Lewis C. Cantley - Lewis C. Cantley

Lewis C. Cantley
Născut ( 20.02.1949 )20 februarie 1949 (72 de ani)
West Virginia , SUA
Naţionalitate american
Alma Mater West Virginia Wesleyan College
Cornell University
Cunoscut pentru PI-3-kinază
Fosfatidilinozitol (3,4,5) -trisfosfat
Biblioteci de peptide orientate / Scansit
Fosfatidilinozitol 5-fosfat
Cariera științifică
Câmpuri Biochimie
Biologie celulară Biologie
sisteme
Instituții Weill Cornell Medical College
Harvard Medical School
Beth Israel Deaconess Medical Center
Tufts University
Harvard University
Consilier doctoral Gordon Hammes
Alți consilieri academici Guido Guidotti

Lewis C. Cantley (n. 20 februarie 1949) este un biolog și biochimist celular american care a făcut progrese semnificative în înțelegerea metabolismului cancerului. Printre contribuțiile sale cele mai notabile se numără descoperirea și studiul enzimei PI-3-kinază , cunoscută acum ca fiind importantă pentru înțelegerea cancerului și a diabetului zaharat . În prezent, este director Meyer și profesor de biologie a cancerului la Sandra și Edward Meyer Cancer Center de la Weill Cornell Medicine din New York City. El a fost anterior profesor la Departamentele de Biologie și Medicină a Sistemelor de la Harvard Medical School și Director de Cercetare a Cancerului la Centrul Medical Beth Israel Deaconess , din Boston , Massachusetts. În 2016, a fost ales președinte al Consiliului pentru fondurile Hope pentru cercetarea cancerului.

Biografie

Cantley a crescut în Virginia de Vest , rămânând acolo la Wesleyan College, unde a absolvit summa cum laude în chimie în 1971. Cantley a obținut doctoratul la Universitatea Cornell din Ithaca , New York, unde a lucrat cu Gordon Hammes la cinetica enzimatică, folosind FRET pentru a studia modificări conformaționale ale enzimei. În 1975 s-a mutat la Universitatea Harvard pentru o bursă postdoctorală sub conducerea lui Guido Guidotti, unde a descoperit că o impuritate în preparatele comerciale de ATP, vanadat, acționează ca un analog de stare de tranziție pentru hidroliza fosfatului. În 1978, Cantley a devenit profesor asistent de biochimie și biologie moleculară la Harvard, fiind promovat profesor asociat în 1981. În 1985, a devenit profesor titular de fiziologie la Școala de Medicină a Universității Tufts . În 1985, Cantley și colegii lui Malcolm Whitman, David Kaplan, Tom Roberts și Brian Schaffhausen au făcut descoperirea fundamentală a existenței fosfoinozid-3-kinazei (PI3K). În 1992, Cantley s-a mutat la Harvard Medical School ca profesor de biologie celulară și director al Diviziei de Transducție a Semnalului la fostul Spital Beth Israel (acum Centrul Medical Beth Israel Deaconess ). În 2003, Cantley a devenit membru fondator al nou-înființatului Departament de Biologie a Sistemelor de la Harvard Medical School. În 2007, Cantley a devenit și directorul cercetării cancerului la Centrul Medical Beth Israel Deaconess. S-a alăturat facultății de medicină Weill Cornell și NewYork – Presbyterian Hospital în 2012. Dr. Cantley a fost ales președinte al consiliului fondurilor Hope for Cancer Research în 2016.

Cantley este căsătorită cu Vicki Sato , ea însăși o figură proeminentă în industria farmaceutică și profesor la Universitatea Harvard, atât în ​​școlile de afaceri, cât și în cele medicale.

Cercetare

Descoperirea PI-3-kinazei și a PtdIns (3,4) P2

Într-o serie de studii de câțiva ani, Cantley și colegii săi au demonstrat că o activitate kinazică asociată cu oncoproteina T mijlocie este o fosfoinozid kinază, că este un nou tip de fosfoinozid kinază care fosforilează poziția 3 'pe inelul inozitol și că această fosfatidilinozitol-3-kinază ( PI-3-kinază ) este activată de factori de creștere pentru a produce noi fosfoinozide 3'-fosforilate, în special PtdIns (3,4,5) P3 care fusese identificat anterior în neutrofile umane stimulate fiziologic. În anii următori, Cantley și colegii săi au identificat aspecte critice ale reglării PI-3-kinazei de către receptorii factorului de creștere. Mai exact, au descoperit că subunitatea catalitică p110 se dimerizează cu subunitatea de reglementare p85 și că domeniul SH2 al p85 a recunoscut în mod specific fosfotirozinele pe receptorii factorului de creștere sau proteinele adaptor prin intermediul motivului pY-XXM.

Laboratorul Cantley a adus, de asemenea, contribuții seminale la înțelegerea semnalizării în aval de PI-3-kinază. Au descoperit că domeniul Plologystrin Homology al AKT se leagă de PtdIns (3,4,5) P3 (și PtdIns (3,4) P2) și că această legare este critică pentru activarea activității catalitice AKT. Au demonstrat în continuare că tuberina / TSC2 este un substrat critic al AKT și, împreună cu laboratorul lui John Blenis, au descoperit că fosforilarea AKT a tuberinei / TSC2 este necesară pentru activarea activității kinazei mTOR TORC1 prin reglarea rehebului GTPase mic . Laboratorul Cantley a fost, de asemenea, unul dintre puținele laboratoare care au identificat aproape simultan LKB1 drept un regulator al AMPK, care servește și pentru reglarea TORC1.

Pentru descoperirea PI-3-kinazei și rolul său în metabolismul cancerului, Cantley a fost unul dintre cei unsprezece beneficiari ai premiului inaugural Breakthrough in Life Sciences , „cel mai bogat premiu academic din lume pentru medicină și biologie. premiul în numerar, recunoaște excelența în cercetarea care vizează vindecarea bolilor intratabile și a vieții umane. " Natura fundamentală și de anvergură a descoperirii PI-3-kinazei, împreună cu rolul lui Cantley în cartografierea reglementării în amonte a PI-3-kinazei și a căilor de semnalizare în aval, au condus la speculații că Cantley este un candidat probabil pentru Premiul Nobel pentru medicină sau fiziologie. Dovezile în creștere pentru un rol principal al PI-3-kinazei în cancer și rolul său critic în semnalizarea insulinei au servit la consolidarea semnificației acestei descoperiri fundamental importante.

Primul medicament care vizează calea PI-3-kinazei ca tratament pentru cancer - Idelalisib (inhibitor PI3K Delta) - a fost aprobat de FDA ca tratament pentru leucemie și două tipuri de limfom în iulie 2014. Alte medicamente sunt în prezent în dezvoltare clinică .

Utilizarea bibliotecilor de peptide orientate pentru a determina specificitatea legării fosfopeptidelor și specificitatea substratului protein kinazei

În 1994, laboratorul Cantley a publicat o nouă strategie pentru a determina specificitatea secvenței domeniilor de legare a fosfopeptidelor (inițial domenii SH2). Ulterior, abordarea orientată a bibliotecii de peptide a fost extinsă pentru a identifica specificitatea substratului protein kinazelor față de peptidele sintetice. Această abordare a fost apoi extinsă pentru a caracteriza specificitatea kinazelor Ser / Thr și a domeniilor de legare fosfo-Ser / Thr. Această abordare a fost utilizată pentru a caracteriza specificitatea substratului unui număr mare de proteine ​​kinaze. Matricele de specificitate kinază generate din aceste experimente au servit ca bază pentru crearea site-ului web Scansite, permițând identificarea de novo a siturilor de fosforilare candidate într-o proteină arbitrară.

În cercetările ulterioare, abordarea orientată a bibliotecii peptidice a fost de asemenea utilizată pentru a caracteriza specificitatea clivajului proteazei. Modificarea abordării peptidice orientate inițial a permis determinarea pe scară largă, la nivel kinomic, a specificității protein kinazei.

Descoperirea PtdIns (5) P

În 1997, laboratorul Cantley a descoperit că enzimele care au fost denumite PIP-kinaze de tip II, în loc să utilizeze PtdIns (4) P ca substrat, de fapt, au necesitat PtdIns (5) P ca substrat pentru a produce PtdIns (4 , 5) P2. Cercetări suplimentare au demonstrat că PtdIns (5) P apare în mod natural în toate eucariotele.

Este remarcabil faptul că dintre cele șapte fosfoinozide naturale, existența a patru dintre ele (PtdIns (5) P, PtdIns (3) P, PtdIns (3,4) P2 și PtdIns (3,4,5) P3) a fost descoperit de Cantley și colegi.

Rolul metabolismului în cancer

Rolul PI-3-kinazei în semnalizarea anabolică de către insulină, IGF-1 și alți factori de creștere face o legătură directă între metabolism și cancer, mai ales în lumina descoperirii că gena PIK3CA care codifică PI-3-kinaza este o oncogenă .

În ultimii ani, Cantley și colegii au făcut legături suplimentare între reglarea metabolică și transformarea oncogenă, descoperind că izoforma M2 a piruvat kinazei este asociată cu cancerul. Această descoperire oferă o bază moleculară pentru înțelegerea efectului Warburg . Cantley este acum un jucător major în reapariția importanței efectului Warburg în procesul de oncogeneză.

Rolul PI-3-kinazei în diferite tipuri de cancer

Cantley a făcut parte din „echipa de vis” Stand Up to Cancer , care a fost reunită pentru a investiga modalități de a viza PI-3-kinaza ca modalitate de a trata cancerul femeilor, iar acum conduce un efort național care vizează cancerul de sân triple-negativ și ovarianul cancer cu combinații noi de medicamente. Cercetări recente au descoperit că nivelurile ridicate de vitamina C au oprit creșterea formelor agresive de tumori colorectale. Laboratorul său a elucidat, de asemenea, rolul Nrf2 în producția de serină în cancerul pulmonar cu celule mici, cu implicații potențiale și pentru cancerul pancreatic și alte tipuri de cancer.

Activități industriale

Lewis C. Cantley a fost implicat în numeroase companii. Exemple recente includ următoarele:

  • Consiliul consultativ al AVEO Pharmaceuticals
  • Consiliul consultativ al TransMolecular, Inc.

Premii, distincții și apariții media

Cantley a primit numeroase premii și distincții, printre care:

  • Premiul ASBMB Avanti pentru cercetarea lipidelor (1998)
  • Ales în Academia Americană de Arte și Științe (1999)
  • Premiul Heinrich Wieland pentru cercetarea lipidelor (2000)
  • Ales la Academia Națională de Științe (2001)
  • Premiul Caledonian de la Royal Society of Edinburgh (2002)
  • Premiul internațional Pezcoller-AACR pentru cercetarea cancerului (2005)
  • Premiul Rolf Luft al Institutului Karolinska (2009)
  • Premiul Pasrow pentru cercetarea cancerului (2011)
  • Premiul Breakthrough în științele vieții (2013)
  • Premiul Jacobaeus pentru cercetarea diabetului, de la Institutul Karolinska (2013)
  • Ales la Institutul de Medicină al Academiilor Naționale (2014)
  • AACR Lectoratul Memorial al Prințesei Takamatsu (2015)
  • Premiul Ross în Medicină Moleculară (2015)
  • Premiul internațional Canada Gairdner (2015)
  • Ales în Academia Europeană de Științe a Vieții EMBO (2015)
  • Premiul Association of American Cancer Institutes Distinguished Scientist (2015)
  • Thomson Reuter, „The World's Most Influential Scientific Minds 2015”.
  • Premiul Wolf in Medicina (2016)
  • Premiul de excelență în știința de bază a fondurilor Hope (2016)
  • Premiul Louisa Gross Horwitz (2019)

A apărut în programul de 60 de minute „Este zahărul toxic?”.

Referințe

linkuri externe