Macrofag - Macrophage

Macrofag
Macrophage.jpg
Un macrofag care își întinde „brațele” ( filopodia ) pentru a înghiți două particule, eventual agenți patogeni, într-un șoarece ( colorare de excludere cu albastru tripan )
Detalii
Pronunție /ˈmakrə(ʊ)feɪdʒ/
Sistem Sistem imunitar
Funcţie Fagocitoză
Identificatori
latin Macrofagocit
Acronime) M φ , MΦ
Plasă D008264
TH H2.00.03.0.01007
FMA 63261
Termeni anatomici ai microanatomiei

Macrofagele (prescurtat M φ , sau MP ) ( greacă : mancatori mari , din greacă μακρός ( MAKROS ) = mare, φαγεῖν ( phagein ) = a mânca) sunt un tip de celule albe din sânge a sistemului imunitar care engulfs si digests orice care nu are, la suprafața sa, proteine ​​specifice celulelor sănătoase ale corpului, inclusiv celule canceroase , microbi , resturi celulare, substanțe străine etc. Procesul se numește fagocitoză., care acționează pentru a apăra gazda împotriva infecțiilor și rănilor.

Aceste fagocite mari se găsesc în esență în toate țesuturile, unde patrulează pentru potențiali agenți patogeni prin mișcarea amoeboidului . Ele iau diferite forme (cu diferite nume) în tot corpul (de exemplu, histiocite , celule Kupffer , macrofage alveolare , microglia și altele), dar toate fac parte din sistemul fagocitar mononuclear . Pe lângă fagocitoză, ele joacă un rol critic în apărarea nespecifică ( imunitate înnăscută ) și, de asemenea, ajută la inițierea mecanismelor de apărare specifice ( imunitate adaptivă ) prin recrutarea altor celule imunitare, cum ar fi limfocitele . De exemplu, ele sunt importante ca prezentatori antigen la celulele T . La om, macrofagele disfuncționale provoacă boli severe, cum ar fi boala granulomatosă cronică, care duc la infecții frecvente.

Dincolo de creșterea inflamației și stimularea sistemului imunitar, macrofagele joacă, de asemenea, un rol antiinflamator important și pot scădea reacțiile imune prin eliberarea de citokine . Macrofagele care încurajează inflamația se numesc macrofage M1, în timp ce cele care scad inflamația și încurajează repararea țesuturilor sunt numite macrofage M2. Această diferență se reflectă în metabolismul lor; Macrofagele M1 au capacitatea unică de a metaboliza arginina la molecula „ucigașă” oxid nitric , în timp ce macrofagele M2 au capacitatea unică de a metaboliza arginina la molecula „reparatoare” ornitină . Cu toate acestea, această dihotomie a fost recent pusă la îndoială, deoarece a fost descoperită o complexitate suplimentară.

Macrofagele umane au un diametru de aproximativ 21 de micrometri (0,00083 in) și sunt produse prin diferențierea monocitelor în țesuturi. Ele pot fi identificate folosind citometria în flux sau colorarea imunohistochimică prin expresia lor specifică a proteinelor precum CD14 , CD40 , CD11b , CD64 , F4/80 (șoareci)/ EMR1 (uman), lizozima M, MAC-1 /MAC-3 și CD68 .

Macrofagele au fost descoperite și numite pentru prima dată de Élie Metchnikoff , un zoolog rus, în 1884.

Structura

Tipuri

Desenul unui macrofag atunci când este fixat și colorat cu colorant giemsa

Majoritatea macrofagelor sunt staționate în puncte strategice unde este probabil să apară invazia microbiană sau acumularea de particule străine. Aceste celule împreună ca un grup sunt cunoscute ca sistemul fagocitelor mononucleare și au fost cunoscute anterior ca sistemul reticuloendotelial. Fiecare tip de macrofag, determinat de locația sa, are un nume specific:

Numele celulei Localizare anatomică
Macrofage ale țesutului adipos Țesut adipos (grăsime)
Monocite Măduvă osoasă / sânge
celule Kupffer Ficat
Histiocite sinusurilor Noduli limfatici
Macrofage alveolare (celule de praf) Alveole pulmonare
Macrofage tisulare (histiocite) care conduc la celule gigantice Țesut conjunctiv
Microglia Sistem nervos central
celule Hofbauer Placenta
Celulele mezangiale intraglomerulare Rinichi
Osteoclaste Os
celule Langerhans Piele
Celulele epitelioide Granuloame
Macrofage cu pulpă roșie ( celule de căptușeală sinusoidală ) Pulpa roșie a splinei
Macrofage peritoneale Cavitate peritonală
LysoMac plasturele lui Peyer

Investigațiile referitoare la celulele Kupffer sunt îngreunate deoarece la oameni, celulele Kupffer sunt accesibile doar pentru analize imunohistochimice din biopsii sau autopsii. De la șobolani și șoareci, aceștia sunt greu de izolat, iar după purificare, doar aproximativ 5 milioane de celule pot fi obținute de la un șoarece.

Macrofagele pot exprima funcții paracrine în cadrul organelor care sunt specifice funcției acelui organ. În testicul , de exemplu, macrofagele s-au dovedit a fi capabile să interacționeze cu celulele Leydig prin secretarea 25-hidroxicolesterolului , un oxisterol care poate fi transformat în testosteron de către celulele Leydig învecinate. De asemenea, macrofagele testiculare pot participa la crearea unui mediu imunitar privilegiat în testicul și la medierea infertilității în timpul inflamației testiculului.

Macrofagele rezidente cardiace participă la conducerea electrică prin comunicarea joncțiunii interzise cu miocitele cardiace .

Macrofagele pot fi clasificate pe baza funcției fundamentale și a activării. Conform acestei grupări, există macrofage activate în mod clasic (M1) , macrofage de vindecare a rănilor (cunoscute și ca macrofage activate alternativ (M2) și macrofage reglatoare (Mregs).

Dezvoltare

Macrofagele care rezidă în țesuturile adulte sănătoase fie derivă din monocite circulante, fie sunt stabilite înainte de naștere și apoi menținute în timpul vieții adulte, independent de monocite. Prin contrast, majoritatea macrofagelor care se acumulează în locurile bolnave provin de obicei din monocite circulante. Când un monocit intră în țesutul deteriorat prin endoteliul unui vas de sânge , proces cunoscut sub numele de extravazare a leucocitelor , suferă o serie de modificări pentru a deveni un macrofag. Monocitele sunt atrase către un loc deteriorat de substanțele chimice prin chemotaxie , declanșată de o serie de stimuli, inclusiv celulele deteriorate, agenții patogeni și citokinele eliberate de macrofage deja la locul respectiv. În unele locuri, cum ar fi testiculul, s-a demonstrat că macrofagele populează organul prin proliferare. Spre deosebire de neutrofilele de scurtă durată , macrofagele supraviețuiesc mai mult în organism, până la câteva luni.

Funcţie

Etapele unui macrofag care ingerează un agent patogen:
a. Ingerarea prin fagocitoză se formează un fagozom
b. Fuziunea lizozomilor cu fagozomul creează un fagolizozom ; agentul patogen este descompus de enzime
c. Deșeurile sunt expulzate sau asimilate (cel din urmă nu este ilustrat)
Componente:
1. Agenți patogeni
2. Fagozomi
3. Lizozomi
4. Deșeuri
5. Citoplasmă
6. Membrană celulară

Fagocitoză

Macrofagele sunt fagocite profesionale și sunt foarte specializate în îndepărtarea celulelor moarte sau moarte și a resturilor celulare. Acest rol este important în inflamația cronică, deoarece etapele incipiente ale inflamației sunt dominate de neutrofile, care sunt ingerate de macrofage dacă ajung la majoritate (a se vedea CD31 pentru o descriere a acestui proces).

Neutrofilele sunt la început atrase de un loc, unde își îndeplinesc funcția și mor, înainte ca ele sau capcanele lor extracelulare pentru neutrofile să fie fagocitate de macrofage. Când se află la fața locului, primul val de neutrofile, după procesul de îmbătrânire și după primele 48 de ore, stimulează apariția macrofagelor prin care aceste macrofage vor ingera apoi neutrofilele îmbătrânite.

Îndepărtarea celulelor moarte este, într-o măsură mai mare, gestionată de macrofage fixe , care vor rămâne în locații strategice, cum ar fi plămânii, ficatul, țesutul neural, oasele, splina și țesutul conjunctiv, ingerând materiale străine, cum ar fi agenții patogeni și recrutând macrofage suplimentare. daca este nevoie.

Când un macrofag ingerează un agent patogen, acesta este prins într-un fagozom , care apoi fuzionează cu un lizozom . În fagolizozom, enzimele și peroxizii toxici digeră agentul patogen. Cu toate acestea, unele bacterii, cum ar fi Mycobacterium tuberculosis , au devenit rezistente la aceste metode de digestie. Salmonelele tifoidale își induc propria fagocitoză de către macrofagele gazdă in vivo și inhibă digestia prin acțiune lizozomală, folosind astfel macrofage pentru propria replicare și provocând apoptoza macrofagelor. Macrofagele pot digera mai mult de 100 de bacterii înainte de a muri în cele din urmă din cauza propriilor compuși digestivi.

Rol în imunitatea adaptativă

Macrofagele sunt celule versatile care joacă multe roluri. În calitate de gunoi, ei elimină corpul de celule uzate și alte resturi. Alături de celulele dendritice , acestea sunt cele mai importante dintre celulele care prezintă antigene , un rol crucial în inițierea unui răspuns imun. Ca celule secretoare, monocitele și macrofagele sunt vitale pentru reglarea răspunsurilor imune și dezvoltarea inflamației; produc o gamă largă de substanțe chimice puternice ( monokine ), inclusiv enzime, proteine ​​din complement și factori de reglare, cum ar fi interleukina-1 . În același timp, ei poartă receptori pentru limfokine care le permit să fie „activate” în căutarea cu o singură minte a microbilor și a celulelor tumorale.

După digerarea unui agent patogen, un macrofag va prezenta antigenul (o moleculă, cel mai adesea o proteină găsită pe suprafața agentului patogen și utilizată de sistemul imunitar pentru identificare) al agentului patogen celulei T helper corespunzătoare . Prezentarea se face prin integrarea acesteia în membrana celulară și afișarea acesteia atașată la o moleculă MHC clasa II (MHCII), indicând altor celule albe din sânge că macrofagul nu este un patogen, în ciuda faptului că are antigene pe suprafața sa.

În cele din urmă, prezentarea antigenului are ca rezultat producerea de anticorpi care se atașează de antigenele agenților patogeni, făcându-i mai ușor pentru macrofage să adere cu membrana celulară și fagocitoza. În unele cazuri, agenții patogeni sunt foarte rezistenți la aderența macrofagelor.

Prezentarea antigenului pe suprafața macrofagelor infectate (în contextul MHC clasa II) într-un ganglion limfatic stimulează proliferarea TH1 (celulele T helper de tip 1) (în principal datorită secreției de IL-12 din macrofag). Când o celulă B din ganglionul limfatic recunoaște același antigen de suprafață neprocesat pe bacterie cu anticorpul său legat de suprafață, antigenul este endocitozat și procesat. Antigenul procesat este apoi prezentat în MHCII pe suprafața celulei B. Celulele T care exprimă receptorul celulei T care recunoaște complexul antigen-MHCII (cu factori co-stimulatori - CD40 și CD40L ) determină celulele B să producă anticorpi care ajută la opsonizarea antigenului, astfel încât bacteriile să poată fi mai bine curățate de fagocite .

Macrofagele oferă încă o linie de apărare împotriva celulelor tumorale și a celulelor somatice infectate cu ciuperci sau paraziți . Odată ce o celulă T și-a recunoscut antigenul particular pe suprafața unei celule aberante, celula T devine o celulă efectoră activată, producând mediatori chimici cunoscuți sub numele de limfokine care stimulează macrofagele într-o formă mai agresivă.

Subtipurile de macrofage

Macrofagele pigmentate pot fi clasificate după tipul de pigment, cum ar fi pentru macrofagele alveolare prezentate mai sus (săgeți albe). Un „siderofag” conține hemosiderin (prezentat și prin săgeata neagră în imaginea din stânga), în timp ce macrofagele antracotice rezultă din inhalarea prafului de cărbune (și, de asemenea, din poluarea aerului pe termen lung). Pata H&E .

Există mai multe forme activate de macrofage. În ciuda unui spectru de modalități de activare a macrofagelor, există două grupuri principale desemnate M1 și M2 . Macrofage M1: așa cum sa menționat mai devreme (denumite anterior macrofage activate clasic), macrofagele M1 „ucigaș” sunt activate de LPS și IFN-gamma și secretă niveluri ridicate de IL-12 și niveluri scăzute de IL-10 . Macrofagele M1 au funcții proinflamatorii, bactericide și fagocitare. În schimb, denumirea de „reparare” M2 (denumită și macrofage activate alternativ) se referă în linii mari la macrofagele care funcționează în procese constructive precum vindecarea rănilor și repararea țesuturilor și la cele care dezactivează activarea dăunătoare a sistemului imunitar prin producerea de citokine antiinflamatorii precum IL-10 . M2 este fenotipul macrofagelor tisulare rezidente și poate fi crescut în continuare de IL-4 . Macrofagele M2 produc niveluri ridicate de IL-10, TGF-beta și niveluri scăzute de IL-12. Macrofagele asociate tumorilor sunt în principal de fenotip M2 și par să promoveze în mod activ creșterea tumorii.

Macrofagele există într-o varietate de fenotipuri care sunt determinate de rolul pe care îl joacă în maturarea plăgii. Fenotipurile pot fi împărțite predominant în două mari categorii; M1 și M2. Macrofagele M1 sunt fenotipul dominant observat în stadiile incipiente ale inflamației și sunt activate de patru mediatori cheie: interferon-γ (IFN-γ), factorul de necroză tumorală (TNF) și modelele moleculare asociate leziunii (DAMP). Aceste molecule mediatoare creează un răspuns pro-inflamator care, în schimb, produce citokine pro-inflamatorii precum Interleukina-6 și TNF. Spre deosebire de macrofagele M1, macrofagele M2 secretă un răspuns antiinflamator prin adăugarea de Interleukin-4 sau Interleukin-13. Ele joacă, de asemenea, un rol în vindecarea rănilor și sunt necesare pentru revascularizare și reepitelizare. Macrofagele M2 sunt împărțite în patru tipuri majore în funcție de rolurile lor: M2a, M2b, M2c și M2d. Modul în care sunt determinate fenotipurile M2 este încă în discuție, dar studiile au arătat că mediul lor le permite să se adapteze la oricare fenotip este cel mai potrivit pentru a vindeca eficient rana.

Macrofagele M2 sunt necesare pentru stabilitatea vasculară. Ei produc factor de creștere a endoteliului vascular-A și TGF-β1 . Există o schimbare a fenotipului de la macrofagele M1 la M2 în rănile acute, totuși această schimbare este afectată pentru rănile cronice. Această dereglare are ca rezultat macrofage M2 insuficiente și factorii săi de creștere corespunzători care ajută la repararea rănilor. Cu o lipsă a acestor factori de creștere/citokine antiinflamatorii și o supraabundență de citokine proinflamatorii din macrofagele M1, rănile cronice nu se pot vindeca în timp util. În mod normal, după ce neutrofilele mănâncă resturi/agenti patogeni efectuează apoptoză și sunt îndepărtate. În acest moment, inflamația nu este necesară și M1 trece la M2 (antiinflamator). Cu toate acestea, dereglarea apare deoarece macrofagele M1 nu pot/nu fagocita neutrofilele care au suferit apoptoză, ceea ce duce la creșterea migrației macrofagelor și a inflamației.

Atât macrofagele M1 cât și M2 joacă un rol în promovarea aterosclerozei . Macrofagele M1 promovează ateroscleroza prin inflamație. Macrofagele M2 pot elimina colesterolul din vasele de sânge, dar atunci când colesterolul este oxidat, macrofagele M2 devin celule spumoase apoptotice contribuind la placa ateromatoasă a aterosclerozei.

Rol în regenerarea musculară

Primul pas pentru înțelegerea importanței macrofagelor în repararea, creșterea și regenerarea mușchilor este că există două „valuri” de macrofage cu debutul utilizării musculare deteriorabile – subpopulații care au și nu o influență directă asupra reparării mușchilor. Valul inițial este o populație fagocitară care apare în perioadele de utilizare crescută a mușchilor care sunt suficiente pentru a provoca liza membranei musculare și inflamația membranei, care poate intra și degrada conținutul fibrelor musculare lezate. Aceste macrofage fagocitare, care invadează timpuriu, ating cea mai mare concentrație la aproximativ 24 de ore de la debutul unei forme de leziune sau reîncărcare a celulelor musculare. Concentrația lor scade rapid după 48 de ore. Al doilea grup sunt tipurile nefagocitare care sunt distribuite în apropierea fibrelor regenerative. Acestea atinge vârful între două și patru zile și rămân ridicate timp de câteva zile în timp ce țesutul muscular se reconstruiește. Prima subpopulație nu are niciun beneficiu direct pentru repararea mușchilor, în timp ce al doilea grup nefagocitar are.

Se crede că macrofagele eliberează substanțe solubile care influențează proliferarea, diferențierea, creșterea, repararea și regenerarea mușchilor, dar în acest moment factorul care este produs pentru a media aceste efecte este necunoscut. Se știe că implicarea macrofagelor în promovarea reparării țesuturilor nu este specifică mușchilor; se acumulează în numeroase țesuturi în timpul fazei procesului de vindecare în urma leziunii.

Rol în vindecarea rănilor

Macrofagele sunt esențiale pentru vindecarea rănilor . Ele înlocuiesc neutrofilele polimorfonucleare ca celule predominante în rană în ziua a doua după leziune. Atrase de locul rănii de factorii de creștere eliberați de trombocite și alte celule, monocitele din fluxul sanguin intră în zonă prin pereții vaselor de sânge. Numărul de monocite din rană atinge vârful la o zi până la o zi și jumătate după producerea leziunii. Odată ce sunt în locul plăgii, monocitele se maturizează în macrofage. Splina conține jumătate monocite ale corpului în rezervă gata pentru a fi utilizate la nivelul țesutului lezat.

Rolul principal al macrofagelor este de a fagocita bacteriile și țesutul deteriorat și, de asemenea, debridează țesutul deteriorat prin eliberarea de proteaze. Macrofagele secretă, de asemenea, o serie de factori, cum ar fi factori de creștere și alte citokine, în special în timpul a treia și a patra zile post-plagă. Acești factori atrag în zonă celulele implicate în etapa de proliferare a vindecării. Macrofagele pot, de asemenea, să restrângă faza de contracție. Macrofagele sunt stimulate de conținutul scăzut de oxigen din mediul înconjurător pentru a produce factori care induc și accelerează angiogeneza și, de asemenea, stimulează celulele care reepiteliază rana, creează țesut de granulație și formează o nouă matrice extracelulară . Prin secretarea acestor factori, macrofagele contribuie la împingerea procesului de vindecare a rănilor în următoarea fază.

Rol în regenerarea membrelor

Oamenii de știință au elucidat că, pe lângă consumul de resturi materiale, macrofagele sunt implicate în regenerarea tipică a membrelor la salamandre. Ei au descoperit că îndepărtarea macrofagelor dintr-o salamandre a dus la eșecul regenerării membrelor și un răspuns cicatricial.

Rolul în homeostazia fierului

După cum este descris mai sus, macrofagele joacă un rol cheie în îndepărtarea celulelor moarte sau moarte și a resturilor celulare. Eritrocitele au o durată de viață în medie de 120 de zile și, prin urmare, sunt distruse în mod constant de macrofagele din splină și ficat. Macrofagele va , de asemenea , devora macromolecule și astfel să joace un rol - cheie în farmacocinetica de fiare de călcat parenterale .

Fierul care este eliberat din hemoglobină este fie stocat intern în feritină, fie este eliberat în circulație prin ferroportină . În cazurile în care nivelurile sistemice de fier sunt crescute sau în care este prezentă inflamația, nivelurile crescute de hepcidină acționează asupra canalelor de feroportină macrofagelor, ducând la rămânerea fierului în macrofage.

Rolul în reținerea pigmentului

Melanofag. Pata H&E.

Melanofagele sunt un subset de macrofage rezidente în țesut capabile să absoarbă pigmentul, fie nativ pentru organism, fie exogen (cum ar fi tatuajele ), din spațiul extracelular. Spre deosebire de melanocitele joncționale dendritice , care sintetizează melanozomi și conțin diferite stadii ale dezvoltării lor, melanofagii acumulează doar melanină fagocitată în fagozomi asemănătoare lizozomilor. Acest lucru se întâmplă în mod repetat, deoarece pigmentul de la macrofagele dermice moarte este fagocitat de către succesorii lor, păstrând tatuajul în același loc.

Rolul în homeostazia tisulară

Fiecare țesut adăpostește propria sa populație specializată de macrofage rezidente, care întrețin interconexiuni reciproce cu stroma și țesutul funcțional. Aceste macrofage rezidente sunt sesile (nemigratoare), oferă factori de creștere esențiali pentru a susține funcția fiziologică a țesutului (de exemplu, diafonia macrofage-neuronală în intestine) și pot proteja activ țesutul de deteriorarea inflamatorie.

Semnificație clinică

Datorită rolului lor în fagocitoză, macrofagele sunt implicate în multe boli ale sistemului imunitar. De exemplu, ei participă la formarea granuloamelor , leziuni inflamatorii care pot fi cauzate de un număr mare de boli. Au fost descrise, de exemplu, unele tulburări, mai ales rare, ale fagocitozei ineficiente și ale funcției macrofagelor.

Ca gazdă pentru agenții patogeni intracelulari

În rolul lor de celule imune fagocitare, macrofagele sunt responsabile pentru înghițirea agenților patogeni pentru a le distruge. Unii agenți patogeni subminează acest proces și în schimb trăiesc în interiorul macrofagului. Acest lucru oferă un mediu în care agentul patogen este ascuns de sistemul imunitar și îi permite să se replice.

Bolile cu acest tip de comportament includ tuberculoza (cauzată de Mycobacterium tuberculosis ) și leishmanioza (cauzată de speciile Leishmania ).

Pentru a minimiza posibilitatea de a deveni gazda unei bacterii intracelulare, macrofagele au dezvoltat mecanisme de apărare precum inducerea oxidului de azot și a intermediarilor reactiv de oxigen, care sunt toxici pentru microbi. Macrofagele au dezvoltat, de asemenea, capacitatea de a restrânge aportul de nutrienți a microbilor și de a induce autofagia .

Tuberculoză

Odată înghițit de un macrofag, agentul cauzal al tuberculozei, Mycobacterium tuberculosis , evită apărarea celulară și folosește celula pentru a se replica. Dovezi recente sugerează că, ca răspuns la infecția pulmonară cu Mycobacterium tuberculosis , macrofagele periferice se maturizează în fenotipul M1. Fenotipul macrofagului M1 se caracterizează prin creșterea secreției de citokine proinflamatorii (IL-1β, TNF-α și IL-6) și creșterea activităților glicolitice esențiale pentru eliminarea infecției.

leishmanioza

La fagocitoza de către un macrofag, parazitul Leishmania se găsește într-o vacuola fagocitară. În circumstanțe normale, această vacuola fagocitară s-ar dezvolta într-un lizozom și conținutul său ar fi digerat. Leishmania modifică acest proces și evită să fie distrusă; în schimb, își fac o casă în interiorul vacuolei.

Chikungunya

Infecția macrofagelor în articulații este asociată cu inflamația locală în timpul și după faza acută a Chikungunya (cauzată de CHIKV sau virusul Chikungunya).

Alții

Adenovirusul (cea mai frecventă cauză a ochiului roz) poate rămâne latent într-un macrofag gazdă, cu extinderea virală continuă la 6-18 luni după infecția inițială.

Brucella spp. poate rămâne latentă într-un macrofag prin inhibarea fuziunii fagozomlizozom ; provoacă bruceloză (febră ondulantă).

Legionella pneumophila , agentul cauzal al bolii legionarilor , stabilește de asemenea reședința în macrofage.

Boala de inima

Macrofagele sunt celulele predominante implicate în crearea leziunilor progresive ale plăcii de ateroscleroză .

Recrutarea focală a macrofagelor are loc după debutul infarctului miocardic acut . Aceste macrofage funcționează pentru a îndepărta resturile, celulele apoptotice și pentru a se pregăti pentru regenerarea țesuturilor .

infectie cu HIV

Macrofagele joacă, de asemenea, un rol în infecția cu virusul imunodeficienței umane (HIV). La fel ca celulele T , macrofagele pot fi infectate cu HIV și chiar pot deveni un rezervor de replicare continuă a virusului în tot organismul. HIV poate pătrunde în macrofage prin legarea gp120 de CD4 și de al doilea receptor de membrană, CCR5 (un receptor de chemokine). Atât monocitele circulante, cât și macrofagele servesc drept rezervor pentru virus. Macrofagele sunt mai capabili să reziste infecției cu HIV-1 decât celulele T CD4+, deși susceptibilitatea la infecția cu HIV diferă între subtipurile de macrofage.

Cancer

Macrofagele pot contribui la creșterea și progresia tumorii prin promovarea proliferării și invaziei celulelor tumorale, favorizând angiogeneza tumorii și suprimând celulele imune antitumorale. Atrași de celulele tumorale lipsite de oxigen ( hipoxice ) și necrotice, ele promovează inflamația cronică . Compuși inflamatorii , cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) -alfa eliberat de macrofage activa comutatorul genei factorului nuclear kappa B . NF-kB intră apoi în nucleul unei celule tumorale și activează producția de proteine ​​care opresc apoptoza și promovează proliferarea și inflamația celulară. În plus, macrofagele servesc ca sursă pentru mulți factori pro-angiogeni, inclusiv factorul endotelial vascular (VEGF), factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-alfa), factorul de stimulare a coloniilor de macrofage (M-CSF/CSF1) și IL-1 și IL -6 contribuind în continuare la creșterea tumorii. S-a demonstrat că macrofagele infiltrează o serie de tumori. Numărul acestora se corelează cu un prognostic prost în anumite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân, col uterin, vezică urinară, creier și prostată. Se crede că macrofagele asociate tumorilor (TAM) dobândesc un fenotip M2, contribuind la creșterea și progresia tumorii. Unele tumori pot produce, de asemenea, factori, inclusiv M-CSF/CSF1, MCP-1/CCL2 și Angiotensin II , care declanșează amplificarea și mobilizarea macrofagelor în tumori. Cercetările în diverse modele de studiu sugerează că macrofagele pot dobândi uneori funcții antitumorale. De exemplu, macrofagele pot avea activitate citotoxică pentru a ucide direct celulele tumorale; de asemenea, cooperarea celulelor T și a macrofagelor este importantă pentru suprimarea tumorilor. Această cooperare implică nu numai contactul direct al celulelor T și macrofagelor, cu prezentarea antigenului, dar include și secreția de combinații adecvate de citokine, care sporesc activitatea antitumorală a celulelor T. Descoperirile recente ale studiului sugerează că, prin forțarea expresiei IFN-α în macrofagele care infiltrează tumora, este posibil să se toceze activitatea lor protumorală înnăscută și să se reprogrameze micromediul tumoral către activarea mai eficientă a celulelor dendritice și citotoxicitatea celulelor efectoare imune. În plus, macrofagele sinusurilor subcapsulare din ganglionii limfatici care drenează tumorile pot suprima progresia cancerului prin limitarea răspândirii materialelor derivate din tumori.

Terapia cancerului

Studiile experimentale indică faptul că macrofagele pot afecta toate modalitățile terapeutice, inclusiv chirurgia , chimioterapia , radioterapia , imunoterapia și terapia țintită . Macrofagele pot influența rezultatele tratamentului atât pozitiv, cât și negativ. Macrofagele pot fi protectoare în diferite moduri: pot elimina celulele tumorale moarte (într-un proces numit fagocitoză ) în urma unor tratamente care ucid aceste celule; pot servi drept depozite de medicamente pentru unele medicamente anticancerigene; pot fi activate si prin unele terapii pentru a promova imunitatea antitumorala. Macrofagele pot fi, de asemenea, dăunătoare în mai multe moduri: de exemplu, pot suprima diferite chimioterapii, radioterapii și imunoterapii. Deoarece macrofagele pot regla progresia tumorii, strategiile terapeutice pentru a reduce numărul acestor celule sau pentru a le manipula fenotipurile sunt în prezent testate la pacienții cu cancer. Cu toate acestea, macrofagele sunt, de asemenea, implicate în citotoxicitatea mediată de anticorpi (ADCC) și s-a propus că acest mecanism este important pentru anumiți anticorpi de imunoterapie împotriva cancerului.

Obezitatea

S-a observat că numărul crescut de macrofage proinflamatorii din țesutul adipos obez contribuie la complicații ale obezității, inclusiv rezistența la insulină și diabetul de tip 2.

Prin urmare, modularea stării inflamatorii a macrofagelor din țesutul adipos a fost considerată o posibilă țintă terapeutică pentru tratarea bolilor legate de obezitate. Deși macrofagele țesutului adipos sunt supuse controlului homeostatic antiinflamator prin inervație simpatică, experimentele care utilizează șoareci knockout ale genei ADRB2 indică faptul că acest efect este exercitat indirect prin modularea funcției adipocitelor și nu prin activarea directă a receptorului adrenergic Beta-2 , sugerând că adrenergic stimularea macrofagelor poate fi insuficientă pentru a afecta inflamația țesutului adipos sau funcționarea în obezitate.

În grăsime ( adipos ) țesutul CCR2 cu deficit de soareci , există un număr crescut de eozinofile , de activare mai mare alternativă de macrofage și o înclinație spre tip 2 citokine exprimare. Mai mult, acest efect a fost exagerat atunci când șoarecii au devenit obezi dintr-o dietă bogată în grăsimi. Acest lucru este parțial cauzat de o schimbare a fenotipului macrofagelor indusă de necroza celulelor adipoase ( adipocite ). La un individ obez, unele adipocite explodează și suferă moartea necrotică, ceea ce face ca macrofagele M2 rezidențiale să treacă la fenotipul M1. Aceasta este una dintre cauzele unei stări inflamatorii cronice sistemice de grad scăzut asociată cu obezitatea.

Macrofage intestinale

Deși foarte asemănătoare ca structură cu macrofagele tisulare, macrofagele intestinale au evoluat caracteristici și funcții specifice, având în vedere mediul lor natural, care se află în tractul digestiv. Macrofagele și macrofagele intestinale au plasticitate ridicată, ceea ce face ca fenotipul lor să fie alterat de mediul lor. La fel ca macrofagele, macrofagele intestinale sunt monocite diferențiate, deși macrofagele intestinale trebuie să coexiste cu microbiomul din intestine. Aceasta este o provocare, având în vedere că bacteriile găsite în intestin nu sunt recunoscute ca „sine” și ar putea fi ținte potențiale pentru fagocitoza de către macrofag.

Pentru a preveni distrugerea bacteriilor intestinale, macrofagele intestinale au dezvoltat diferențe cheie în comparație cu alte macrofage. În primul rând, macrofagele intestinale nu induc răspunsuri inflamatorii. În timp ce macrofagele tisulare eliberează diverse citokine inflamatorii, cum ar fi IL-1, IL-6 și TNF-α, macrofagele intestinale nu produc sau secretă citokine inflamatorii. Această modificare este cauzată direct de mediul macrofagelor intestinale. Celulele epiteliale intestinale din jur eliberează TGF-β , care induce schimbarea de la macrofag proinflamator la macrofag neinflamator.

Chiar dacă răspunsul inflamator este reglat în jos în macrofagele intestinale, fagocitoza este încă efectuată. Nu există nicio scădere a eficienței fagocitozei, deoarece macrofagele intestinale sunt capabile să fagocitize eficient bacteriile, S. typhimurium și E. coli , dar macrofagele intestinale încă nu eliberează citokine, chiar și după fagocitoză. De asemenea, macrofagele intestinale nu exprimă receptori de lipopolizaharide (LPS), IgA sau IgG. Lipsa receptorilor LPS este importantă pentru intestin, deoarece macrofagele intestinale nu detectează modelele moleculare asociate microbilor (MAMPS/PAMPS) ale microbiomului intestinal. Nici nu exprimă receptorii factorului de creștere IL-2 și IL-3.

Rolul în boală

S-a demonstrat că macrofagele intestinale joacă un rol în bolile inflamatorii intestinale (IBD), cum ar fi boala Crohn (CD) și colita ulceroasă (CU). Într-un intestin sănătos, macrofagele intestinale limitează răspunsul inflamator din intestin, dar într-o stare de boală, numărul și diversitatea macrofagelor intestinale sunt modificate. Acest lucru duce la inflamarea intestinului și la simptomele bolii IBD. Macrofagele intestinale sunt critice în menținerea homeostaziei intestinale . Prezența inflamației sau a agentului patogen modifică această homeostazie și, în același timp, modifică macrofagele intestinale. Nu există încă un mecanism determinat pentru alterarea macrofagelor intestinale prin recrutarea de noi monocite sau modificări ale macrofagelor intestinale deja prezente.

Mass-media

Istorie

Macrofagele au fost descoperite pentru prima dată la sfârșitul secolului al XIX-lea de Ilya Metchnikoff .

Vezi si

Referințe

linkuri externe