Kasugamicina - Kasugamycin

kasugamicin
Structura Kasugamicinei.svg
Nume
Numele IUPAC
2-amino-2 - [(2 R , 3 S , 5 S , 6 R ) -5-amino-2-metil-6 - [(2 R , 3 S , 5 S , 6 S ) -2,3, Acid 4,5,6-pentahidroxiciclohexil] oxoxi-3-il] acid iminoacetic
Alte nume
Kasumin; 3- O - [2-Amino-4 - [(carboximinometil) amino] -2,3,4,6- tetradeoxi- D -arabino-hexopiranos] - D -chiro-inozitol
Identificatorii
Model 3D ( JSmol )
Chebi
ChemSpider
ECHA InfoCard 100.116.563
KEGG
Proprietăți
C 14 H 25 N 3 O 9
Masă molară 379.366  g · mol −1
Cu excepția cazurilor în care se menționează altfel, datele sunt furnizate pentru materialele în starea lor standard (la 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N verificați  ( ce este   ?) ☑Y☒N
Referințe Infobox

Kasugamicina (Ksg) este un antibiotic aminoglicozid care a fost izolat inițial în 1965, de la Streptomyces kasugaensis , o tulpină de Streptomyces găsită în apropierea altarului Kasuga din Nara, Japonia . Kasugamicina a fost descoperită de Hamao Umezawa , care a descoperit, de asemenea, kanamicina și bleomicina , ca un medicament care împiedică creșterea unei ciuperci care cauzează boala exploziei de orez. Ulterior s-a descoperit că inhibă și creșterea bacteriană. Ea există ca o substanță albă, cristalină , cu formula chimică C 14 H 28 CIN 3 O 10 (kasugamicina clorhidrat). Este, de asemenea, cunoscut sub numele de kasumin.

Mecanism de acțiune

Ca multe dintre antibiotice naturale cunoscute , kasugamicina inhibă proliferarea bacteriilor prin modificarea capacității lor de a face noi proteine , ribozomul fiind ținta principală. Kasugamicina inhibă sinteza proteinelor la etapa inițierii traducerii . Se crede că inhibarea Kasugamicinei are loc prin concurență directă cu ARN de transfer inițiator . Experimentele recente sugerează că kasugamicina induce indirect disocierea P-amplasamentului legat fMet-ARNt fMet de la 30s subunități prin perturbație a ARNm - ului , prin aceasta interferând cu inițierea translației.

Kasugamicina inhibă în mod specific inițierea traducerii canonical, dar nu și a mRNA fără lider. Pentru inițierea pe mRNA fără lider, suprapunerea dintre ARNm și kasugamicină este redusă și legarea ARNt este stabilizată în continuare prin prezența subunității 50S, reducând la minimum eficacitatea Ksg. Kasugamicina induce, de asemenea, formarea de ribozomi 61S neobișnuiți in vivo, care sunt competenți în traducerea selectivă a ARNm fără lider. Particulele 61S sunt stabile și sunt lipsite de mai mult de șase proteine ​​ale subunității mici, inclusiv proteinele importante S1 și S12.

Baza structurală pentru acțiunea kasugamicinei

Structura complexului ribozomului kasugamycin-70S din Escherichia coli a fost determinată prin cristalografie cu raze X la rezoluție 3,5-A. Medicamentul se leagă în canalul ARN mesager al subunității 30S dintre nucleotidele G926 și A794 conservate în ARN ribozomal 16S , care sunt situri de rezistență la kasugamicină. Situsurile de legare a kasugamicinei sunt prezente pe partea superioară a helixului 44 (h44), care se întinde pe regiunea cuprinsă între h24 și h28, care contactează nucleotidele conservate A794 și G926. Nici o poziție de legare nu se suprapune cu ARNt-site-ul P. În schimb, kasugamicina imită nucleotidele codonului la siturile P și E, legându-se pe calea mARN, perturbând astfel interacțiunea mRNA-ARNt codon-anticodon.

Rezistenţă

Rezistența la nivel scăzut la kasugamicină este obținută prin mutații în 16s rRNA metiltransferaza KsgA care metilează nucleotidele A1518 și A1519 în ARN 16S. Mutațiile ksgA spontane care conferă un nivel modest de rezistență la kasugamicină apar la o frecvență ridicată de 10 -6 . Odată ce celulele dobândesc mutațiile ksgA, produc o rezistență la kasugamicină la nivel înalt la o frecvență extraordinar de mare (frecvență de 100 de ori mai mare decât cea observată în tulpina ksgA +).

În mod surprinzător, mutațiile de rezistență la kasugamicină nu inhibă legarea medicamentului la ribozom. Rezultatele structurale și biochimice prezente indică faptul că inhibarea rezistenței la kasugamicină și kasugamicină sunt strâns legate de structura mARN la joncțiunea peptidil-ARNt și a siturilor de ieșire-ARNt (siturile P și E).

Referințe

  1. ^ Franz Müller, Peter Ackermann, Paul Margot (2012). "Fungicide, agricole, 2. Fungicide individuale". Enciclopedia de chimie industrială a lui Ullmann . Weinheim: Wiley-VCH. doi : 10.1002 / 14356007.o12_o06 .CS1 maint: Utilizează parametrul autorilor ( link )

Citirea ulterioară

1. Okuyama, A., Machiyama, N., Kinoshita, T., și Tanaka, N. (1971). Inhibarea prin kasugamicină a formării complexului de inițiere pe ribozomi 30S. Biochem. Biophys. Res. Commun. 43, 196–199.

2. Schluenzen, F., Takemoto, C., Wilson, DN, Kaminishi, T., Harms, JM, Hanawa-Suetsugu, K., Szaflarski, W., Kawazoe, M., Shirouzu, M., Nierhaus, K.H. , și colab. (2006). Antibioticul kasugamicină imită nucleotide ARNm pentru a destabiliza legarea ARNt și inhiba inițierea traducerii canonice. Nat. Struct. Mol. Biol. 13, 871–878.

3. Schuwirth, BS, Day, JM, Hau, CW, Janssen, GR, Dahlberg, AE, Cate, JH și Vila-Sanjurjo, A. (2006). Analiza structurală a inhibării cazugamicinei a traducerii. Nat. Struct. Mol. Biol. 13, 879–886.

4. Kaberdina AC, Szaflarski W., Nierhaus KH și Moll I. (2009). Un tip neașteptat de ribozomi indus de Kasugamicină: o privire asupra timpurilor ancestrale de sinteză a proteinelor ?. Mol. Cell. 33 (2): 141-2.

5. Ochi K., Kim J., Tanaka Y., Wang G., Masuda K., Nanamiya H., Okamoto S., Tokuyama S., Adachi Y. și Kawamura F. (2009). Inactivarea KsgA, un ARN-metiltransferază 16S, determină apariția vigoare a mutanților cu rezistență mare la Kasugamicină. Agenți antimicrobieni și chimioterapie, 53,1 (193-201).

6. Mankin A. (2006). Antibioticele blochează calea ARNm de pe ribozom. Biologie structurală și moleculară a naturii - 13, 858 - 860.