Sindromul Kallmann - Kallmann syndrome

Sindromul Kallmann
Alte nume Anosmia ereditară a lui Kallmann
Specialitate Endocrinologie
Simptome Pubertate absentă sau întârziată , infertilitate , incapacitate de miros
Complicații Osteoporoza
Debut obișnuit Prezent la naștere
Durată Pe tot parcursul vieții
Tratament Terapia de substituție hormonală
gonadotrofina terapie
Frecvență 1: 30.000 (bărbați), 1: 125.000 (femei)

Sindromul Kallmann ( KS ) este o tulburare genetică care împiedică o persoană să înceapă sau să completeze complet pubertatea . Sindromul Kallmann este o formă a unui grup de afecțiuni denumit hipogonadism hipogonadotrop . Pentru a-l deosebi de alte forme de hipogonadism hipogonadotrop, sindromul Kallmann are simptomul suplimentar al lipsei totale a mirosului (anosmia) sau a simțului mirosului redus . Dacă nu sunt tratați, oamenii vor avea caracteristici sexuale secundare slab definite , prezintă semne de hipogonadism , aproape invariabil sunt infertile și prezintă un risc crescut de a dezvolta osteoporoză . De asemenea, pot apărea o serie de alte simptome fizice care afectează fața, mâinile și sistemul osos.

Cauza principală este eșecul în producția sau activitatea corectă a hormonului de eliberare a gonadotropinei de către hipotalamus . Acest lucru are ca rezultat niveluri scăzute de hormoni sexuali testosteron la bărbați sau estrogen și progesteron la femei. Diagnosticul apare în mod normal în timpul adolescenței, când pubertatea nu începe.

Tratamentul pe tot parcursul vieții pentru ambele sexe este în mod normal necesar. Terapia de substituție hormonală (HRT) este forma majoră de tratament cu scopul de a înlocui testosteronul lipsă sau estrogenul și progesteronul. Sunt disponibile și tratamente de fertilitate specializate.

Afecțiunea este mai frecvent diagnosticată la bărbați decât la femei. Un studiu din 2011 al populației finlandeze a produs o incidență estimată de 1 din 48.000 de persoane în general, cu 1 din 30.000 pentru bărbați și 1 din 125.000 pentru femei. Sindromul Kallmann a fost descris prima dată pe nume într-o lucrare publicată în 1944 de Franz Josef Kallmann , un genetician germano - american . Legătura dintre anosmie și hipogonadism fusese deja observată de medicul spaniol Aureliano Maestre de San Juan în 1856.

semne si simptome

19 ani cu sindrom Kallmann înainte de diagnostic și tratament
Cântărețul Jimmy Scott (r), a cărui voce neobișnuită se datora sindromului Kallman

În mod normal, este dificil să se distingă un caz de sindrom Kallmann (KS) / hipogonadism hipogonadotrop (HH) de o întârziere constituțională directă a pubertății . Cu toate acestea, dacă pubertatea nu a început nici la vârsta de 14 ani (fete), nici la 15 ani (băieți) și este prezentă una sau mai multe dintre caracteristicile nereproductive menționate mai jos, atunci ar putea fi recomandată o trimitere la endocrinologul reproducător .

Caracteristicile KS și ale altor forme de HH pot fi împărțite în două categorii diferite; „reproductiv” și „non-reproductiv”.

Caracteristici reproductive

  • Eșecul începerii sau completarea completă a pubertății.
  • Lipsa dezvoltării testiculelor la bărbați (dimensiunea <4 ml, în timp ce intervalul normal este între 12 și 25 ml).
  • Amenoree primară (eșecul de a începe menstruația ).
  • Caracteristici sexuale secundare slab definite.
  • Micropenis în 5-10% din cazurile masculine.
  • Criptorhidism (testicule nedescinse) la naștere.
  • Niveluri scăzute ale gonadotropinelor LH și FSH .
  • Hipogonadism datorat nivelurilor scăzute de testosteron la bărbați sau estrogen / progesteron la femei.
  • Infertilitatea .

Caracteristici non-reproductive

  • Lipsa totală a mirosului ( anosmie ) sau simțul mirosului semnificativ redus (hiposmie). Aceasta este caracteristica definitorie a sindromului Kallmann; nu se vede în alte cazuri de HH. Aproximativ 50% din cazurile de HH apar cu anosmie și pot fi denumite sindrom Kallmann.
  • Palatul despicat , buza despicată sau alte defecte cranio-faciale ale liniei medii.
  • Deficiență auditivă neuronală
  • Absența unuia dintre rinichi (agenezie renală unilaterală)
  • Defecte scheletice, inclusiv mâna / piciorul divizat ( ectrodactilie ), degetul mijlociu scurtat (metacarpian) sau scolioza
  • Sincinezie manuală (mișcări ale oglinzilor mâinilor)
  • Dinți lipsă (hipodonție)
  • Slab echilibru sau coordonare datorită ataxiei cerebrale .
  • Defecte oculare, cum ar fi colobomul sau ptoza .
  • Incidență crescută a daltonismului

Natura genetică exactă a fiecărui caz particular de KS / HH va determina care, dacă este cazul, dintre trăsăturile non-reproductive vor apărea. Severitatea simptomelor va varia, de asemenea, de la caz la caz. Chiar și membrii familiei nu vor arăta aceeași gamă sau severitate a simptomelor.

KS / HH este prezent cel mai adesea de la naștere, dar versiunile cu debut la adulți se găsesc atât la bărbați, cât și la femei. Hipotalamo-hipofizo-gonadal axa (axa HPG) funcționează în mod normal , la naștere și bine în viața adultă, oferindu - pubertate normala si functia normala de reproducere. Axa HPG atunci fie eșuează total, fie este redusă la un nivel foarte scăzut de eliberare de GnRH în viața adultă fără o cauză evidentă (de exemplu, o tumoare hipofizară). Acest lucru va duce la scăderea nivelului de testosteron sau estrogen și la infertilitate.

Amenoreea hipotalamică funcțională este observată la femele unde axa HPG este suprimată ca răspuns la stresul fizic sau psihologic sau la malnutriție, dar este reversibilă cu îndepărtarea factorului de stres.

Unele cazuri de KS / HH par să se inverseze în timpul vieții adulte, unde axa HPG își reia funcția normală, iar nivelurile de GnRH, LH și FSH revin la niveluri normale. Acest lucru se întâmplă la aproximativ 10 până la 22% dintre oameni, în principal cazuri de CHH normosmice, mai degrabă decât cazuri de KS și se găsesc numai la persoanele care au suferit o formă de terapie de substituție cu testosteron. Este descoperit în mod normal doar atunci când volumul testicular crește în timpul tratamentului cu testosteron și nivelurile de testosteron revin la normal când tratamentul este oprit. Acest tip de KS / HH apare rar în cazurile în care bărbații au avut în antecedente testicule nedescendente.

Persoanele afectate cu SC și alte forme de HH se nasc aproape invariabil cu o diferențiere sexuală normală; adică sunt fizic bărbați sau femei. Acest lucru se datorează gonadotropinei corionice umane (hCG) produsă de placentă la aproximativ 12 până la 20 de săptămâni de gestație (sarcină), care în mod normal nu este afectată de faptul că are KS sau CHH.

Persoanelor cu KS / HH le lipsește creșterea GnRH, LH și FSH care apare în mod normal între naștere și vârsta de șase luni. Această creștere este deosebit de importantă la băieții sugari, deoarece ajută la coborârea testiculară în scrot. Creșterea GnRH / LH / FSH la copiii fără KS / HH oferă niveluri detectabile de testosteron la băieți și estrogen și progesteron la fete. Lipsa acestei creșteri poate fi uneori utilizată ca instrument de diagnosticare dacă KS / HH este suspectată la un băiat nou-născut, dar în mod normal nu este suficient de distinctă pentru diagnostic la fete.

Osteoporoza

Un posibil efect secundar al KS / CHH este riscul crescut de a dezvolta osteoporoză secundară sau osteopenie . Estrogenul (femelele) sau testosteronul (masculii) sunt esențiale pentru menținerea densității osoase . Deficitul de testosteron sau estrogen poate crește rata resorbției osoase , în același timp încetinind rata formării osoase . În general, acest lucru poate duce la slăbirea oaselor fragile, care au o tendință mai mare de fracturare.

Chiar și o perioadă scurtă de timp cu estrogen scăzut sau testosteron, ca în cazurile de diagnostic întârziat de KS / CHH poate duce la un risc crescut de apariție a osteoporozei, dar sunt implicați și alți factori de risc, cum ar fi fumatul, astfel încât riscul apariției acestuia va varia de la o persoană la alta. persoană. Se recomandă scanarea densității osoase pentru a monitoriza densitatea minerală osoasă.

Scanarea densității osoase este cunoscută sub numele de scanare cu absorptiometrie cu raze X cu energie duală (scanare DEXA sau DXA). Este un test simplu, care durează mai puțin de 15 minute. Aceasta implică realizarea unei fotografii cu raze X specializată a coloanei vertebrale și a șoldurilor și măsurarea densității minerale osoase și compararea rezultatului cu valoarea medie a unui adult tânăr sănătos din populația generală.

Nivelurile adecvate de calciu și, probabil, mai important, nivelurile de vitamina D sunt esențiale pentru o densitate osoasă sănătoasă. Unora dintre persoanele cu KS / CHH li se va verifica nivelul și li se pot prescrie comprimate suplimentare de vitamina D sau injecții pentru a încerca să prevină agravarea stării. Rolul vitaminei D pentru starea generală de sănătate generală este în curs de examinare atentă în prezent, unii cercetători susținând că deficitul de vitamina D este predominant în multe populații și poate fi legat de alte boli.

Unora dintre persoanele cu osteoporoză severă li se pot prescrie bifosfonați pentru conservarea masei osoase, pe lângă terapia de substituție hormonală.

Genetica

Baza genetică și moleculară a hipogonadismului hipogonadotrop idiopatic

Până în prezent, cel puțin 25 de gene diferite au fost implicate în provocarea sindromului Kallmann sau a altor forme de hipogonadism hipogonadotrop printr-o perturbare a producției sau activității GnRH (37). Aceste gene implicate acoperă toate formele de moștenire și niciun defect genetic nu s-a dovedit a fi comun pentru toate cazurile, ceea ce face dificilă testarea genetică și predicția moștenirii.

Numărul de gene despre care se știe că cauzează cazuri de KS / CHH este în continuare în creștere. În plus, se crede că unele cazuri de KS / CHH sunt cauzate de două defecte genetice separate care apar în același timp.

Defectele genice individuale pot fi asociate cu simptome specifice care pot ajuta la identificarea genelor de testat. Între 35-45% din cazurile de KS / CHH au o cauză genetică necunoscută.

ANOS1 defect gena (cunoscut anterior ca Kal-1) a fost primul descoperit și cel mai frecvent testate. Provoacă forma legată de x a sindromului Kallmann și este asociată cu simptome suplimentare de anosmie , sincinezie bimanuală și ageneză renală . Se consideră că acest defect este responsabil pentru între 5 și 10% din toate cazurile de sindrom Kallmann / CHH.

Fiziopatologie

Prezintă controlul hormonal normal al pubertății de la hipotalamus până la testicule sau ovare și mecanismele lor de feedback negativ. Controlul feedback-ului negativ permite eliberarea cantității corecte de hormon în funcție de nevoile corpului la acel moment.
Arată efectul întreruperii eliberării hormonului GnRH din hipotalamus și incapacitatea ulterioară a testiculelor și ovarelor de a funcționa corect la pubertate, așa cum se observă în cazurile de KS / HH. În majoritatea cazurilor de KS / HH, testiculele și ovarele sunt capabile să funcționeze corect, dar nu reușesc să facă acest lucru, deoarece nu au avut semnalele hormonale corecte.
Structura GNRH1
(din PDB : 1YY1 )

Cauza principală a sindromului Kallmann sau a altor forme de hipogonadism hipogonadotrop este un eșec în acțiunea corectă a hormonului hipotalamic GnRH . Termenul de deficit de GnRH izolat (IGD) a fost din ce în ce mai folosit pentru a descrie acest grup de afecțiuni, deoarece evidențiază cauza principală a acestor afecțiuni și le distinge de alte afecțiuni, cum ar fi sindromul Klinefelter sau sindromul Turner, care au unele simptome similare, dar au o etiologie diferită. . Termenul de hipogonadism descrie un nivel scăzut de hormoni sexuali circulanți ; testosteron la bărbați și estrogen și progesteron la femei. Hipogonadismul poate apărea printr-o serie de mecanisme diferite. Utilizarea termenului hipogonadotrop se referă la faptul că hipogonadismul găsit în HH este cauzat de o perturbare a producției de hormoni gonadotropinici eliberați în mod normal de hipofiza anterioară cunoscută sub numele de hormon luteinizant (LH) și hormon foliculostimulant (FSH). Eșecul activității GnRH poate fi altfel datorat absenței neuronilor care eliberează GnRH în interiorul hipotalamusului. HH poate apărea ca o afecțiune izolată, doar producția de LH și FSH fiind afectată sau poate apărea în condiții combinate de deficit hipofizar.

În primele 10 săptămâni de dezvoltare embrionară normală, neuronii care eliberează GnRH migrează din sursa lor originală în regiunea nazală și ajung în interiorul hipotalamusului. Acești neuroni provin dintr-o zonă a capului în curs de dezvoltare, placoda olfactivă , care va da naștere epiteliului olfactiv; apoi trec prin placa cribriformă , împreună cu fibrele nervilor olfactivi, și în creierul anterior rostral . De acolo migrează către ceea ce va deveni hipotalamusul. Orice problemă cu dezvoltarea fibrelor nervoase olfactive va preveni progresia neuronilor care eliberează GnRH către creier.

Diagnostic

Diagnosticarea KS și a altor forme de CHH este complicată de dificultățile de a distinge între o întârziere constituțională normală a pubertății sau un caz de KS / CHH. Diagnosticul este adesea unul de excludere constatat în timpul formării pubertății întârziate .

La bărbați, utilizarea nivelurilor de testosteron adecvate vârstei poate ajuta la distincția dintre un caz de KS / CHH de un caz de pubertate întârziată. Dacă nu apare pubertate, în special nici o dezvoltare testiculară, atunci o revizuire de către un endocrinolog de reproducere poate fi adecvată. Dacă pubertatea nu este evidentă până la vârsta de 16 ani, persoana respectivă ar trebui trimisă pentru examinare endocrinologică. Diagnosticul post natal de KS / CHH înainte de vârsta de 6 luni este uneori posibil, deoarece creșterea normală hormonală post-natală a gonadotropinelor împreună cu testosteronul sau estrogenul este absentă la copiii cu KS / CHH. Această lipsă de hormoni detectabili în sânge poate fi utilizată ca indicator de diagnostic, în special la sugarii de sex masculin.

La femei, diagnosticul este uneori întârziat, întrucât alte cauze ale amenoreei trebuie să fie investigate mai întâi înainte de a lua în considerare un caz de KS / CHH.

Tanner scale-feminin

Diagnosticul normal al KS / CHH implică o serie de teste clinice, biochimice și radiologice pentru a exclude alte afecțiuni care pot provoca simptome similare.

Analize clinice

  • Compararea înălțimii cu diagramele de creștere standard.
  • Determinarea etapei Tanner a dezvoltării sexuale. (Bărbații cu KS / CHH sunt în mod normal în stadiul I sau II cu organele genitale, femelele în stadiul I cu dezvoltarea sânilor și atât bărbații, cât și femelele în stadiul III cu dezvoltarea părului pubian).
  • Verificarea micropenisului și testiculelor nedescinse ( criptorhidia ) la bărbați.
  • Măsurarea volumului testicular.
  • Verificarea dezvoltării sânilor și a vârstei la menarhe la femei.
  • Verificarea simțului mirosului cu ajutorul panoului mirositor sau al testului de identificare a mirosului de la Universitatea din Pennsylvania (UPSIT)
  • Verificarea deficienței de auz.
  • Verificarea lipsei dinților sau prezența buzelor despicate și / sau a palatului despicat .
  • Verificarea pigmentării pielii și a părului.
  • Verificarea mișcărilor oglinzii mâinilor sau semne de întârziere a neurodezvoltării .

Teste de laborator

Imagistica medicala

Tratament

Plicuri de gel de testosteron, injecție de undecanoat de testosteron (Nebido), injecție de gonadotropină corionică umană (hCG), injecție de menotropină (hMG).

Atât pentru bărbați, cât și pentru femei, scopul inițial al tratamentului este dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare observate în mod normal la pubertate. Odată ce acest lucru a fost realizat, este necesară continuarea terapiei de substituție hormonală, atât pentru bărbați, cât și pentru femei, pentru a menține funcția sexuală, sănătatea oaselor, libidoul și bunăstarea generală. La bărbați, terapia de substituție cu testosteron este necesară pentru menținerea masei musculare normale.

Tratamentul precoce este uneori necesar pentru sugarii de sex masculin cu suspiciune de KS / CHH pentru a corecta testiculele nedescinse și micropenisul dacă sunt prezente cu utilizarea sau intervenția chirurgicală sau tratamentul cu gonadotropină sau DHT . Femeile cu KS / CHH nu necesită în mod normal niciun tratament înainte de adolescență. În prezent, nu există tratamente pentru lipsa mirosului, mișcarea oglinzii mâinilor sau absența unui rinichi.

Tratamentul atât pentru bărbați, cât și pentru femei cu KS / CHH constă în mod normal din una dintre cele trei opțiuni care pot fi utilizate atât pentru terapia de substituție hormonală și / sau pentru tratamentul fertilității.

  • Înlocuirea hormonului sexual (testosteron sau estrogen și progesteron).
  • Terapia cu gonadotropină (medicamente care reproduc activitatea FSH și LH).
  • Terapia pulsatilă cu GnRH.

Terapie de înlocuire a hormonilor

Metoda și doza de tratament vor varia în funcție de individul tratat. Tratamentul inițial se face în mod normal cu doze mai mici la pacienții mai tineri pentru a dezvolta caracteristicile sexuale secundare înainte ca dozele adulte să fie atinse.

Pentru bărbații cu KS / CHH, tipurile de livrare de testosteron includ plasturi zilnici, utilizarea zilnică a gelului, capsule zilnice, injecții subcutanate sau intramusculare sau implanturi semestriale. Diferite formulări de testosteron sunt utilizate pentru a asigura atât efectele anabolice, cât și cele androgene ale testosteronului. S- au dezvoltat metode de administrare a testosteronului nazal, dar utilizarea lor în tratamentul KS / CHH nu a fost evaluată formal.

Terapia cu gonadotropină, sub formă de injecții cu gonadotropină corionică umană (hCG), cu sau fără utilizarea FSH, poate fi, de asemenea, utilizată la pacienții de sex masculin pentru a induce dezvoltarea caracteristică sexuală secundară alături de posibila inducere a fertilității.

Pentru femei, înlocuirea hormonală implică utilizarea estrogenului și a progesteronului. În primul rând, estrogenul este utilizat sub formă de tablete sau gel pentru a maximiza dezvoltarea sânilor, apoi se utilizează o combinație de estrogen și progesteron. Progesteronul ciclic este necesar în mod normal pentru a ajuta la menținerea sănătății endometrului (căptușeala uterului ).

La bărbați, monitorizarea tratamentului necesită în mod normal măsurarea testosteronului seric, a inhibinei B , a hematocritului și a antigenului specific prostatei (PSA). Dacă se utilizează injecții, se iau niveluri minime pentru a se asigura un nivel adecvat de testosteron pe tot parcursul ciclului de injecție.

La femei, monitorizarea constă în mod normal în măsurarea estrogenului, FSH, LH, inhibinei B și a hormonului anti-Müllerian (AMH).

Terapia standard de substituție hormonală nu va induce în mod normal fertilitatea nici la bărbați, nici la femei, fără creștere testiculară la bărbați. Tratamentul timpuriu în adolescență poate ajuta la bunăstarea psihologică a persoanelor cu KS / CHH.

Tratamente de fertilitate

Tratamentul cu gonadotropină poate fi utilizat atât la pacienții de sex masculin, cât și la cei de sex feminin, pentru a obține fertilitatea pentru unii oameni.

Terapia cu GnRH pulsatilă poate fi, de asemenea, utilizată pentru a induce fertilitatea, în special la femei, dar utilizarea sa este limitată la câteva centre de tratament specializate.

La bărbații cu KS / CHH, infertilitatea se datorează în primul rând lipsei producției de spermă în testicule . Producția de spermă poate fi realizată fie prin utilizarea GnRH administrată printr-o pompă de microinfuzie, fie prin utilizarea injecțiilor cu gonadotropină ( hCG , FSH, hMG ). Timpul necesar pentru a obține o producție adecvată de spermă pentru concepția naturală va varia de la o persoană la alta. Dacă testiculele de pre-tratament sunt foarte mici și a existat o istorie de testicule nedescendente, ar putea dura mai mult timp pentru a se obține producția de spermă. În aceste cazuri , ar putea fi necesară tehnologia de reproducere asistată , cum ar fi recuperarea spermei folosind extracția testiculară a spermei (TESE) și / sau injecția intracitoplasmatică a spermei (ICSI).

La femelele cu KS / CHH, infertilitatea se datorează în primul rând lipsei de maturare a ouălor situate în ovare . Inducția ovulației poate fi realizată fie prin terapie pulsatilă cu GnRH, fie alternativ cu injecții cu gonadotropină (hCG, FSH, hMG) administrate la intervale stabilite pentru a declanșa maturarea și eliberarea oului pentru concepție naturală.

Prognoză

Inversarea simptomelor a fost raportată între 10% și 22% din cazuri.

Cazurile de inversare au fost observate atât în ​​KS, cât și în CHH normosmic, dar par a fi mai puțin frecvente în cazurile de KS (unde este afectat și simțul mirosului). Inversarea nu este întotdeauna permanentă și cauzele genetice precise nu sunt încă pe deplin înțelese.

Epidemiologie

Epidemiologia sindromului Kallmann nu este bine înțeleasă. Studiile individuale includ un raport din 1986 care analizează înregistrările medicale din armata sardă, care a constatat o prevalență de 1 din 86.000 de bărbați și un raport din 2011 din Finlanda, care a constatat o prevalență de 1: 30.000 pentru bărbați și 1: 125.000 pentru femei.

Sindromul Kallmann apare de aproximativ 4 ori mai des la bărbați decât la femei, dar este de doar 2,5 ori mai frecvent în rândul bărbaților în cazurile familiale.

Istorie

Franz J. Kallmann , circa 1950

Sindromul Kallmann a fost descris prima dată pe nume într-o lucrare publicată în 1944 de Franz Josef Kallmann , un genetician germano - american . Legătura dintre anosmie și hipogonadism fusese deja observată de medicul spaniol Aureliano Maestre de San Juan în 1856. În anii 1950, De Morsier și Gauthier au raportat absența parțială sau completă a bulbului olfactiv în creierul bărbaților cu hipogonadism.

Terminologie

Terminologia utilizată la descrierea cazurilor de HH variază și poate include: {

Cercetare

Kisspeptina este o proteină care reglează eliberarea GnRH din hipotalamus, care la rândul său reglează eliberarea LH și, într-o măsură mai mică, a FSH din glanda pituitară anterioară. Se știe că kisspeptina și receptorul său asociat KISS1R sunt implicate în reglarea pubertății. Studiile au arătat că este posibil ca kisspeptina să fie utilizată în diagnosticul și tratamentul anumitor cazuri de sindrom Kallmann și CHH.

Referințe

linkuri externe

Clasificare
Resurse externe