Leucotriene - Leukotriene
Leucotrienele sunt o familie de eicosanoide mediatori inflamatori produși în leucocite prin oxidarea a acidului arahidonic (AA) și acizi grași esențiali acid eicosapentaenoic (EPA) de către enzima arachidonate 5-lipoxigenazei .
Leucotrienele folosesc semnalizarea lipidică pentru a transmite informații fie celulei care le produce ( semnalizare autocrină ), fie celulelor învecinate ( semnalizare paracrină ) pentru a regla răspunsurile imune. Producția de leucotriene este însoțită de obicei de producerea de histamină și prostaglandine , care acționează și ca mediatori inflamatori.
Unul dintre rolurile lor (în mod specific, leucotriena D 4 ) este de a declanșa contracții ale mușchilor netezi care căptușesc bronhiolele; supraproducția lor este o cauză majoră a inflamației în astm și rinită alergică . Antagoniștii leucotrienelor sunt utilizați pentru a trata aceste tulburări prin inhibarea producției sau activității leucotrienelor.
Istorie și nume
Denumirea de leucotriene , introdusă de biochimistul suedez Bengt Samuelsson în 1979, provine din cuvintele leucocit și trienă (indicând cele trei legături duble conjugate ale compusului ). Ceea ce s-ar numi ulterior leucotriena C, „substanță stimulantă musculară netedă cu reacție lentă” ( SRS ) a fost descrisă inițial între 1938 și 1940 de Feldberg și Kellaway. Cercetătorii au izolat SRS din țesutul pulmonar după o perioadă prelungită după expunerea la venin de șarpe și histamină.
Leucotrienele sunt disponibile comercial comunității de cercetare.
Tipuri
Cisteinil leucotrienele
LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 și LTF 4 sunt adesea numite cisteinil leucotriene datorită prezenței aminoacidului cisteină în structura lor. Cisteinil leucotrienele alcătuiesc substanța cu reacție lentă a anafilaxiei (SRS-A). LTF 4 , ca și LTD 4 , este un metabolit al LTC 4 , dar, spre deosebire de LTD 4 , căruia îi lipsește reziduul glutamic de glutation , LTF 4 nu are reziduul de glicină al glutationului.
LTB 4
LTB 4 este sintetizat in vivo din LTA 4 de enzima LTA 4 hidrolază . Funcția sa principală este de a recruta neutrofile în zonele afectate de țesuturi, deși ajută la promovarea producției de citokine inflamatorii de către diferite celule imune. Medicamentele care blochează acțiunile LTB 4 au demonstrat o anumită eficacitate în încetinirea progresiei bolilor mediate de neutrofile.
LTG 4
De asemenea, s-a postulat existența LTG 4 , un metabolit al LTE 4 în care fragmentul cisteinil a fost oxidat la un alfa-ceto-acid (adică - cisteina a fost înlocuită cu un piruvat ). Se știe foarte puțin despre această leucotrienă presupusă.
LTB 5
Leucotrienele provenite din acidul eicosapentanoic din clasa omega-3 (EPA) au efecte inflamatorii diminuate. LTB 5 induce agregarea neutrofilelor de șobolan , chimiochineza neutrofilelor polimorfonucleare umane (PMN), eliberarea enzimei lizozomale din PMN umană și potențarea exsudației plasmatice induse de bradikinină, deși, comparativ cu LTB 4 , are o putere de cel puțin 30 de ori mai mică.
Biochimie
Sinteză
Leucotrienele sunt sintetizate în celulă din acid arahidonic de arahidonat 5-lipoxigenază . Mecanismul catalitic implică inserarea unui fragment de oxigen la o poziție specifică în coloana vertebrală a acidului arahidonic.
Calea lipoxigenazei este activă în leucocite și alte celule imunocompetente, inclusiv mastocite , eozinofile , neutrofile , monocite și bazofile . Când astfel de celule sunt activate, acidul arahidonic este eliberat din fosfolipidele membranei celulare de către fosfolipaza A2 și donat de proteina activatoare a 5-lipoxigenazei (FLAP) la 5-lipoxigenaza.
5- Lipoxigenaza (5-LO) utilizează FLAP pentru a converti acidul arahidonic în 5-hidroperoxieicosatetraenoic acidului (5-HPETE), care în mod spontan reduce la 5-hidroxieicosatetraenoic acidului (5-HETE). Enzima 5-LO acționează din nou asupra 5-HETE pentru ao transforma în leucotriena A 4 (LTA 4 ), un epoxid instabil. 5-HETE poate fi metabolizat în continuare în 5-oxo-ETE și 5-oxo-15-hidroxi-ETE, toate având acțiuni pro-inflamatorii similare, dar nu identice cu cele ale LTB 4 și mediate nu de receptorii LTB 4 , ci mai degrabă de receptorul OXE (vezi acidul 5-hidroxicosatetraenoic și acidul 5-oxo-eicosatetraenoic ).
În celulele echipate cu LTA hidrolază , cum ar fi neutrofilele și monocitele, LTA 4 este transformat în dihidroxi acidul leucotrien LTB 4 , care este un puternic chemoattractant pentru neutrofile care acționează la receptorii BLT 1 și BLT 2 de pe membrana plasmatică a acestor celule.
În celulele care exprimă LTC 4 sintază , cum ar fi mastocitele și eozinofilele, LTA 4 este conjugat cu tripeptida glutation pentru a forma prima dintre cisteinil-leucotrienele, LTC 4 . În afara celulei, LTC 4 poate fi transformat de enzime omniprezente pentru a forma succesiv LTD 4 și LTE 4 , care păstrează activitatea biologică .
The cisteinil-leucotriene actioneaza la receptorii lor de suprafață celulară CysLT1 și CysLT2 asupra celulelor țintă la bronșică contract și mușchiul neted vascular, pentru a crește permeabilitatea vaselor mici de sânge, pentru a spori secretia de mucus in caile respiratorii si intestin și de a recruta leucocitele la site - uri de inflamație.
Atât LTB 4, cât și cisteinil-leucotrienele (LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 ) sunt parțial degradate în țesuturile locale și în cele din urmă devin metaboliți inactivi în ficat.
Funcţie
Leucotrienele acționează în principal pe o subfamilie de receptori cuplați cu proteina G . Ele pot acționa, de asemenea, asupra receptorilor activați de proliferator peroxizom . Leucotrienele sunt implicate în reacții astmatice și alergice și acționează pentru a susține reacțiile inflamatorii. Mai mulți antagoniști ai receptorilor leucotriene, cum ar fi montelukast și zafirlukast, sunt utilizați pentru tratarea astmului . Cercetări recente indică un rol al 5-lipoxigenazei în bolile cardiovasculare și neuropsihiatrice.
Leucotrienele sunt agenți foarte importanți în răspunsul inflamator . Unele, cum ar fi LTB 4, au un efect chimiotactic asupra neutrofilelor migratoare și, ca atare, ajută la aducerea celulelor necesare în țesut. Leucotrienele au, de asemenea, un efect puternic în bronhoconstricție și cresc permeabilitatea vasculară .
Leucotriene în astm
Leucotrienele contribuie la patofiziologia de astm , mai ales la pacienții cu boală exacerbat-aspirina respiratorie ( AERD ), și cauza sau potențează următoarele simptome :
- obstrucția fluxului de aer
- creșterea secreției de mucus
- acumularea mucoasei
- bronhoconstricție
- infiltrarea celulelor inflamatorii în peretele căilor respiratorii
Rolul cisteinil leucotrienelor
Receptorii Cysteinyl leukotriene CYSLTR1 și CYSLTR2 sunt prezenți pe mastocite, eozinofile și celule endoteliale. În timpul interacțiunii cisteinil leucotriene, acestea pot stimula activități proinflamatorii, cum ar fi aderența celulelor endoteliale și producția de chemokine de către mastocite. Pe lângă medierea inflamației, ele induc astmul și alte tulburări inflamatorii, reducând astfel fluxul de aer către alveole . Nivelurile de cisteinil leucotriene, împreună cu 8-izoprostanul , au fost raportate a fi crescute în EBC la pacienții cu astm , corelând cu severitatea bolii. Cisteinil leucotrienele pot juca, de asemenea, un rol în reacțiile adverse medicamentoase în general și, în contrast, în reacțiile adverse induse de mediu.
În exces, cisteinil leucotrienele pot induce șoc anafilactic .
Leucotrienele în demență
S-a constatat că leucotrienele joacă un rol important în etapele ulterioare ale bolii Alzheimer și ale demențelor asociate în studiile efectuate pe animale. La șoarecii transgenici tau , care dezvoltă patologie tau, s-a constatat că „ zileuton , un medicament care inhibă formarea leucotrienei prin blocarea enzimei 5-lipoxigenazei” inversează pierderea memoriei .
Vezi si
- O sinteză chimică a esterului metilic al leucotrienei A
- Eoxine (14,15-leucotriene)
Referințe
Lecturi suplimentare
- Bailey, J. Martyn (1985) Prostaglandine, leucotriene și lipoxine: biochimie, mecanism de acțiune și aplicații clinice Plenum Press, New York, ISBN 0-306-41980-7
- Lipkowitz, Myron A. și Navarra, Tova (2001) Enciclopedia alergiilor (ediția a II-a) Facts on File, New York, p. 167, ISBN 0-8160-4404-X
- Samuelsson, Bengt (ed.) (2001) Progrese în cercetarea cu prostaglandine și leucotriene: științe de bază și noi aplicații clinice: a 11-a Conferință internațională privind progresele în cercetarea cu prostaglandine și leucotriene: știință de bază și noi aplicații clinice, Florența, Italia, 4-8 iunie , 2000 Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, ISBN 1-4020-0146-0
linkuri externe
- Leucotriene la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)