Isoniazid - Isoniazid

Izoniazidă

Date clinice
Denumiri comerciale	Hydra, Hyzyd, Isovit, altele
Alte nume	hidrazida acidului izonicotinic, hidrazina izonicotinil, INHA
AHFS / Drugs.com	Monografie
MedlinePlus	a682401
Date despre licență
Categoria sarcinii
Căi de administrare	Pe cale orală, intramuscular, intravenos
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Legarea proteinelor	Foarte scăzut (0-10%)
Metabolism	ficat; CYP450: 2C19, inhibitor 3A4
Timp de înjumătățire prin eliminare	0,5-1,6h (acetilatori rapizi), 2-5h (acetilatori lenti)
Excreţie	urină (în principal), fecale
Identificatori
Numele IUPAC Piridin-4-carbohidrazidă
Numar CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
NIAID ChemDB
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard	100.000.195
Date chimice și fizice
Formulă	C 6 H 7 N 3 O
Masă molară	137,142  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
ZÂMBETE C1 = CN = CC = C1C (= O) NN
InChI InChI = 1S / C6H7N3O / c7-9-6 (10) 5-1-3-8-4-2-5 / h1-4H, 7H2, (H, 9,10) Da Cheie: QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Da
(verifica)

Isoniazida , cunoscută și sub numele de acid izonicotinic hidrazid ( INH ), este un antibiotic utilizat pentru tratamentul tuberculozei . Pentru tuberculoza activă, este adesea utilizat împreună cu rifampicină , pirazinamidă și streptomicină sau etambutol . Pentru tuberculoza latentă este adesea utilizată de la sine. Poate fi, de asemenea, utilizat pentru tipuri atipice de micobacterii , cum ar fi M. avium , M. kansasii și M. xenopi . Se ia de obicei pe cale orală, dar poate fi utilizat prin injecție în mușchi .

Efectele secundare frecvente includ creșterea nivelului sanguin de enzime hepatice și amorțeală la nivelul mâinilor și picioarelor . Efectele secundare grave pot include inflamația ficatului și insuficiența hepatică acută . Nu este clar dacă utilizarea în timpul sarcinii este sigură pentru copil. Utilizarea în timpul alăptării este probabil sigură. Piridoxina poate fi administrată pentru a reduce riscul de reacții adverse. Isoniazida acționează parțial prin perturbarea formării peretelui celular al bacteriei, ceea ce duce la moartea celulelor .

Isoniazida a fost produsă pentru prima dată în 1952. Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . Organizația Mondială a Sănătății clasifică izoniazida drept importantă pentru medicina umană. Isoniazida este disponibilă ca medicament generic .

Utilizări medicale

Tuberculoză

Isoniazida este adesea utilizată pentru tratarea infecțiilor tuberculoase latente și active. La persoanele cu infecție cu Mycobacterium tuberculosis sensibilă la izoniazidă , schemele medicamentoase bazate pe izoniazidă sunt de obicei eficiente atunci când persoanele aderă la tratamentul prescris. Cu toate acestea, la persoanele cu infecție rezistentă la izoniazidă cu Mycobacterium tuberculosis , regimurile medicamentoase bazate pe izoniazid au o rată ridicată de eșec.

Isoniazida a fost aprobată ca terapie profilactică pentru următoarele populații:

• Persoanele cu infecție HIV și o reacție PPD (derivat proteic purificat) de indurație de cel puțin 5 mm
• Contactele persoanelor cu tuberculoză și care au o reacție PPD cu indurație de cel puțin 5 mm
• Persoanele ale căror reacții PPD se transformă de la negativ la pozitiv într-o perioadă de doi ani - indurație de cel puțin 10 mm pentru cei cu vârsta de până la 35 de ani și indurație de cel puțin 15 mm pentru cei cu vârsta de cel puțin 35 de ani
• Persoanele cu leziuni pulmonare ale radiografiei toracice care probabil se datorează tuberculozei vindecate și, de asemenea, au o reacție PPD cu indurație de cel puțin 5 mm
• Utilizatorii de droguri injectabile al căror statut HIV este negativ și care au o reacție PPD cu indurație de cel puțin 10 mm
• Persoanele cu PPD de indurație mai mare sau egală cu 10 mm care sunt născuți în străinătate din regiuni geografice cu prevalență ridicată, populații cu venituri mici și pacienți care locuiesc în facilități pe termen lung

Isoniazida poate fi utilizată singură sau în combinație cu Rifampin pentru tratamentul tuberculozei latente sau ca parte a unui regim cu patru medicamente pentru tratamentul tuberculozei active. Regimul medicamentos necesită de obicei administrarea orală zilnică sau săptămânală pentru o perioadă de trei până la nouă luni, adesea sub supravegherea terapiei observate direct (DOT).

Micobacterii non-tuberculoase

Isoniazida a fost utilizată pe scară largă în tratamentul complexului Mycobacterium avium ca parte a unui regim care include rifampicină și etambutol. Dovezile sugerează că izoniazida previne sinteza acidului micolic în complexul M. avium ca în M. tuberculosis și, deși acest lucru nu este bactericid pentru complexul M. avium , potențează mult efectul rifampicinei. Introducerea macrolidelor a condus la scăderea semnificativă a acestei utilizări. Cu toate acestea, deoarece rifampicina este în general subdozată în tratamentul complexului M. avium , acest efect ar putea merita re-investigat.

Populații speciale

Se recomandă ca femeile cu tuberculoză activă care sunt însărcinate sau care alăptează să ia izoniazidă. Terapia preventivă trebuie amânată până după naștere. Mamele care alăptează elimină o concentrație relativ scăzută și netoxică de INH în laptele matern, iar bebelușii lor prezintă un risc scăzut de reacții adverse. Atât femeile însărcinate, cât și sugarii care sunt alăptați de mamele care iau INH ar trebui să ia vitamina B6 în forma sa de piridoxină pentru a minimiza riscul de afectare a nervilor periferici. Vitamina B6 este utilizată pentru a preveni deficitul B6 indus de izoniazidă și neuropatia la persoanele cu un factor de risc, cum ar fi sarcina, alăptarea, infecția cu HIV, alcoolismul, diabetul, insuficiența renală sau malnutriția.

Persoanele cu disfuncție hepatică prezintă un risc mai mare de hepatită cauzată de INH și pot avea nevoie de o doză mai mică.

Nivelurile de enzime hepatice din sânge trebuie verificate frecvent la consumatorii zilnici de alcool, la femeile însărcinate, la consumatorii de droguri IV, la persoanele cu vârsta peste 35 de ani și la cei care au boli hepatice cronice, disfuncție renală severă, neuropatie periferică sau infecție cu HIV, deoarece acestea sunt mai probabile pentru a dezvolta hepatită din INH.

Efecte secundare

Până la 20% dintre persoanele care iau izoniazidă prezintă neuropatie periferică atunci când iau doze zilnice sau mai mari de 6 mg / kg. Reacțiile gastro-intestinale includ greață și vărsături. De asemenea, pot apărea anemie aplastică , trombocitopenie și agranulocitoză din cauza lipsei producției de celule roșii din sânge, trombocite și celule albe din sânge de către măduva osoasă. Reacțiile de hipersensibilitate sunt, de asemenea, frecvente și pot prezenta o erupție maculopapulară și febră. Se poate produce ginecomastie .

Creșterea asimptomatică a concentrațiilor serice de enzime hepatice are loc la 10% până la 20% dintre persoanele care iau INH, iar concentrațiile enzimelor hepatice revin de obicei la normal chiar și atunci când tratamentul este continuat. Isoniazida are un avertisment în cutie pentru hepatita severă și uneori fatală, care depinde de vârstă la o rată de 0,3% la persoanele cu vârsta cuprinsă între 21 și 35 de ani și peste 2% la persoanele cu vârsta peste 50 de ani. Simptomele sugestive de toxicitate hepatică includ greață, vărsături, dureri abdominale, urină închisă la culoare, durere în cadranul superior drept și pierderea poftei de mâncare. Femeile negre și hispanice prezintă un risc mai mare de hepatotoxicitate indusă de izoniazidă. Când se întâmplă, sa demonstrat că toxicitatea hepatică indusă de izoniazidă apare la 50% dintre pacienți în primele 2 luni de tratament.

Unii recomandă ca funcția hepatică să fie monitorizată cu atenție la toate persoanele care o primesc, dar alții recomandă monitorizarea numai la anumite populații.

Durerea de cap, concentrația slabă, creșterea în greutate, memoria slabă, insomnia și depresia au fost toate asociate cu utilizarea isoniazidelor. Toți pacienții și lucrătorii din domeniul sănătății ar trebui să fie conștienți de aceste reacții adverse grave, mai ales dacă sunt suspectate idei sau comportamente suicidare.

Isoniazida este asociată cu deficit de piridoxină (vitamina B6) din cauza structurii sale similare. Isoniazida este, de asemenea, asociată cu excreția crescută a piridoxinei. Fosfatul piridoxal (un derivat al piridoxinei) este necesar pentru acidul δ- aminolevulinic sintază , enzima responsabilă pentru etapa de limitare a vitezei în sinteza hemului. Prin urmare, deficitul de piridoxină indus de isoniazidă determină formarea insuficientă de hem în celulele roșii din sânge timpurii, ducând la anemie sideroblastică .

S-a descoperit că isoniazida ridică semnificativ concentrația in vivo de GABA și homocarnosină la un singur subiect prin spectroscopie de rezonanță magnetică .

Interacțiuni medicamentoase

Persoanele care iau izoniazid și acetaminofen sunt expuse riscului de toxicitate a acetaminofenului. Se crede că isoniazida induce o enzimă hepatică care determină metabolizarea unei cantități mai mari de acetaminofen într-o formă toxică.

Isoniazida scade metabolismul carbamazepinei, încetinind astfel clearance-ul său din organism. Persoanele care iau carbamazepină trebuie monitorizate și, dacă este necesar, doza ajustată corespunzător.

Este posibil ca izoniazida să scadă nivelul seric al ketoconazolului după un tratament pe termen lung. Acest lucru se observă cu utilizarea simultană a rifampicinei, izoniazidei și ketoconazolului.

Isoniazida poate crește cantitatea de fenitoină din organism. Este posibil să fie necesară ajustarea dozelor de fenitoină atunci când se administrează cu izoniazidă.

Isoniazida poate crește concentrațiile plasmatice ale teofilinei. Există unele cazuri de teofilină care încetinește eliminarea izoniazidelor. Atât nivelurile de teofilină cât și cele de izoniazidă trebuie monitorizate.

Nivelurile de valproat pot crește atunci când sunt luate cu izoniazidă. Nivelurile de valproat trebuie monitorizate și doza ajustată, dacă este necesar.

Mecanism de acțiune

Isoniazida este un promedicament care inhibă formarea peretelui celular micobacterian . Isoniazida trebuie activată de KatG, o enzimă bacteriană catalază-peroxidază din Mycobacterium tuberculosis . KatG catalizează formarea radicalului acil izonicotinic, care se cuplează spontan cu NADH pentru a forma aductul nicotinoil-NAD. Acest complex se leagă strâns de proteina reductază Enoil -acil reductază InhA, blocând astfel substratul natural enil-AcpM și acțiunea acidului gras sintază . Acest proces inhibă sinteza acizilor micolici , care sunt componente necesare ale peretelui celular micobacterian . O serie de radicali sunt produse prin activarea KatG izoniazidei, inclusiv oxid nitric , care a fost de asemenea dovedit a fi importantă în acțiunea unui alt antimicobacterian promedicament pretomanid .

Isoniazida este bactericidă până la micobacteriile care se divid rapid , dar este bacteriostatică dacă micobacteriile cresc lent. Inhibă sistemul citocromului P450 și, prin urmare, acționează ca o sursă de radicali liberi.

Isoniazida este un inhibitor ușor al monoaminooxidazei (MAO-I).

Metabolism

Isoniazida atinge concentrații terapeutice în ser, lichid cefalorahidian și în granuloamele cazeoase . Este metabolizat în ficat prin acetilare în acetilhidrazină. Două forme ale enzimei sunt responsabile pentru acetilare, astfel încât unii pacienți metabolizează medicamentul mai repede decât alții. Prin urmare, timpul de înjumătățire este bimodal , cu „acetilatori încet” și „acetilatori rapid”. Un grafic al numărului de persoane comparativ cu timpul arată vârfurile la una și trei ore. Înălțimea vârfurilor depinde de etniile oamenilor testați. Metaboliții sunt excretați în urină. De obicei, dozele nu trebuie ajustate în caz de insuficiență renală .

Istorie

Prima sinteză a fost descrisă în 1912. A. Kachugin a inventat medicamentul împotriva tuberculozei sub numele de Tubazid în 1926. Trei companii farmaceutice au încercat fără succes brevetarea medicamentului în același timp, cea mai proeminentă fiind Roche, care și-a lansat versiunea, Rimifon, în 1952. Odată cu introducerea izoniazidei, a fost considerat mai întâi posibil un remediu pentru tuberculoză.

Medicamentul a fost testat pentru prima dată la Many Farms , o comunitate navajo din Arizona , din cauza problemei tuberculozei din rezervația Navajo și pentru că populația nu fusese tratată anterior cu streptomicină , principalul tratament pentru tuberculoză la acea vreme. Cercetarea a fost condusă de Walsh McDermott , un cercetător în boli infecțioase, interesat de sănătatea publică, care luase anterior isoniazidă pentru a-și trata propria tuberculoză.

Isoniazida și un medicament înrudit, iproniazida , au fost printre primele medicamente care au fost denumite antidepresive .

Pregătirea

Isoniazida este un derivat al acidului izonicotinic . Este fabricat cu 4-cianopiridină și hidrat de hidrazină . Într-o altă metodă, s-a pretins că izoniazida a fost fabricată din materialul de pornire al acidului citric .

Teoretic poate fi fabricat din izonicotinat de metil , care este etichetat ca semiochimic .

Nume de marcă

Hydra, Hyzyd, Isovit, Laniazid, Nydrazid, Rimifon și Stanozide.

Alte utilizări

Cromatografie

Hidrazida acidului izonicotinic este, de asemenea, utilizată în cromatografie pentru a face diferența între diferite grade de conjugare în compușii organici care exclud gruparea funcțională cetonică . Testul funcționează prin formarea unei hidrazone care poate fi detectată prin deplasarea sa batocromatică .

Câini

Isoniazida poate fi utilizată pentru câini, dar există temeri că aceasta poate provoca convulsii.

Referințe

Lecturi suplimentare

• Romero JA, Kuczler FJ (februarie 1998). „Supradozaj cu izoniazidă: recunoaștere și gestionare” . Sunt medic medic . 57 (4): 749-52. PMID  9490997 .

linkuri externe

• „Isoniazidă” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.