Supresor de metastaze - Metastasis suppressor

Un supresor de metastaze este o proteină care acționează pentru a încetini sau a preveni răspândirea metastazelor ( tumori secundare ) în corpul unui organism cu cancer . Metastaza este unul dintre cele mai letale procese de cancer. Acest proces este responsabil pentru aproximativ nouăzeci la sută din decesele provocate de cancer la om. Proteinele care acționează pentru a încetini sau preveni metastazele sunt diferite de cele care acționează pentru a suprima creșterea tumorii . Genele pentru aproximativ o duzină de astfel de proteine ​​sunt cunoscute la oameni și la alte animale.

fundal

Tratamentul cancerului are de obicei scopul de a distruge și / sau opri creșterea tumorii primare. Au avut loc îmbunătățiri majore ale metodelor de intervenție chirurgicală, radioterapie și chimioterapie , dar îmbunătățirile corespunzătoare ale supraviețuirii pacienților nu au urmat întotdeauna. Tratamentele care se concentrează pe cancerul primar nu abordează de obicei metastazele .

Supresoarele metastazelor acționează prin diferite mecanisme decât supresoarele tumorale și nu afectează tumorile primare. Supresorii tumorali, totuși, inhibă și metastaza, deoarece metastaza este dependentă de tumorigenicitate.

Supresoarele metastazelor au fost identificate mai întâi folosind transferul de cromozomi mediați de microcelule (MMCT), care introduce cromozomi în celulele receptoare intacte. Cromozomii 1, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 16 și 17 adăpostesc gene supresoare ale metastazelor.

MicroARN-urile (miARN) sunt o clasă de regulatori genetici care leagă regiunile 3 ’netraduse ale ARN-urilor mesagere țintă, ducând fie la suprimarea traducerii lor, fie la accelerarea degradării lor. În celula MDA-MB-231 și varianta sa metastatică, șase miARN au prezentat o expresie mai mică în celulele metastatice. Dintre acestea, miR-335 și miR-126 suprimă metastazele fără a afecta creșterea tumorii primare. miR-335 vizează mai multe căi, inclusiv SOX4 , MERTK , PTPRN2 și TNC, care contribuie la suprimarea metastazelor. Expresia miR-335 este corelată cu supraviețuirea fără metastaze în cancerul de sân clinic.

Aplicații clinice

Supresorii metastazelor pot servi ca markeri de prognostic, ținte terapeutice și predictori pentru răspunsul la tratament.

Prognoză

Exprimarea ridicată a NM23 este corelată cu un prognostic bun în mai multe tipuri de tumori, inclusiv în cancerul de sân. Expresia KAI1 , PEBP1 și RECK se corelează cu supraviețuirea îmbunătățită în mai multe tipuri de tumori, inclusiv cancerul colorectal. Expresia ridicată a CTGF este corelată cu supraviețuirea îmbunătățită în cancerul colorectal, carcinomul pulmonar cu celule mici și cancerul vezicii biliare, dar corelația este inversată în cancerul esofagian și gliomul.

Ținte

Pacienții cu cancer ovarian pozitiv NM23 răspund mai bine la cisplatină decât pacienții cu tumori NM23 negative și carcinom cu celule scuamoase esofagiene. Expresia NM23 este corelată cu supraviețuirea crescută după tratamentul cu cisplatină după intervenția chirurgicală.

Spre deosebire de supresoare tumorale, cele mai multe supresoare de metastază sunt mai puțin reglementate în probe clinice de tumori decât mutate. Activarea acestor supresori ai metastazelor poate bloca metastaza și poate îmbunătăți supraviețuirea. Regiunea promotor a NM23 conține elemente de răspuns glucocorticoizi care pot ridica expresia NM23. Tratarea celulelor cancerului de sân uman cu dexametazonă medroxiprogesteron acetat (MPA) crește expresia NM23.

Genele

Genele pentru aproximativ o duzină de proteine suprimarea metastazelor sunt cunoscute la om și la alte animale, inclusiv BRMS1 , CRSP3 , DRG1 , KAI1 , SDPR , KISS1 , NM23 și diverse TIMPs . Majoritatea acționează modificând aspecte ale transducției semnalului.

  • NM23 este un supresor activ în melanom , cancer de sân și colon și inhibă aparent funcționarea unei enzime kinazice care promovează diviziunea celulară. NM23 are opt membri ai familiei. NM23-H1 și NM23-H2 suprimă metastazele în mai multe tipuri de tumori. Expresia NM23 poate servi ca un potențial marker de prognostic pentru supraviețuirea în carcinomul mamar, ovarian, melanom, gastric, hepatocelular și celule non-mici. Afectează căile celulare care organizează MAPK și citoscheletul, care contribuie la funcțiile sale de suprimare a metastazelor.
  • MKK4 este un supresor activ în cancerele de prostată și ovarian. Aparent funcționează facilitând apoptoza sau moartea celulelor anormale, cum ar fi celulele canceroase.
  • KAI1 se găsește în cancerele de prostată și de sân. Formează complexe cu proteine ​​numite integrine . Integrinele leagă celulele între ele. Formarea complexă poate inhiba detașarea și migrarea celulelor canceroase.
  • BRMS1 promovează activitatea joncțiunilor dintre celule. BRMS1 suprimă metastaza în mai multe tipuri de tumori, inclusiv ovarian, vezică urinară, melanom și carcinom pulmonar cu celule mici. Expresia BRMS1 clinic se corelează cu supraviețuirea în cancerul de sân și carcinomul pulmonar cu celule mici.
  • SDPR funcționează ca un supresor al metastazelor în cancerul de sân, potențial prin amorsarea celulelor către apoptoză. Celulele canceroase suprimă gena prin metilarea ADN-ului promotor, prin urmare exemplifică semnificația modificărilor epigenetice în progresia cancerului.
  • KISS1 se găsește în melanom și în cancerele de sân. Acționează prin sintetizarea unui receptor proteic.
  • RHoGD12 este activ în cancerul vezicii urinare și inhibă proteinele care ajută la migrarea celulelor canceroase. RhoGDI2 suprimă endotelina 1 (ET1), un vasoconstrictor corelat cu stadiul clinic superior în cancerul de vezică urinară.
  • CRSP3 și VDUP1 sunt ambii activi în melanom. CRSP3 este un co-activator al genelor implicate în creșterea cancerului, în timp ce VDUP1 inhibă o proteină implicată în proliferarea celulară.
  • Expresia ectopică a factorului 17 de tip Krüppel ( KLF17 ) în celulele 4T1 extrem de metastatice suprimă potențialul lor metastatic fără a afecta creșterea tumorii primare într-un model de șoarece. Suprimarea KLF17 promovează tranziția epitelial-mezenchimală a celulelor tumorale (EMT), ceea ce duce la metastaze. Factorul de transcripție Id1 este o țintă directă a KLF17 și mediază funcțiile sale metastatice. Expresia KLF17 este semnificativ reglată în jos și expresia Id1 este reglată în sus în metastaza cancerului de sân.
  • GAS1 se găsește în melanom. În celulele melanomului de șoarece B16-F0 slab metastazat, eliminarea GAS1 a favorizat metastaza fără a afecta creșterea tumorală primară. GAS1 suprimă metastaza prin promovarea apoptozei în celulele canceroase diseminate la organele secundare. Expresia sa este reglată în jos în probe clinice metastatice.
  • Probele tumorale primare ale pacienților cu cancer colorectal cu metastază hepatică au arătat creșterea cromozomilor 7p, 8q, 13q și 20q și pierderea cromozomilor 1p, 8p, 9p, 14q, 17p și 22q. Genele care se află în regiunile de pierdere cromozomială includ MAP2K4 , LLGL1 , FBLN1 , ELAC2 , ALDH3A2 , ALDH3A1 , SHMT1 , ARSA , WNT7B , TNFRSF13B, UPK3A , TYMP, RASD1 , PEMT și TOP3A . Aceste gene pot servi ca supresoare ale metastazelor.
  • Intr - o bazala-cum ar fi cancerul de san primar, mutatii in SNED1 si FLNC influențat metastaze.

Impact

Genele supresoare ale metastazelor pot oferi o perspectivă mecanicistă pentru orientarea strategiilor terapeutice specifice, care pot include reactivarea indusă de medicament a genelor supresoare ale metastazelor și căile de semnalizare ale acestora. Evaluarea clinică a stării produsului genei supresoare a metastazelor în celulele canceroase diseminate poate îmbunătăți precizia prognosticului la pacienții cu boală localizată clinic. Aceste proteine ​​sunt diferite de cele care acționează pentru a suprima creșterea tumorii .

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe