hiperglicemie și dislipidemie care implică trigliceride crescute, particule mici de lipoproteină densă joasă densitate (sdLDL) și niveluri scăzute de colesterol HDL. În ceea ce privește adipozitatea viscerală, multe dovezi sugerează două legături puternice cu rezistența la insulină. În primul rând, spre deosebire de țesutul adipos subcutanat, celulele adipoase viscerale produc cantități semnificative de citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa ( TNF-a ) și interleukinele -1 și −6 etc. În numeroase modele experimentale, aceste citokine proinflamatorii perturbă insulina normală acțiune în celulele grase și musculare și poate fi un factor major în determinarea rezistenței la insulină a întregului corp observată la pacienții cu adipozitate viscerală. O mare parte din atenția asupra producției de citokine proinflamatorii sa concentrat pe calea IKK-beta / NF-kappa-B , o rețea de proteine ​​care îmbunătățește transcripția markerilor inflamatori și a mediatorilor care pot provoca rezistență la insulină. În al doilea rând, adipozitatea viscerală este legată de acumularea de grăsimi în ficat, o afecțiune cunoscută sub numele de boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD). Rezultatul NAFLD este o eliberare excesivă de acizi grași liberi în sânge (datorită lipolizei crescute) și o creștere a glicogenolizei hepatice și a producției hepatice de glucoză, ambele având efectul de a exacerba rezistența la insulină periferică și de a crește probabilitatea de tip 2 diabet zaharat .

Expansiunea excesivă a țesutului adipos care tinde să aibă loc sub un echilibru energetic pozitiv susținut (ca în cazul alimentării excesive ) a fost postulată de Vidal-Puig pentru a induce efecte lipotoxice și inflamatorii care pot contribui la provocarea rezistenței la insulină și la stările de boală însoțitoare ale acesteia.

De asemenea, rezistența la insulină este adesea asociată cu o stare hipercoagulabilă ( fibrinoliză afectată ) și niveluri crescute de citokine inflamatorii.

Mecanism molecular

La nivel molecular, o celulă simte insulina prin receptorii de insulină, semnalul propagându-se printr-o cascadă de semnalizare cunoscută în mod colectiv ca cale de semnalizare PI3K / Akt / mTOR . Studii recente au sugerat că calea poate funcționa ca un comutator bistabil în condiții fiziologice pentru anumite tipuri de celule, iar răspunsul la insulină poate fi un fenomen prag. Sensibilitatea căii la insulină poate fi estompată de mai mulți factori, cum ar fi acizii grași liberi, provocând rezistență la insulină. Cu toate acestea, dintr-o perspectivă mai largă, reglarea sensibilității (inclusiv reducerea sensibilității) este o practică obișnuită pentru ca un organism să se adapteze la mediul în schimbare sau condițiile metabolice. Sarcina, de exemplu, este o schimbare importantă a condițiilor metabolice, în care mama trebuie să reducă sensibilitatea la insulină a mușchilor pentru a economisi mai multă glucoză pentru creier (creierul mamei și creierul fetal). Acest lucru poate fi realizat prin creșterea pragului de răspuns (adică, amânarea debutului sensibilității) prin secretarea factorului de creștere placentară pentru a interfera cu interacțiunea dintre substratul receptorului de insulină (IRS) și PI3K, care este esența așa-numitei ipoteze de prag ajustabil de rezistenta la insulina.

S-a propus că rezistența la insulină este o reacție la excesul de nutriție prin superoxid dismutază în mitocondriile celulare care acționează ca un mecanism de apărare antioxidant. Această legătură pare să existe sub diverse cauze ale rezistenței la insulină. De asemenea, se bazează pe constatarea că rezistența la insulină poate fi inversată rapid prin expunerea celulelor la decuplatoare mitocondriale, inhibitori ai lanțului de transport de electroni sau mimetici superoxid dismutază mitocondrială.

Diagnostic

Nivelurile de insulină în post

Un nivel seric de insulină în jeun mai mare de 25 mU / L sau 174 pmol / L indică rezistența la insulină. Aceleași niveluri se aplică la trei ore după ultima masă.

Testarea toleranței la glucoză

În timpul unui test de toleranță la glucoză (GTT), care poate fi utilizat pentru diagnosticarea diabetului zaharat, un pacient în post ia o doză orală de glucoză de 75 de grame. Apoi, nivelul glicemiei este măsurat în următoarele două ore.

Interpretarea se bazează pe orientările OMS . După două ore, o glicemie mai mică de 7,8 mmol / L (140 mg / dL) este considerată normală, o glicemie cuprinsă între 7,8 și 11,0 mmol / L (140 până la 197 mg / dL) este considerată ca fiind toleranță afectată a glucozei (IGT) și o glicemie mai mare sau egală cu 11,1 mmol / L (200 mg / dL) este considerată diabet zaharat .

Un test oral de toleranță la glucoză (OGTT) poate fi normal sau ușor anormal în rezistența simplă la insulină. Adesea, există niveluri ridicate de glucoză în primele măsurători, reflectând pierderea unui vârf postprandial (după masă) în producția de insulină. Extinderea testării (pentru încă câteva ore) poate dezvălui o „scufundare” hipoglicemiantă , care este rezultatul unei depășiri a producției de insulină după eșecul răspunsului la insulină postprandial fiziologic.

Clemă euglicemică hiperinsulinemică

Standardul de aur pentru investigarea și cuantificarea rezistenței la insulină este „clema hiperinsulinemică euglicemică”, așa-numita deoarece măsoară cantitatea de glucoză necesară pentru a compensa un nivel crescut de insulină fără a provoca hipoglicemie . Este un tip de tehnică de prindere a glucozei . Testul este rareori efectuat în îngrijirea clinică, dar este utilizat în cercetarea medicală, de exemplu, pentru a evalua efectele diferitelor medicamente. Rata perfuziei cu glucoză este denumită în mod obișnuit în literatura de diabet drept valoarea GINF.

Procedura durează aproximativ două ore. Printr-o venă periferică , insulina este perfuzată la 10-120 mU pe m 2 pe minut . Pentru a compensa perfuzia de insulină , se administrează 20% glucoză pentru a menține nivelul zahărului din sânge între 5 și 5,5 mmol / L. Rata perfuziei de glucoză este determinată prin verificarea nivelului de zahăr din sânge la fiecare cinci până la zece minute.

Rata perfuziei de glucoză în ultimele treizeci de minute a testului determină sensibilitatea la insulină. Dacă sunt necesare niveluri ridicate (7,5 mg / min sau mai mari), pacientul este sensibil la insulină. Nivelurile foarte scăzute (4,0 mg / min sau mai mici) indică faptul că organismul este rezistent la acțiunea insulinei. Nivelurile cuprinse între 4,0 și 7,5 mg / min nu sunt definitive și sugerează „toleranță la glucoză afectată”, un semn timpuriu al rezistenței la insulină.

Această tehnică de bază poate fi îmbunătățită semnificativ prin utilizarea de urmăritori a glucozei. Glucoza poate fi marcată cu atomi stabili sau radioactivi. Trasori utilizate în mod obișnuit sunt 3- 3 H glucoză (radioactiv), 6,6 2 H-glucoză (stabil) și 1- 13 C Glucoza (stabil). Înainte de începerea perioadei hiperinsulinemice, o perfuzie de 3 ore permite determinarea ratei bazale a producției de glucoză. În timpul clemei, concentrațiile plasmatice ale trasorului permit calcularea metabolismului glucozei stimulat de insulină pe tot corpul, precum și producerea de glucoză de către organism (adică producția de glucoză endogenă).

Test modificat de suprimare a insulinei

O altă măsură a rezistenței la insulină este testul modificat de suprimare a insulinei dezvoltat de Gerald Reaven la Universitatea Stanford. Testul se corelează bine cu clema euglicemică, cu o eroare mai puțin dependentă de operator. Acest test a fost folosit pentru a avansa corpul larg de cercetări referitoare la sindromul metabolic.

Pacienții primesc inițial 25 μg de octreotidă (Sandostatin) în 5 ml soluție salină normală timp de 3 până la 5 minute prin perfuzie intravenoasă (IV) ca bolus inițial și apoi sunt perfuzați continuu cu o perfuzie intravenoasă de somatostatină (0,27 μg / m 2 / min) pentru a suprima secreția de insulină și glucoză endogenă. Apoi, insulina si 20% glucoza sunt infuzate la doze de 32 și 267 mg / m 2 / min, respectiv. Glicemia este verificată la zero, 30, 60, 90 și 120 de minute și, ulterior, la fiecare 10 minute pentru ultima jumătate de oră a testului. Aceste ultime patru valori sunt calculate pentru a determina nivelul de glucoză plasmatică în stare de echilibru (SSPG). Subiecții cu SSPG mai mare de 150 mg / dL sunt considerați rezistenți la insulină.

Alternative

Având în vedere natura complicată a tehnicii „clamp” (și potențialele pericole ale hipoglicemiei la unii pacienți), s-au căutat alternative pentru a simplifica măsurarea rezistenței la insulină. Prima a fost evaluarea modelului homeostatic (HOMA), iar o metodă mai recentă este indicele de verificare a sensibilității cantitative la insulină (QUICKI). Ambele utilizează insulină și niveluri de glucoză în repaus alimentar pentru a calcula rezistența la insulină și ambele se corelează în mod rezonabil cu rezultatele studiilor de prindere.

Prevenire și gestionare

Menținerea unei greutăți corporale sănătoase și activitatea fizică pot ajuta la reducerea riscului de a dezvolta rezistență la insulină.

Tratamentul principal pentru rezistența la insulină este exercițiul fizic și pierderea în greutate . Atât metformina cât și tiazolidindionele îmbunătățesc rezistența la insulină. Metformina este aprobată pentru prediabet și diabetul de tip 2 și a devenit unul dintre cele mai frecvent prescrise medicamente pentru rezistența la insulină.

Programul de prevenire a diabetului (DPP) a arătat că exercițiile fizice și dieta au fost aproape de două ori mai eficiente decât metformina în reducerea riscului de a progresa la diabetul de tip 2. Cu toate acestea, participanții la studiul DPP au recâștigat aproximativ 40% din greutatea pe care o pierduseră la sfârșitul a 2,8 ani, rezultând o incidență similară a dezvoltării diabetului atât în ​​intervenția stilului de viață, cât și în brațele de control ale procesului. În studiile epidemiologice, nivelurile mai ridicate de activitate fizică (mai mult de 90 de minute pe zi) reduc riscul de diabet cu 28%.

Amidonul rezistent din porumb cu conținut ridicat de amiloză, amilomaize , s-a dovedit că reduce rezistența la insulină la persoanele sănătoase, la persoanele cu rezistență la insulină și la persoanele cu diabet zaharat de tip 2.

Unele tipuri de acizi grași polinesaturați ( omega-3 ) pot modera progresia rezistenței la insulină în diabetul de tip 2, cu toate acestea, acizii grași omega-3 par să aibă capacitate limitată de a inversa rezistența la insulină și încetează să mai fie eficienți odată cu diabetul de tip 2 este stabilit.

Istorie

Conceptul conform căruia rezistența la insulină poate fi cauza principală a diabetului zaharat de tip 2 a fost avansat pentru prima dată de profesorul Wilhelm Falta și publicat la Viena în 1931 și confirmat drept contribuabil de Sir Harold Percival Himsworth de la University College Hospital Medical Center din Londra în 1936; cu toate acestea, diabetul de tip 2 nu apare decât dacă există un eșec concomitent al secreției compensatorii de insulină.

Explicații adaptative

Unii cercetători afirmă că nici rezistența la insulină, nici obezitatea nu sunt într-adevăr tulburări metabolice în sine , ci pur și simplu răspunsuri adaptative la surplusul caloric susținut, menit să protejeze organele corporale de lipotoxicitate (niveluri nesigure de lipide din sânge și țesuturi): „Prin urmare, obezitatea nu trebuie privită ca o patologie sau boală, ci mai degrabă ca răspuns normal, fiziologic la un surplus caloric susținut ... Ca o consecință a nivelului ridicat de acumulare a lipidelor în țesuturile țintă ale insulinei, inclusiv a mușchilor scheletici și a ficatului, S-a sugerat că excluderea glucozei din celulele încărcate cu lipide este o apărare compensatorie împotriva acumulării ulterioare de substrat lipogen. "

Alte gânduri predominante că rezistența la insulină poate fi o adaptare evolutivă includ ipoteza genei economice . Această ipoteză ridică ideea că, dacă există o componentă genetică a rezistenței la insulină și a diabetului de tip 2, aceste fenotipuri ar trebui selectate împotriva. Cu toate acestea, a existat o creștere a rezistenței medii la insulină atât în ​​populația normoglicemică, cât și în populația diabetică.

JV Neel postulează că inițial în vremuri de foamete crescută la strămoșii oamenilor antici, că genele care conferă un mecanism pentru stocarea crescută a glucozei ar fi avantajoase. Astăzi, în mediul modern, acest lucru nu este cazul.

Dovezile sunt contradictorii cu Neel în studiile efectuate pe indienii Pima, care indică faptul că persoanele cu sensibilitate mai mare la insulină tindeau să cântărească cel mai mult și, invers, persoanele cu rezistență la insulină tindeau să cântărească mai puțin în medie în acest demografic.

Ipotezele moderne sugerează că metabolismul insulinei este o adaptare socio-ecologică, insulina fiind mijloacele pentru diferențierea alocării energiei la diferite componente ale corpului și a sensibilității la insulină, o adaptare pentru a manipula unde se îndreaptă energia. Ipoteza schimbării comportamentale susține că rezistența la insulină are ca rezultat două metode de modificare a strategiilor de reproducere și a metodelor comportamentale. Cele două strategii sunt inventate ca „r la K” și „soldat la diplomat”. Strategia r la K implică devierea insulinei prin placentă către făt. Acest lucru a demonstrat creșterea în greutate la făt, dar nu și mama indicând o metodă de creștere a investiției părintești (strategia K). În „soldatul la diplomat”, insensibilitatea mușchilor scheletici la insulină ar putea devia glucoza către creier, care nu necesită receptori pentru insulină. Acest lucru a arătat o creștere a dezvoltării cognitive în diferite studii.

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe

Clasificare
Resurse externe