Mef2 - Mef2

Structura dimerică a domeniilor MADS (roșu) și MEF2 (verde) ale factorului de transcripție uman MEF2B complexat cu ADN (portocaliu) pe baza coordonatelor cristalografice PDB : 1N6J​ .
Organizarea domeniului și compararea secvenței proteinelor Mef2 de la specii reprezentative. Numerotarea aminoacizilor arătată este a secvenței umane MEF2A și identitățile procentuale ale secvenței sunt toate relative la hMEF2A. Cele trei domenii, MADS (roșu), MEF2 (verde) și domeniile de transactivare (TAD; cyan) sunt evidențiate fiecare într-o culoare diferită.

În domeniul biologiei moleculare , proteinele factorului de amplificare a miocitelor-2 ( Mef2 ) sunt o familie de factori de transcripție care, prin controlul expresiei genice, sunt regulatori importanți ai diferențierii celulare și, în consecință, joacă un rol critic în dezvoltarea embrionară . La organismele adulte, proteinele Mef2 mediază răspunsul la stres în unele țesuturi. Proteinele Mef2 conțin atât domenii MADS-box, cât și domenii de legare a ADN-ului Mef2 .

Descoperire

Mef2 a fost identificat inițial ca un factor de transcripție complex prin analiza promotorului genei creatin kinazei musculare (mck) pentru a identifica factorii nucleari care interacționează cu regiunea amplificatorului mck în timpul diferențierii musculare. Trei secvențe de codificare a ARNm uman desemnate RSRF (în legătură cu factorul de răspuns seric ) au fost donate și s-a arătat că dimerizează, leagă o secvență consens similară cu cea prezentă în regiunea amplificatorului MCK și conduc transcripția. S-a demonstrat ulterior că RSRF codifică genele umane numite acum Mef2A, Mef2B și Mef2D.

Distribuția speciilor

Gena Mef2 este exprimată pe scară largă în toate ramurile eucariotelor de la drojdie la om. În timp ce Drosophila are o singură genă Mef2, vertebratele au cel puțin patru versiuni ale genei Mef2 (versiunile umane sunt denumite MEF2A , MEF2B , MEF2C și MEF2D ), toate exprimate în modele distincte, dar suprapuse, în timpul embriogenezei până la vârsta adultă.

Secvență și structură

Toate genele mamifere Mef2 au aproximativ 50% identitate globală a aminoacizilor și aproximativ 95% similitudine în domeniile N-terminale MADS-box și Mef2 extrem de conservate , cu toate acestea secvențele lor diverg în domeniul lor de transactivare C-terminal (a se vedea figura din dreapta ).

Cutia MADS servește ca domeniu minim de legare a ADN-ului, cu toate acestea este necesară o extensie adiacentă de 29 de aminoacizi numită domeniu Mef2 pentru legarea și dimerizarea ADN-ului cu afinitate ridicată. Printr-o interacțiune cu cutia MADS, factorii de transcripție Mef2 au capacitatea de homo și heterodimerizare, iar o secvență clasică de localizare nucleară ( NLS ) în capătul C al terminalului Mef2A, -C și - D asigură localizarea nucleară a proteinei. . D-Mef2 și MEF2B umană nu au acest NLS conservat, dar se găsesc încă în nucleu.

Funcţie

Dezvoltare

În Drosophila , Mef2 reglează dezvoltarea musculară. Mamiferele Mef2 pot coopera cu factorii de transcripție bHLH pentru a transforma celulele non-musculare din cultură în mușchi. Factorii bHLH pot activa expresia Mef2c, care acționează apoi pentru a-și menține propria expresie.

Pierderea Mef2c în celulele crestei neuronale are ca rezultat defecte craniofaciale în embrionul în curs de dezvoltare și moartea neonatală cauzată de blocarea pasajelor căilor respiratorii superioare. Mef2c reglează în sus expresia factorilor de transcripție homeodomeniul DLX5 și DLX6 , doi factori de transcripție care sunt necesari pentru dezvoltarea craniofacială.

Răspunsul la stres

În țesuturile adulte, proteinele Mef2 reglează răspunsul la stres în timpul hipertrofiei cardiace și remodelării țesuturilor în mușchiul cardiac și scheletal.

Sistemul cardiovascular

Mef2 este un regulator critic în dezvoltarea inimii și expresia genei cardiace. La vertebrate, există patru gene din familia factorilor de transcripție Mef2: Mef2a, Mef2b, Mef2c și Mef2d. Fiecare este exprimat în momente specifice din timpul dezvoltării. Mef2c, prima genă care se exprimă în inimă, este necesară pentru dezvoltarea câmpului cardiac anterior (secundar) (AHF), care ajută la formarea componentelor tractului de ieșire cardiacă și a majorității ventriculului drept. În plus, genele Mef2 sunt indicate în activarea expresiei genelor pentru a ajuta la germinarea angiogenezei, formarea de noi vase de sânge din vasele existente.

Studii knockout

La șoareci, studiile de eliminare a Mef2c au demonstrat rolul crucial pe care îl joacă în dezvoltarea inimii. Șoarecii fără Mef2c mor în timpul zilei embrionare 9.5-10 cu defecte cardiace majore, incluzând o buclă necorespunzătoare, anomalii ale tractului de ieșire și lipsa completă a ventriculului drept. Aceasta indică o diferențiere necorespunzătoare a câmpului cardiac anterior. Când Mef2c este eliminat în mod specific în AHF, șoarecii mor la naștere cu o serie de defecte ale tractului de ieșire și cianoză severă. Astfel, Mef2 este necesar pentru multe aspecte ale dezvoltării inimii, în special prin reglarea câmpului cardiac anterior.

Informații suplimentare

MEF2, factorul 2 de potențare a miocitelor, este un factor de transcripție cu patru numere specifice, cum ar fi MEF2A, B, C și D. Fiecare genă MEF2 este localizată pe un cromozom specific. Se știe că MEF2 este implicat în dezvoltarea și înfășurarea inimii (Chen) MEF2 este necesar pentru diferențierea miocitelor și activarea genei (negru). Ambele roluri contribuie la structura inimii și, dacă există o perturbare a MEF2 în dezvoltarea embrionară, aceasta poate duce la două probleme fenotipice (Karamboulas). Fenotipul de tip I poate provoca malformații severe la inimă, iar fenotipul de tip II, deși pare normal, are un miocard cu pereți subțiri care poate provoca insuficiență cardiacă. O altă problemă care poate apărea este de la gena knockout MEF2C. Se știe că MEF2C este direct legat de bolile cardiace congenitale atunci când este asociat cu Tdgf1 (factorul de creștere derivat din teratocarcinom 1). Dacă MEF2C reglează în mod necorespunzător Tdgf1, apar defecte de dezvoltare, în special în cadrul dezvoltării embrionare a inimii. (Chen). Modul în care MEF2C interacționează cu proteina Tdgf1 este prin calea de semnalizare 〖Ca〗 ^ (2+), care este necesară pentru a regla diferite mecanisme. MicroARN-urile, ARN-urile care nu codifică mici, joacă, de asemenea, un rol specific în reglarea MEF2C. Expresia bolilor cardiace congenitale este reglată în sus datorită reglării descendente a microRNA miR-29C (Chen). Câteva alte boli cunoscute asociate cu familia MEF2 sunt fibroza hepatică, cancerele și bolile neurodegenerative (Chen).

Referințe

Black, Brian L. și Richard M. Cripps. „Factorii de transcripție a factorului de creștere a miocitelor 2 în dezvoltarea și bolile cardiace”. Heart Development and Regeneration, 2010, pp. 673-699., Doi: 10.1016 / b978-0-12-381332-9.00030-x.

Chen, Xiao și colab. „Semnalizarea MEF2 și bolile umane”. Oncotarget, vol. 8, nr. 67, 2017, pp. 112152–112165., Doi: 10.18632 / oncotarget.22899.

Karamboulas, C., și colab. „Întreruperea activității MEF2 în cardiomioblaste inhibă cardiomiogeneza.” Journal of Cell Science, vol. 120, nr. 1, 2006, pp. 4315–4318., Doi: 10.1242 / jcs.03369.

linkuri externe