Sindromul Leigh - Leigh syndrome

Sindromul Leigh
Sindromul Leigh
Alte nume	Encefalomielopatia necrotizantă subacută juvenilă, boala Leigh, encefalomielopatia necrotizantă subacută infantilă, encefalomielopatia necrotizantă subacută (SNEM)
	Detectarea a numeroase fibre roșii zdrențuite într-o biopsie musculară
Specialitate	Neurologie

Sindromul Leigh (numit și boala Leigh și encefalomielopatia necrotizantă subacută ) este o tulburare neurometabolică moștenită care afectează sistemul nervos central . Acesta poartă numele lui Archibald Denis Leigh, un neuropsihiatru britanic care a descris prima dată această afecțiune în 1951. Nivelurile normale de tiamină , tiamin monofosfat și tiamin difosfat sunt frecvent găsite, dar există un nivel redus sau absent de trifosfat de tiamină . Se crede că acest lucru este cauzat de un blocaj al enzimei tiamină-difosfat kinază și, prin urmare, tratamentul la unii pacienți ar fi să ia zilnic trifosfat de tiamină.

semne si simptome

Simptomele sindromului Leigh sunt descrise clasic ca începând din copilărie și ducând la deces într-un interval de câțiva ani; cu toate acestea, pe măsură ce sunt recunoscute mai multe cazuri, este evident că simptomele pot apărea la orice vârstă - inclusiv adolescență sau maturitate - și pacienții pot supraviețui mulți ani după diagnostic. Simptomele sunt adesea observate pentru prima dată după un eveniment declanșator care impozitează producția de energie a organismului, cum ar fi o infecție sau o intervenție chirurgicală. Cursul general al sindromului Leigh este unul de regresie episodică a dezvoltării în perioadele de stres metabolic. Unii pacienți au perioade lungi fără progresia bolii, în timp ce alții dezvoltă un declin progresiv.

Sugarii cu sindrom au simptome care includ diaree , vărsături și disfagie (probleme de înghițire sau de supt), ceea ce duce la eșecul prosperării . Copiii cu boală Leigh timpurie pot părea, de asemenea, iritabili și pot plânge mult mai mult decât copiii sănătoși. Convulsiile sunt adesea observate. Excesul de lactat poate fi observat în urină , lichidul cefalorahidian și în sângele unei persoane cu sindrom Leigh.

Pe măsură ce boala progresează, sistemul muscular este debilitat în tot corpul, deoarece creierul nu poate controla contracția mușchilor. Hipotonia ( tonus și forță musculară scăzută ), distonia (contracție musculară involuntară, susținută) și ataxia (lipsa controlului asupra mișcării) sunt adesea observate la persoanele cu boala Leigh. De Ochii sunt afectate în mod deosebit; mușchii care controlează ochii devin slabi, paralizați sau incontrolabili în condiții numite oftalmopareză (slăbiciune sau paralizie) și nistagmus (mișcări involuntare ale ochilor). Uneori se văd și sacade lente . Inima și plămânii pot , de asemenea , nu ca urmare a bolii Leigh. Cardiomiopatia hipertrofică (îngroșarea unei părți a mușchiului inimii) se găsește, de asemenea, uneori și poate provoca moartea; hipertrofia septală asimetrică a fost, de asemenea, asociată cu sindromul Leigh. La copiii cu defecte ale septului ventricular asociate sindromului Leigh , cauzate de deficitul de piruvat dehidrogenază, se observă fruntea înaltă și urechile mari; anomaliile faciale nu sunt tipice pentru sindromul Leigh.

Cu toate acestea, insuficiența respiratorie este cea mai frecventă cauză de deces la persoanele cu sindrom Leigh. Alte simptome neurologice includ neuropatia periferică , pierderea senzației la nivelul extremităților cauzată de afectarea sistemului nervos periferic .

Hipertricoza se observă în sindromul Leigh cauzat de mutații ale genei nucleare SURF1 .

Genomică

Două mitocondrii sănătoase din țesutul pulmonar al mamiferelor, după cum se arată prin microscopie electronică

Mutațiile în ADN - ul mitocondrial (mtDNA) si peste 30 de gene in ADN - ul nuclear (gena SURF1 si unii COX factori de asamblare) au fost implicate in boala Leigh.

Tulburările de fosforilare oxidativă , procesul prin care celulele produc principala sursă de energie a adenozin trifosfatului (ATP), pot fi cauzate de mutații fie în ADNmt, fie în gene codate nuclear. Acestea din urmă reprezintă cea mai mare parte a bolii Leigh, deși nu este întotdeauna posibil să se identifice mutația specifică responsabilă de afecțiune la un anumit individ. Patru din cele cinci complexe proteice implicate în fosforilarea oxidativă sunt cel mai frecvent perturbate în sindromul Leigh, fie din cauza proteinelor malformate, fie din cauza unei erori în asamblarea acestor complexe. Indiferent de baza genetică, rezultă o incapacitate a complexelor afectate de mutație de a-și îndeplini rolul în fosforilarea oxidativă. În cazul bolii Leigh, celulele cruciale din trunchiul cerebral și ganglionii bazali sunt afectate. Acest lucru provoacă o lipsă cronică de energie în celule, ceea ce duce la moartea celulelor și, la rândul său, afectează sistemul nervos central și inhibă funcțiile motorii. Inima și alți mușchi necesită, de asemenea, multă energie și sunt afectați de moartea celulară cauzată de deficiențe energetice cronice în sindromul Leigh.

Mutații ale ADN-ului mitocondrial

Mitocondriile sunt organite esențiale în celulele eucariote . Funcția lor este de a converti energia potențială a glucozei , aminoacizilor și acizilor grași în adenozin trifosfat (ATP) într-un proces numit fosforilare oxidativă . Mitocondriile poartă propriul ADN , numit ADN mitocondrial (ADNmt). Informațiile stocate în ADNmt sunt utilizate pentru a produce mai multe enzime esențiale pentru producerea de ATP.

Între 20 și 25 la sută din cazurile de sindrom Leigh sunt cauzate de mutații ale ADN-ului mitocondrial. Cea mai frecventă dintre aceste mutații se găsește în 10 până la 20% din sindromul Leigh și apare în MT-ATP6 , o genă care codifică o proteină din ultimul complex al lanțului de fosforilare oxidativă, ATP sintaza , o enzimă care generează direct ATP. Fără ATP sintază, lanțul de transport al electronilor nu va produce niciun ATP. Cea mai comună mutație MT-ATP6 întâlnită cu sindromul Leigh este o mutație punctuală la nucleotida 8993 care schimbă o timină într-o guanină . Aceasta și alte mutații punctuale asociate cu sindromul Leigh destabilizează sau malformează complexul proteic și mențin producția de energie scăzută în celulele afectate. Mai multe gene mitocondriale implicate în crearea primului complex al lanțului de fosforilare oxidativă pot fi implicate într-un caz de sindrom Leigh, inclusiv genele MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND5 , MT-ND6 și MT-CO1 .

ADN-ul mitocondrial este transmis în mod matrilineal într-un model numit moștenire maternă - o mamă poate transmite genele sindromului Leigh atât copiilor de sex masculin, cât și femeilor, dar tații nu pot transmite genele mitocondriale.

Mutații ale ADN-ului nuclear

Modelul autosomal recesiv de moștenire observat în unele cazuri de sindrom Leigh

ADN-ul nuclear cuprinde cea mai mare parte a genomului unui organism, iar în organismele care se reproduc sexual este moștenit de la ambii părinți, spre deosebire de modelul de moștenire matern al ADN-ului mitocondrial. Sindromul Leigh cauzat de mutațiile ADN-ului nuclear este moștenit într-un model autosomal recesiv . Aceasta înseamnă că două copii ale genei mutante sunt necesare pentru a provoca boala, astfel încât doi părinți neafectați, fiecare dintre care poartă o alelă mutantă , pot avea un copil afectat dacă acel copil moștenește alela mutantă de la ambii părinți.

75-80% din sindromul Leigh este cauzat de mutații ale ADN-ului nuclear; mutațiile care afectează funcția sau asamblarea celui de-al patrulea complex implicat în fosforilarea oxidativă, citocrom c oxidaza (COX), cauzează majoritatea cazurilor de boală Leigh. Mutațiile dintr-o genă numită SURF1 (surfeit1) sunt cea mai frecventă cauză a acestui subtip de sindrom Leigh. Proteina pentru care codifică SURF1 este terminată devreme și, prin urmare, nu își poate îndeplini funcția, păstorind subunitățile COX într-un complex proteic funcțional. Acest lucru are ca rezultat un deficit de proteine COX, reducând cantitatea de energie produsă de mitocondrii. SURF1 este situat pe brațul lung al cromozomului 9 . O altă mutație a ADN-ului nuclear care provoacă sindromul Leigh afectează un alt complex proteic din mitocondrii, piruvatul dehidrogenază , care este o enzimă din calea reacției Link . Unele tipuri de mutații SURF1 provoacă un subtip de sindrom Leigh care are un debut deosebit de tardiv, dar evoluția clinică similară variabilă.

Alte gene nucleare asociate cu sindromul Leigh sunt localizate pe cromozomul 2 ( BCS1L și NDUFA10 ); cromozomul 5 ( SDHA , NDUFS4 , NDUFAF2 și NDUFA2 ); cromozomul 8 ( NDUFAF6 ), cromozomul 10 ( COX15 ); cromozomul 11 ( NDUFS3 , NDUFS8 și FOXRED1 ); cromozomul 12 ( NDUFA9 și NDUFA12 ); și cromozomul 19 ( NDUFS7 ). Multe dintre aceste gene afectează primul complex de fosforilare oxidativă.

Sindromul Leigh legat de X

Recesiv X-linkat modelul de moștenire văzut ocazional în cazurile de sindrom Leigh.

Sindromul Leigh poate fi, de asemenea, cauzat de deficiența complexului piruvat dehidrogenazei (PDHC), implicând cel mai frecvent o subunitate PDHC care este codificată de o genă legată de X ( OMIM 308930 ). Caracteristicile neurologice ale sindromului Leigh cauzate de deficiența PDHC nu se disting de alte forme. Cu toate acestea, caracteristicile non-neurologice (altele decât acidoză lactică) nu sunt observate în deficiența PDHC.

Recesiva X-linked sindrom Leigh afecteaza copiii de sex masculin mult mai des decât copiii de sex feminin , deoarece acestea au doar o copie a cromozomului X . Copiii de sex feminin ar avea nevoie de două copii ale genei defecte pentru a fi afectați de sindromul Leigh legat de X.

Sindromul Leigh canadian francez

Tipul sindromului Leigh găsit la o rată mult mai mare în regiunea Saguenay-Lac-Saint-Jean din Quebec este cauzat de o mutație a genei LRPPRC , situată pe brațul mic („p”) al cromozomului 2. Ambele compuși heterozigoza și mutații homozigote au fost observate în sindromul Leigh canadian francez. Acest subtip al bolii a fost descris pentru prima dată în 1993 la 34 de copii din regiune, toți având o deficiență severă în citocrom c oxidază (COX), al patrulea complex din lanțul de transport al electronilor mitocondriali . Deși subunitățile proteinei găsite în celulele afectate erau funcționale, ele nu au fost asamblate corespunzător. S-a constatat că deficiența este aproape completă în țesuturile cerebrale și hepatice și substanțială (aproximativ 50% din activitatea enzimatică normală) în fibroblaste (celule ale țesutului conjunctiv) și mușchiul scheletic . S-a constatat că țesuturile renale și cardiace nu prezintă un deficit de COX.

Sindromul Leigh canadian francez are simptome similare cu alte tipuri de sindrom Leigh. Vârsta de debut este, în medie, de 5 luni, iar vârsta mediană a decesului este de 1 an și 7 luni. Copiii cu boală au întârzieri de dezvoltare , au trăsături faciale ușor dismorfice , inclusiv hipoplazie a feței medii și a punții nazale largi , acidoză metabolică cronică și hipotonie (scăderea forței musculare). Alte simptome includ tahipnee (ritm de respirație neobișnuit de rapid), capacitate slabă de supt, hipoglicemie ( glicemie scăzută) și tremurături . Acidoza metabolică severă și bruscă este o cauză frecventă a mortalității.

Estimările ratei purtătorilor genetici din regiunea Saguenay-Lac-Saint-Jean variază de la 1 la 23 la 1 la 28; numărul copiilor născuți cu boala a fost estimat la 1 în 2063 la 1 din 2473 de nașteri vii. Studiile genealogice sugerează că mutația responsabilă a fost introdusă în regiune de primii coloniști europeni.

Fiziopatologie

Simptomele caracteristice ale sindromului Leigh sunt cel puțin parțial cauzate de leziuni bilaterale, focale la nivelul trunchiului cerebral , ganglionilor bazali , cerebelului și altor regiuni ale creierului. Leziunile iau diferite forme, inclusiv zone de demielinizare , spongioză , glioză , necroză și proliferare capilară . Demielinizarea este pierderea tecii de mielină în jurul axonilor neuronilor, inhibând capacitatea lor de a comunica cu alți neuroni. Tulpina creierului este implicată în menținerea funcțiilor de bază ale vieții, cum ar fi respirația, înghițirea și circulația; ganglionii bazali și cerebelul controlează mișcarea și echilibrul. Prin urmare, deteriorarea acestor zone duce la simptomele majore ale sindromului Leigh - pierderea controlului asupra funcțiilor controlate de aceste zone.

Acidoza lactică asociată uneori cu sindromul Leigh este cauzată de acumularea piruvatului , care nu poate fi procesat la indivizii cu anumite tipuri de deficiențe de fosforilare oxidativă. Piruvatul este fie transformat în alanină prin alanină aminotransferază, fie transformat în acid lactic de lactat dehidrogenază ; ambele substanțe se pot acumula în corp.

Diagnostic

Sindromul Leigh este sugerat de descoperirile clinice și confirmat prin teste de laborator și genetice.

Constatări clinice

Distonia, nistagmusul și problemele sistemului nervos autonom sugerează leziuni ale ganglionilor bazali și ale trunchiului cerebral potențial cauzate de sindromul Leigh. Alte simptome sunt, de asemenea, indicative ale leziunilor cerebrale, cum ar fi hipertricoza și surditatea cauzată neurologic . Rezultatele de laborator ale acidozei lactice sau acidemiei și hiperalaninemiei (niveluri ridicate de alanină în sânge) pot sugera, de asemenea, sindromul Leigh. Evaluarea nivelului acizilor organici din urină poate indica, de asemenea, o disfuncție a căii metabolice .

Diagnostic diferentiat

Alte boli pot avea o prezentare clinică similară cu sindromul Leigh; excluderea altor cauze ale simptomelor clinice similare este adesea un prim pas pentru diagnosticarea sindromului Leigh. Condițiile care pot aparea similar cu boala Leigh includ asfixiei perinatale , kernicterus , intoxicarea cu monoxid de carbon , toxicitate metanol , tiamina deficienta , boala Wilson , boala bazal ganglionul-biotin receptiv , si unele forme de encefalita . Asfixia perinatală poate provoca leziuni ganglionare bilaterale și afectarea talamusului , care sunt similare cu semnele observate cu sindromul Leigh. Când hiperbilirubinemia nu este tratată cu fototerapie , bilirubina se poate acumula în ganglionii bazali și poate provoca leziuni similare cu cele observate în sindromul Leigh. Acest lucru nu este obișnuit de la apariția fototerapiei.

Tratament

Acidul succinic a fost studiat și s-a dovedit eficient atât pentru sindromul Leigh, cât și pentru sindromul MELAS . O dietă bogată în grăsimi și cu conținut scăzut de carbohidrați poate fi urmată dacă o genă a cromozomului X este implicată în sindromul Leigh al unei persoane. Tiamina (vitamina B ₁ ) poate fi administrată dacă se cunoaște sau se suspectează un deficit de piruvat dehidrogenază . Simptomele acidozei lactice sunt tratate prin completarea dietei cu bicarbonat de sodiu (bicarbonat de sodiu) sau citrat de sodiu , dar aceste substanțe nu tratează cauza sindromului Leigh. Dicloroacetatul poate fi, de asemenea, eficient în tratarea acidozei lactice asociate sindromului Leigh; sunt în curs de cercetare cu privire la această substanță. S-a observat că suplimentele cu coenzima Q10 îmbunătățesc simptomele în unele cazuri.

Studiile clinice ale medicamentului EPI-743 pentru sindromul Leigh sunt în curs de desfășurare.

În 2016, John Zhang și echipa sa de la Centrul de Fertilitate New Hope din New York, SUA, au efectuat o tehnică de donare mitocondrială de transfer a fusului unei mame din Mexic care risca să producă un copil cu boala Leigh. Un băiat sănătos s-a născut la 6 aprilie 2016. Cu toate acestea, nu este încă sigur dacă tehnica este complet fiabilă și sigură.

Prognoză

Diferite cauze genetice și tipuri de sindrom Leigh au prognoze diferite, deși toate sunt slabe. Cele mai severe forme ale bolii, cauzate de un deficit complet al uneia dintre proteinele afectate, cauzează moartea la câțiva ani. Dacă deficiența nu este completă, prognosticul este oarecum mai bun și se așteaptă ca un copil afectat să supraviețuiască 6-7 ani și, în cazuri rare, până la adolescență.

Epidemiologie

Sindromul Leigh apare la cel puțin 1 din 40.000 de nașteri vii, deși anumite populații au rate mult mai mari. În regiunea Saguenay-Lac-Saint-Jean din centrul Quebecului , sindromul Leigh apare la o rată de 1 din 2000 de nou-născuți.

Istorie

Sindromul Leigh a fost descris pentru prima dată de Denis Leigh în 1951 și s-a distins de encefalopatia similară a lui Wernicke în 1954. În 1968, legătura bolii cu activitatea mitocondrială a fost constatată pentru prima dată, deși mutațiile citocrom c oxidazei și ale altor proteine ale lanțului de transport al electronilor nu au fost descoperite până în 1977. .

Languages

In other projects