Leptină - Leptin

LEP
Leptin.png
Structuri disponibile
PDB Căutare Ortholog : PDBe RCSB
Identificatori
Aliasuri LEP , LEPD, OB, OBS, leptină
ID-uri externe OMIM : 164160 MGI : 104663 HomoloGene : 193 GeneCards : LEP
Orthologs
Specii Uman Șoarece
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_000230

NM_008493

RefSeq (proteină)

NP_000221

NP_032519

Locație (UCSC) Chr 7: 128,24 - 128,26 Mb Chr 6: 29.06 - 29.07 Mb
Căutare PubMed
Wikidata
Vizualizare / Editare umană Vizualizați / Editați mouse-ul
Leptina
PDB 1ax8 EBI.jpg
Structura proteinei obeze leptina-E100.
Identificatori
Simbol Leptina
Pfam PF02024
Clanul Pfam CL0053
InterPro IPR000065
SCOP2 1ax8 / SCOPe / SUPFAM

Leptina (din greacă λεπτός leptos , „subțire”) este un hormon produs predominant de celule adipoase și enterocite din intestinul subțire care ajută la reglarea echilibrului energetic prin inhibarea foametei , care la rândul său diminuează stocarea grăsimilor în adipocite . Leptina actioneaza asupra receptorilor celulelor din arcuită și nucleele ventromediale , precum și alte părți ale hipotalamus și neuronii dopaminergici ai ventrale tegmental zonei , prin urmare , medierea hrănire .

Deși reglarea depozitelor de grăsime este considerată a fi funcția principală a leptinei, aceasta joacă, de asemenea, un rol în alte procese fiziologice, dovadă fiind numeroasele sale locuri de sinteză, altele decât celulele grase, și numeroasele tipuri de celule dincolo de celulele hipotalamice care au receptori de leptină. . Multe dintre aceste funcții suplimentare nu sunt încă complet definite.

În obezitate , apare o sensibilitate scăzută la leptină (similară rezistenței la insulină în diabetul de tip 2 ), rezultând o incapacitate de a detecta sațietatea în ciuda stocurilor ridicate de energie și a nivelurilor ridicate de leptină.

Efecte

Doi șoareci albi, ambii cu urechi de dimensiuni similare, ochi negri și nasuri roz: totuși, corpul mouse-ului din stânga este de aproximativ trei ori lățimea mouse-ului de dimensiuni normale din dreapta.
O comparație a unui șoarece incapabil să producă leptină, rezultând obezitate , foamete constantă și letargie (stânga) și un șoarece activ cu greutate normală (dreapta)

În mod predominant, "hormonul de cheltuială energetică" leptina este produsă de celulele adipoase și este astfel etichetată specifică celulelor adipoase . În contextul efectelor sale , este important să recunoaștem că cuvintele scurte care descriu direct , central și primar nu sunt utilizate în mod interschimbabil. În ceea ce privește hormonul leptină, central vs periferic se referă la porțiunea hipotalamică a creierului față de locația de acțiune nehipotalamică a leptinei; direct vs indirect se referă la faptul că nu există intermediar sau dacă există un intermediar în modul de acțiune al leptinei; iar primar vs secundar este o descriere arbitrară a unei anumite funcții a leptinei.

Locația acțiunii
Leptina acționează direct asupra receptorilor de leptină din membrana celulară a diferitelor tipuri de celule din corpul uman, în special, și asupra vertebratelor, în general. Receptorul leptinei se găsește pe o gamă largă de tipuri de celule. Este un receptor de citokine de tip I cu un singur domeniu transmembranar , o clasă specială de receptori de citokine . Mai mult, leptina interacționează cu alți hormoni și cu regulatori de energie, mediază indirect efectele: insulinei , glucagonului , factorului de creștere asemănător insulinei , hormonului de creștere , glucocorticoizilor , citokinelor și metaboliților .
Mod de acțiune
Locația centrală de acțiune ( efectul ) hormonului specific leptinei celulelor grase este hipotalamusul , o parte a creierului , care face parte din sistemul nervos central. Țintele nehipotalamice ale leptinei sunt denumite ținte periferice . Există o importanță relativă diferită a interacțiunilor leptinei centrale și periferice în diferite stări fiziologice și variații între specii.
Funcţie
Funcția principală a hormonului leptină este reglarea masei țesutului adipos prin efecte mediate de hipotalamusul central asupra foamei , consumului de energie alimentară , exercițiului fizic și echilibrului energetic . În afara creierului, în periferia corpului, funcțiile secundare ale leptinei sunt: ​​modularea cheltuielilor de energie, modularea între metabolismul fetal și cel matern și cea a unui factor permisiv în pubertate, activator al celulelor imune, activator al celulelor beta insuline și creștere factor.

Sistem nervos central

La vertebrate, sistemul nervos este format din două părți principale, sistemul nervos central (SNC) și sistemul nervos periferic (SNP). Efectul principal al leptinelor este în hipotalamus , o parte a sistemului nervos central. Receptorii de leptină sunt exprimați nu numai în hipotalamus, ci și în alte regiuni ale creierului, în special în hipocamp . Astfel, unii receptori de leptină din creier sunt clasificați ca fiind centrali (hipotalamici) și unii ca periferici (nehipotalamici).

După cum se știe științific până acum, efectele generale ale leptinei asupra sistemului nervos central sunt:

  • S-a demonstrat că deficiența leptinei modifică proteinele creierului și funcțiile neuronale ale șoarecilor obezi care pot fi restabilite prin injecția cu leptină.
  • Semnalizarea receptorilor de leptină în hipocamp îmbunătățește învățarea și memoria. Sa demonstrat că tratamentul cu leptină îmbunătățește învățarea și memoria la modelele animale.
  • La om, leptina plasmatică cu circulație scăzută a fost asociată cu modificări cognitive asociate cu anorexia, depresia și boala Alzheimer.
  • Studiile efectuate pe modele transgenice de șoareci ale bolii Alzheimer au arătat că administrarea cronică a leptinei poate ameliora patologia creierului și poate îmbunătăți performanța cognitivă, prin reducerea Ta-amiloidului b și hiperfosforilat, două caracteristici ale patologiei Alzheimer.

În general, se crede că leptina pătrunde în creier la nivelul plexului coroidian , unde expresia intensă a unei forme a moleculei receptorului de leptină ar putea acționa ca un mecanism de transport.

Creșterea nivelului de melatonină determină o reglare descendentă a leptinei, cu toate acestea, melatonina pare, de asemenea, să crească nivelul leptinei în prezența insulinei , provocând o scădere a poftei de mâncare în timpul somnului. Privarea parțială de somn a fost, de asemenea, asociată cu scăderea nivelului de leptină.

Șoarecii cu diabet zaharat de tip 1 tratați cu leptină sau leptină plus insulină, în comparație cu insulina singură au avut profiluri metabolice mai bune: zahărul din sânge nu a fluctuat atât de mult; nivelul colesterolului a scăzut; s-a format mai puțină grăsime corporală.

Hipotalamus

Leptina acționează asupra receptorilor din hipotalamusul lateral pentru a inhiba foamea și hipotalamusul medial pentru a stimula sațietatea.

  • În hipotalamusul lateral, leptina inhibă foamea
    • contracararea efectelor neuropeptidei Y , un puternic promotor al foamei secretat de celulele din intestin și din hipotalamus
    • contracararea efectelor anandamidei , un alt promotor puternic al foamei care se leagă de aceiași receptori ca THC
  • În hipotalamusul medial, leptina stimulează sațietatea prin
    • promovând sinteza α-MSH , un inhibitor al foamei

Astfel, o leziune în hipotalamusul lateral provoacă anorexie (din cauza lipsei semnalelor de foame) și o leziune în hipotalamusul medial provoacă foamete excesivă (din cauza lipsei de semnale de sațietate). Această inhibare a poftei de mâncare este pe termen lung, spre deosebire de inhibarea rapidă a foamei de către colecistokinină (CCK) și suprimarea mai lentă a foamei între mese mediate de PYY3-36 . Absența leptinei (sau a receptorului acesteia) duce la foamete necontrolată și la obezitate. Postul sau urmarea unei diete cu conținut scăzut de calorii scade nivelul leptinei. Nivelurile de leptină se schimbă mai mult atunci când consumul de alimente scade decât atunci când crește. Dinamica leptinei datorată unei modificări acute a echilibrului energetic poate fi legată de pofta de mâncare și, în cele din urmă, de consumul de alimente, mai degrabă decât de depozitele de grăsimi.

  • Controlează consumul de alimente și consumul de energie acționând asupra receptorilor din hipotalamusul mediobasal .

Leptina se leagă de neuronii neuropeptidici Y (NPY) din nucleul arcuat în așa fel încât să scadă activitatea acestor neuroni. Leptina semnalează hipotalamusului, care produce o senzație de sațietate. Mai mult, semnalele de leptină pot face mai ușor pentru oameni să reziste tentației alimentelor bogate în calorii.

Activarea receptorului de leptină inhibă neuropeptida Y și peptida asociată cu agouti (AgRP) și activează hormonul de stimulare a α-melanocitului (α-MSH). Neuronii NPY sunt un element cheie în reglarea foametei; doze mici de NPY injectate în creierul animalelor experimentale stimulează hrănirea, în timp ce distrugerea selectivă a neuronilor NPY la șoareci îi face să devină anorexici. În schimb, α-MSH este un important mediator al sațietății, iar diferențele de genă pentru receptorul α-MSH sunt legate de obezitate la om.

Leptina interacționează cu șase tipuri de receptori (Ob-Ra – Ob-Rf ​​sau LepRa-LepRf), care la rândul lor sunt codificați de o singură genă, LEPR . Ob-Rb este singurul izoform al receptorului care poate semnaliza intracelular prin căile de transducție a semnalului JAK-STAT și MAPK și este prezent în nucleii hipotalamici .

Odată ce leptina s-a legat de receptorul Ob-Rb, activează stat3, care este fosforilat și se deplasează către nucleu pentru a efectua modificări în expresia genelor, unul dintre principalele efecte fiind reglarea descendentă a expresiei endocanabinoizilor , responsabilă de creșterea foame. Ca răspuns la leptină, sa demonstrat că neuronii receptori se remodelează singuri, schimbând numărul și tipurile de sinapse care se declanșează asupra lor.

Sistem circulator

Rolul receptorilor de leptină / leptină în modularea activității celulelor T și a sistemului imunitar înnăscut a fost arătat în experimentarea cu șoareci. Modulează răspunsul imun la ateroscleroză, dintre care obezitatea predispune și exercită un factor de atenuare.

Leptina exogenă poate favoriza angiogeneza prin creșterea nivelului factorului de creștere endotelial vascular .

Hiperleptinemia produsă prin perfuzie sau transferul de gene adenovirale scade tensiunea arterială la șobolani.

S-a demonstrat că microinjecțiile cu leptină în nucleul tractului solitar (SNT) provoacă răspunsuri simpatoexcitatorii și potențează răspunsurile cardiovasculare la activarea chemoreflexului.

Plămân fetal

În plămânul fetal , leptina este indusă în fibroblastele interstițiale alveolare („lipofibroblaste”) prin acțiunea PTHrP secretată de epiteliul alveolar formativ ( endoderm ) sub întindere moderată. La rândul său, leptina din mezenchim acționează înapoi asupra epiteliului la receptorul de leptină transportat în pneumocitele alveolare de tip II și induce expresia surfactantului, care este una dintre funcțiile principale ale acestor pneumocite de tip II.

Sistem reproductiv

Ciclul ovulator

La șoareci și într-o măsură mai mică la oameni, leptina este necesară pentru fertilitatea masculină și feminină . Ciclurile ovulatorii la femele sunt legate de echilibrul energetic (pozitiv sau negativ în funcție de pierderea sau creșterea în greutate a unei femele) și de fluxul de energie (cantitatea de energie consumată și cheltuită) mult mai mult decât starea energetică (nivelurile de grăsime). Atunci când echilibrul energetic este foarte negativ (adică femeia este înfometată) sau fluxul de energie este foarte mare (adică femeia face exerciții la niveluri extreme, dar consumă în continuare suficiente calorii), ciclul ovarian se oprește, iar femeile încetează menstruația. Numai dacă o femeie are un procent extrem de scăzut de grăsime corporală starea energetică afectează menstruația. Nivelurile de leptină în afara unui interval ideal pot avea un efect negativ asupra calității și rezultatului ovulelor în timpul fertilizării in vitro . Leptina este implicată în reproducere prin stimularea hormonului de eliberare a gonadotropinei din hipotalamus .

Sarcina

Placenta produce leptină. Nivelul de leptină crește în timpul sarcinii și scade după naștere. Leptina se exprimă și în membranele fetale și în țesutul uterin. Contracțiile uterine sunt inhibate de leptină. Leptina joacă un rol în hiperemesis gravidarum ( boală matinală gravă a sarcinii), în sindromul ovarului polichistic, iar leptina hipotalamică este implicată în creșterea osoasă la șoareci.

Alăptarea

Leptina imunoreactivă a fost găsită în laptele matern uman; iar leptina din laptele matern a fost găsită în sângele animalelor sugatoare care alăptează.

Pubertate

Leptina împreună cu kisspeptina controlează debutul pubertății. Nivelurile ridicate de leptină, așa cum se observă de obicei la femeile obeze, pot declanșa cascadă neuroendocrină, rezultând menarhe timpurie. Acest lucru poate duce în cele din urmă la o statură mai scurtă, deoarece secreția de estrogen începe în timpul menarhei și provoacă închiderea timpurie a epifizelor .

Os

Rolul leptinei în reglarea masei osoase a fost identificat în 2000. Leptina poate afecta metabolismul osos prin semnalizarea directă din creier. Leptina scade osul spongios , dar crește osul cortical . Această „dihotomie cortical-spongioasă” poate reprezenta un mecanism pentru mărirea dimensiunii osoase și, astfel, a rezistenței osoase, pentru a face față greutății corporale crescute.

Metabolismul osos poate fi reglat prin fluxul central simpatic, deoarece căile simpatice inervează țesutul osos. Un număr de molecule de semnalizare ale creierului ( neuropeptide si neurotransmitatori ) , au fost gasite in oase, inclusiv adrenalina , noradrenalina , serotonina , calcitonina peptida genei-înrudit , vasoactive intestinal peptide și neuropeptide Y . Leptina se leagă de receptorii săi din hipotalamus, unde acționează prin sistemul nervos simpatic pentru a regla metabolismul osos. Leptina poate acționa, de asemenea, direct asupra metabolismului osos printr-un echilibru între aportul de energie și calea IGF-I. Există un potențial pentru tratamentul bolilor de formare osoasă - cum ar fi afectarea vindecării fracturilor - cu leptină.

Sistem imunitar

Factorii care afectează acut nivelul de leptină sunt, de asemenea, factori care influențează alți markeri de inflamație, de exemplu, testosteron, somn, stres emoțional, restricție calorică și niveluri de grăsime corporală. Deși este bine stabilit că leptina este implicată în reglarea răspunsului inflamator , s-a mai teorizat că rolul leptinei ca marker inflamator este de a răspunde în mod specific citokinelor inflamatorii derivate din adipoză .

În ceea ce privește structura și funcția, leptina seamănă cu IL-6 și este un membru al superfamiliei de citokine . Leptina circulantă pare să afecteze axa HPA , sugerând un rol pentru leptină în răspunsul la stres. Concentrațiile crescute de leptină sunt asociate cu un număr crescut de celule albe din sânge atât la bărbați, cât și la femei.

Similar cu ceea ce se observă în inflamația cronică, nivelurile cronice de leptină crescute sunt asociate cu obezitatea, supraalimentarea și bolile legate de inflamație, inclusiv hipertensiunea , sindromul metabolic și bolile cardiovasculare . În timp ce leptina este asociată cu masa de grăsime corporală, totuși, dimensiunea celulelor adipoase individuale și actul de a mânca în exces, este interesant faptul că nu este afectată de exerciții fizice (pentru comparație, IL-6 este eliberat ca răspuns la contracțiile musculare ). Astfel, se speculează că leptina răspunde în mod specific la inflamația derivată din adipoză. Leptina este un factor pro-angiogen, pro-inflamator și mitogen, ale cărui acțiuni sunt întărite prin diafragmă cu citokine din familia IL-1 în cancer.

Luate ca atare, creșterile nivelurilor de leptină (ca răspuns la aportul caloric) funcționează ca un mecanism acut de răspuns proinflamator pentru a preveni stresul celular excesiv indus de supraalimentare. Atunci când aportul caloric ridicat depășește capacitatea celulelor adipoase de a crește sau de a crește în număr cu pasul cu aportul caloric, răspunsul la stres care rezultă duce la inflamații la nivel celular și la depozitarea grăsimii ectopice, adică la depozitarea nesănătoasă a grăsimii corporale în organele interne. , artere și / sau mușchi. Creșterea insulinei ca răspuns la încărcătura calorică provoacă o creștere dependentă de doză a leptinei, efect potențat de nivelurile ridicate de cortizol. (Această relație insulină-leptină este similară în special efectului insulinei asupra creșterii expresiei și secreției genei IL-6 din preadipocite într-un mod dependent de timp și doză.) Mai mult, s-a observat că concentrațiile plasmatice de leptină cresc treptat atunci când acipimoxul este administrat pentru a preveni lipoliza , dieta concomitentă hipocalorică și pierderea în greutate, cu toate acestea. Astfel de descoperiri par să demonstreze încărcări calorice ridicate care depășesc capacitatea de depozitare a celulelor adipoase duc la răspunsuri la stres care induc o creștere a leptinei, care apoi funcționează ca o interfață inflamatorie derivată din grăsime care semnalizează încetarea consumului de alimente, astfel încât să se prevină adiposul -inflamația derivată de la atingerea nivelurilor ridicate. Acest răspuns poate proteja apoi împotriva procesului dăunător al stocării ectopice a grăsimilor, ceea ce explică probabil legătura dintre nivelurile de leptină crescute cronic și stocarea ectopică a grăsimilor la persoanele obeze.

Leptina crește producția de leucocite prin acțiuni asupra nișei hematopoietice, o cale mai activă la șoareci sedentari și la oameni în comparație cu indivizii care sunt activi fizic.

Localizarea genei și structura hormonului

Ob (Lep) gena (Ob pentru obezi, Lep pentru leptina) este localizată pe cromozomul 7 la om. Leptina umană este o proteină de 16 kDa din 167 aminoacizi.

Mutații

O leptină mutantă umană a fost descrisă pentru prima dată în 1997 și ulterior au fost descrise șase mutații suplimentare. Toți cei afectați provin din țările din est; și toate aveau variante de leptină nedetectate de tehnica imunoreactivă standard, deci nivelurile de leptină erau scăzute sau nedetectabile. Cea mai recentă a opta mutație descrisă în ianuarie 2015, la un copil cu părinți turci, este unică prin faptul că este detectată prin tehnica imunoreactivă standard, unde nivelurile de leptină sunt crescute; dar leptina nu pornește receptorul de leptină, de aceea pacientul are deficit funcțional de leptină. Aceste opt mutații provoacă obezitate extremă în copilărie, cu hiperfagie .

Prostii

O mutație fără sens în gena leptinei care are ca rezultat un codon stop și lipsa producției de leptină a fost observată mai întâi la șoareci. În gena șoarecelui, arginina-105 este codificată de CGA și necesită doar o schimbare de nucleotide pentru a crea codonul de oprire TGA. Aminoacidul corespunzător la om este codificat de secvența CGG și ar necesita schimbarea a două nucleotide pentru a produce un codon stop, ceea ce este mult mai puțin probabil să se întâmple.

Frameshift

O mutație recesivă de schimbare a cadrelor care a dus la reducerea leptinei a fost observată la doi copii consanguini cu obezitate juvenilă. Un studiu din 2001 efectuat pe 13 persoane cu o mutație heterozigotă de schimbare a cadrului cunoscută sub numele de delta-G133 a constatat că acestea aveau niveluri mai mici de leptină din sânge decât martorii. A existat o rată crescută de obezitate la acești indivizi, 76% având un IMC de peste 30, comparativ cu 26% în grupul de control.

Polimorfisme

O revizuire a echivalentului genomului uman (HuGE) în 2004 a analizat studiile legăturii dintre mutațiile genetice care afectează reglarea leptinei și obezitatea. Ei au analizat un polimorfism comun în gena leptinei (A19G; frecventa 0,46), trei mutatii ale receptorilor leptina gena (Q223R, K109R și K656N) și două mutații în PPARG gena (P12A și C161T). Nu au găsit nicio asociere între oricare dintre polimorfisme și obezitate.

Un studiu din 2006 a găsit o legătură între genotipul comun LEP-2548 G / A și obezitatea morbidă la aborigenii taiwanezi , dar o meta-analiză din 2014 nu a făcut totuși acest polimorfism asociat cu creșterea în greutate la pacienții care iau antipsihotice.

Polimorfismul LEP-2548 G / A a fost asociat cu un risc crescut de cancer de prostată, diabet gestațional și osteoporoză.

Au fost găsite alte polimorfisme rare, dar asocierea lor cu obezitatea nu este consecventă.

Transversie

În ianuarie 2015 a fost raportat un singur caz de mutație transversală homozigotă a genei care codifică leptina. Aceasta duce la un deficit funcțional de leptină cu niveluri ridicate de leptină în circulație. Transversia (c.298G → T) a schimbat acidul aspartic în tirozină în poziția 100 (p.D100Y). Leptina mutantă nu s-a putut lega la receptorul leptinei și nici nu o poate activa in vitro , nici la șoareci cu deficiență de leptină in vivo . A fost găsit la un băiat de doi ani cu obezitate extremă cu infecții urinare și pulmonare recurente. Tratamentul cu metreleptină a dus la „schimbarea rapidă a comportamentului alimentar, o reducere a aportului zilnic de energie și o scădere substanțială în greutate”.

Site-uri de sinteză

Leptina este produsă în principal în adipocitele țesutului adipos alb . De asemenea, este produs de țesut adipos maro , placentă (sincitiotrofoblaste), ovare , mușchi scheletic , stomac (partea inferioară a glandelor fundice ), celule epiteliale mamare , măduvă osoasă , celule șef gastrice și celule P / D1 .

Nivelurile sanguine

Leptina circulă în sânge sub formă liberă și legată de proteine.

Variația fiziologică

Nivelurile de leptină variază exponențial, nu liniar, cu masa grasă. Nivelurile de leptină din sânge sunt mai mari între miezul nopții și dimineața devreme, suprimând probabil apetitul în timpul nopții. Ritmul diurn al nivelului de leptină din sânge poate fi modificat prin momentul mesei.

În condiții specifice

La om, se observă multe cazuri în care leptina se disociază de rolul strict de a comunica starea nutrițională dintre corp și creier și nu se mai corelează cu nivelurile de grăsime corporală:

  • Leptina joacă un rol critic în răspunsul adaptativ la foamete.
  • Nivelul de leptină scade după postul pe termen scurt (24-72 de ore), chiar și atunci când nu se observă modificări ale masei grase.
  • Nivelul seric al leptinei este redus de lipsa somnului .
  • Nivelurile de leptină sunt crescute paradoxal în obezitate .
  • Nivelul de leptină este crescut de stresul emoțional .
  • Nivelul de leptină este redus cronic prin antrenamentul de exercițiu fizic .
  • Nivelul de leptină scade prin creșterea nivelului de testosteron și crește prin creșterea nivelului de estrogen .
  • Nivelul de leptină este crescut de insulină .
  • Eliberarea de leptină este crescută cu dexametazonă .
  • La pacienții obezi cu apnee obstructivă de somn , nivelul leptinei este crescut, dar scade după administrarea presiunii continue pozitive a căilor respiratorii . Cu toate acestea, la persoanele non-obeze, somnul odihnitor (adică 8-12 ore de somn neîntrerupt) poate crește leptina la niveluri normale.

În mutații

Toate mutațiile cunoscute ale leptinei, cu excepția uneia, sunt asociate cu niveluri mici de leptină imunoreactivă din sânge. Excepția este o leptină mutantă raportată în ianuarie 2015 care nu este funcțională, dar este detectată cu metode imunoreactive standard. A fost găsit într-un obez masiv 2+Băiat de 12 ani, care avea un nivel ridicat de leptină circulantă, care nu a avut niciun efect asupra receptorilor de leptină, deci avea deficiență funcțională de leptină.

Rolul în boală

Obezitatea

Leptina și Grelina asupra controlului metabolismului

Deși leptina reduce pofta de mâncare ca semnal circulant, indivizii obezi prezintă, în general, o concentrație circulantă mai mare de leptină decât indivizii cu greutate normală datorită procentului mai mare de grăsime corporală . Acești oameni prezintă rezistență la leptină, similară cu rezistența insulinei în diabetul de tip 2 , nivelurile ridicate nu reușesc să controleze foamea și să-și modifice greutatea. Au fost propuse o serie de explicații pentru a explica acest lucru. Un contribuitor important la rezistența la leptină este modificarea semnalizării receptorilor de leptină, în special în nucleul arcuat , cu toate acestea, deficiența sau modificările majore ale receptorului de leptină în sine nu sunt considerate a fi o cauză majoră. Trigliceridele care traversează bariera hematoencefalică (BBB) ​​pot induce rezistența la leptină și insulină în hipotalamus. Trigliceridele pot afecta, de asemenea, transportul leptinei peste BBB.

Studiile privind nivelurile de lichid cefalorahidian (LCR) oferă dovezi pentru reducerea leptinei care traversează BBB și atinge ținte relevante pentru obezitate, cum ar fi hipotalamusul, la persoanele obeze. La om s-a observat că raportul de leptină în LCR comparativ cu sângele este mai mic la persoanele obeze decât la persoanele cu o greutate normală. Motivul pentru aceasta poate fi un nivel ridicat de trigliceride care afectează transportul leptinei peste BBB sau din cauza saturării transportorului de leptină. Deși la persoanele obeze se observă deficite în transferul leptinei din plasmă în LCR, aceștia au încă 30% mai multă leptină în LCR decât persoanele slabe. Aceste niveluri mai ridicate de LCR nu reușesc să prevină obezitatea. Deoarece cantitatea și calitatea receptorilor de leptină din hipotalamus pare să fie normale la majoritatea oamenilor obezi (după cum se consideră din studiile de leptină-ARNm), este probabil ca rezistența la leptină la acești indivizi să fie cauzată de un deficit post-receptor de leptină , similar cu defectul receptorului post-insulină observat în diabetul de tip 2.

Când leptina se leagă de receptorul de leptină, aceasta activează o serie de căi. Rezistența la leptină poate fi cauzată de defecte într-una sau mai multe părți ale acestui proces, în special calea JAK / STAT . Șoarecii cu mutație în gena receptorului de leptină care împiedică activarea STAT3 sunt obezi și prezintă hiperfagie. Calea PI3K poate fi, de asemenea, implicată în rezistența la leptină, așa cum s-a demonstrat la șoareci prin blocarea artificială a semnalizării PI3K. Calea PI3K este, de asemenea, activată de receptorul insulinei și, prin urmare, este o zonă importantă în care leptina și insulina acționează împreună ca parte a homeostaziei energetice. Calea insulină-pI3K poate determina neuronii POMC să devină insensibili la leptină prin hiperpolarizare .

Se știe că leptina interacționează cu amilina , un hormon implicat în golirea gastrică și care creează un sentiment de plenitudine. Când leptina și amilina au fost administrate șobolanilor obezi, rezistenți la leptină, s-a observat o scădere în greutate susținută. Datorită capacității sale aparente de a inversa rezistența la leptină, amilina a fost sugerată ca posibilă terapie pentru obezitate.

S-a sugerat că rolul principal al leptinei este de a acționa ca un semnal de foame atunci când nivelurile sunt scăzute, pentru a ajuta la menținerea depozitelor de grăsime pentru supraviețuire în perioadele de foame, mai degrabă decât un semnal de sațietate pentru a preveni supraalimentarea. Nivelurile de leptină semnalează atunci când un animal are suficientă energie stocată pentru a o cheltui în activități în afară de achiziționarea de alimente. Acest lucru ar însemna că rezistența la leptină la persoanele obeze este o parte normală a fiziologiei mamiferelor și, eventual, ar putea conferi un avantaj de supraviețuire. Rezistența la leptină (în combinație cu rezistența la insulină și creșterea în greutate) se observă la șobolani după ce li se oferă acces nelimitat la alimente gustoase, cu conținut ridicat de energie. Acest efect este inversat când animalele sunt repuse pe o dietă cu conținut scăzut de energie. Acest lucru poate avea, de asemenea, un avantaj evolutiv: permiterea stocării eficiente a energiei atunci când alimentele sunt abundente ar fi avantajoasă în populațiile în care alimentele pot fi rareori.

O dieta fad , The dieta Rosedale se bazează pe idei despre cum leptina ar putea afecta în greutate. Se bazează pe științe nefondate și este comercializat cu afirmații neevidențiate de beneficii pentru sănătate.

Rol în osteoartrita cu obezitate

Obezitatea și osteoartrita

Osteoartrita și obezitatea sunt strâns legate. Obezitatea este unul dintre cei mai importanți factori prevenibili pentru dezvoltarea osteoartritei.

Inițial, relația dintre osteoartrită și obezitate a fost considerată exclusiv biomecanică, conform căreia excesul de greutate a determinat uzura articulației mai repede. Cu toate acestea, astăzi recunoaștem că există și o componentă metabolică care explică de ce obezitatea este un factor de risc pentru osteoartrită, nu numai pentru articulațiile purtătoare de greutate (de exemplu, genunchii), ci și pentru articulațiile care nu suportă greutate (de exemplu , mainile). În consecință, s-a demonstrat că scăderea grăsimii corporale reduce osteoartrita într-o măsură mai mare decât pierderea în greutate în sine. Această componentă metabolică este legată de eliberarea factorilor sistemici, de natură pro-inflamatorie, de către țesuturile adipoase, care sunt frecvent asociate critic cu dezvoltarea osteoartritei.

Astfel, producția dereglementată de adipokine și mediatori inflamatori, hiperlipidemia și creșterea stresului oxidativ sistemic sunt afecțiuni frecvent asociate cu obezitatea care pot favoriza degenerarea articulară. Mai mult, mulți factori de reglare au fost implicați în dezvoltarea, întreținerea și funcționarea, atât a țesuturilor adipoase, cât și a cartilajului și a altor țesuturi articulare. Modificările acestor factori pot fi legătura suplimentară dintre obezitate și osteoartrita.

Leptina și osteoartrita

Adipocitele interacționează cu alte celule prin producerea și secretarea unei varietăți de molecule de semnalizare, inclusiv a proteinelor de semnalizare a celulelor cunoscute sub numele de adipokine. Anumite adipokine pot fi considerate hormoni, deoarece reglează funcțiile organelor la distanță, iar mai multe dintre ele au fost implicate în mod specific în fiziopatologia bolilor articulare. În special, există una, leptina, care a fost în centrul atenției pentru cercetare în ultimii ani.

Nivelurile de leptină circulante sunt corelate pozitiv cu indicele de masă corporală (IMC), mai precis cu masa grasă, iar indivizii obezi au niveluri mai ridicate de leptină în circulația sângelui, comparativ cu indivizii neobezi. La persoanele obeze, creșterea nivelului de leptină în circulație induce răspunsuri nedorite, adică reducerea aportului de alimente sau pierderea greutății corporale nu are loc deoarece există o rezistență la leptină (ref. 9). Pe lângă funcția de reglare a homeostaziei energetice, leptina are un rol în alte funcții fiziologice, cum ar fi comunicarea neuroendocrină, reproducerea, angiogeneza și formarea osoasă. Mai recent, leptina a fost recunoscută ca un factor de citokine, precum și cu acțiuni pleiotrope, de asemenea, în răspunsul imun și inflamație. De exemplu, leptina poate fi găsită în lichidul sinovial în corelație cu indicele de masă corporală, iar receptorii leptinei sunt exprimați în cartilaj, unde leptina mediază și modulează multe răspunsuri inflamatorii care pot deteriora cartilajul și alte țesuturi articulare. Leptina a apărut astfel ca un candidat pentru a lega obezitatea și osteoartrita și servește ca obiectiv aparent ca tratament nutrițional pentru osteoartrita.

Ca și în plasmă, nivelurile de leptină din lichidul sinovial sunt corelate pozitiv cu IMC. Leptina lichidului sinovial este sintetizată cel puțin parțial în articulație și poate proveni parțial în circulație. Leptina sa dovedit a fi produsă de condrocite, precum și de alte țesuturi din articulații, inclusiv țesutul sinovial, osteofitele, meniscul și osul. Un tampon de grăsime infrapatelar localizat extrasinovial în articulația genunchiului este, de asemenea, adiacent membranei sinoviale și cartilajului și a fost recent apreciat ca o sursă importantă de leptină, precum și alte adipokine și mediatori care contribuie la patogeneza osteoartritei.

Riscul de a suferi de osteoartrita poate fi scăzut odată cu scăderea în greutate. Această reducere a riscului este legată parțial de scăderea sarcinii pe articulație, dar și de scăderea masei grase, a țesutului adipos central și a inflamației de nivel scăzut asociate cu obezitatea și factorii sistemici.

Aceste dovezi în creștere indică leptina ca factor de degradare a cartilajului în patogeneza osteoartritei și ca potențial biomarker în progresia bolii, ceea ce sugerează că leptina, precum și mecanismele de reglare și semnalizare, pot fi o țintă nouă și promițătoare în tratamentul osteoartritei, în special la pacienții obezi.

Persoanele obeze sunt predispuse la dezvoltarea osteoartritei, nu numai datorită excesului de sarcină mecanică, ci și datorită excesului de expresie a factorilor solubili, adică a leptinei și citokinelor proinflamatorii, care contribuie la inflamația articulațiilor și la distrugerea cartilajului. Ca atare, persoanele obeze se află într-o stare modificată, din cauza unei insuficiențe metabolice, care necesită un tratament nutrițional specific capabil să normalizeze producția de leptină și să reducă inflamația sistematică la nivel scăzut, pentru a reduce impactul nociv al acestor mediatori sistematici asupra sănătatea articulațiilor.

Există suplimente nutritive și agenți farmacologici capabili să direcționeze acești factori și să îmbunătățească ambele condiții.

Utilizare terapeutică

Leptina

Leptina a fost aprobată în Statele Unite în 2014 pentru utilizarea în deficit congenital de leptină și lipodistrofie generalizată .

Metreleptină analogică

Un analog al leptinei metreleptinei umane (denumiri comerciale Myalept, Myalepta) a fost aprobat pentru prima dată în Japonia în 2013, și în Statele Unite în februarie 2014 și în Europa în 2018. În SUA este indicat ca tratament pentru complicațiile deficitului de leptină, și pentru diabetul și hipertrigliceridemia asociată cu lipodistrofia generalizată congenitală sau dobândită . În Europa, bazată pe EMA , metreleptina trebuie utilizată în plus față de dietă pentru tratarea lipodistrofiei, în care pacienții prezintă pierderea țesutului gras sub piele și acumularea de grăsime în alte părți ale corpului, cum ar fi ficatul și mușchii. Medicamentul este utilizat la adulți și copii cu vârsta peste 2 ani cu lipodistrofie generalizată ( sindromul Berardinelli-Seip și sindromul Lawrence ); și la adulți și copii cu vârsta peste 12 ani cu lipodistrofie parțială (inclusiv sindromul Barraquer-Simons ), când tratamentele standard nu au reușit.

Serviciul Național de Sănătate din Anglia va comanda tratamentul cu metreleptină pentru toți cu deficit congenital de leptină, indiferent de vârstă, începând cu 1 aprilie 2019.

Istorie

Leptina a fost descoperită de Jeffrey Friedman în 1994 după câteva decenii de cercetări efectuate de alte instituții din 1950 pe modele de șoareci obezi

Identificarea genei de codificare

În 1949, o colonie de șoareci non-obezi care a fost studiată la Laboratorul Jackson a produs o tulpină de descendenți obezi, sugerând că s-a produs o mutație într-un hormon care reglează foamea și cheltuielile de energie. Șoarecii homozigoti pentru așa-numita mutație ob (ob / ob) au mâncat vorac și au fost obezi masivi. În anii 1960, o a doua mutație care cauzează obezitate și un fenotip similar a fost identificată de Douglas Coleman , de asemenea la laboratorul Jackson, și a fost numită diabet (db), deoarece atât ob / ob, cât și db / db erau obezi. În 1990 Rudolph Leibel și Jeffrey M. Friedman au raportat cartarea genei db .

În concordanță cu ipoteza lui Coleman și Leibel, mai multe studii ulterioare din laboratoarele Leibel și Friedman și alte grupuri au confirmat că gena ob codifică un hormon nou care circulă în sânge și care ar putea suprima consumul de alimente și greutatea corporală la șoarecii ob și sălbatici, dar nu și la șoareci db.

În 1994, laboratorul Friedman a raportat identificarea genei. În 1995, laboratorul lui Jose F. Caro a furnizat dovezi că mutațiile genei ob șoareci nu au apărut la om. Mai mult, deoarece expresia genei ob a crescut, nu a scăzut, în obezitatea umană, a sugerat că rezistența la leptină este o posibilitate. La sugestia lui Roger Guillemin , Friedman a numit acest nou hormon „leptina” din grecescul lepto care înseamnă subțire. Leptina a fost primul hormon derivat din celule adipoase ( adipokine ) care a fost descoperit.

Studiile ulterioare din 1995 au confirmat că gena db codifică receptorul leptinei și că este exprimată în hipotalamus , o regiune a creierului cunoscută pentru a regla senzația de foame și greutatea corporală.

Recunoașterea progreselor științifice

Coleman și Friedman au primit numeroase premii care le-au recunoscut rolurile lor în descoperirea leptinei, inclusiv Premiul Internațional al Fundației Gairdner (2005), Premiul Shaw (2009), Premiul Lasker , Premiul Frontierele Cunoașterii Fundației BBVA și Premiul Internațional King Faisal , Leibel nu a primit același nivel de recunoaștere din descoperire deoarece a fost omis în calitate de coautor al unei lucrări științifice publicate de Friedman care a raportat descoperirea genei. Diferitele teorii referitoare la omiterea lui Friedman de Leibel și alții ca coautori ai acestei lucrări au fost prezentate într-o serie de publicații, inclusiv în cartea lui Ellen Ruppel Shell din 2002 The Hungry Gene .

Descoperirea leptinei este, de asemenea, documentată într-o serie de cărți, printre care Fat: Fighting the Obesity Epidemic de Robert Pool, The Hungry Gene de Ellen Ruppel Shell și Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting de Gina Kolata . Grăsimea: combaterea epidemiei de obezitate și regândirea subțire: Noua știință a pierderii în greutate și miturile și realitățile dietei analizează lucrările din laboratorul Friedman care au condus la clonarea genei ob, în ​​timp ce genul înfometat atrage atenția asupra contribuțiilor Leibel.

Vezi si

Referințe

linkuri externe