Michael Rosbash - Michael Rosbash

Michael Rosbash
Michael Rosbash EM1B8756 (38847326642) .jpg
Michael Rosbash în conferința de presă a Premiului Nobel la Stockholm, decembrie 2017
Născut
Michael Morris Rosbash

( 07-03 1944 )7 martie 1944 (77 de ani)
Kansas City , Missouri , SUA
Naţionalitate american
Alma Mater Institutul de Tehnologie din California ( BS )
Institutul de Tehnologie din Massachusetts ( MS , doctorat )
Soț (soți) Nadja Abovich
Premii Premiul Gruber în neuroștiințe (2009)
Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină (2017)
Cariera științifică
Câmpuri Cronobiologie genetică
Instituții Universitatea din Edinburgh
Universitatea Brandeis
Institutul medical Howard Hughes
Consilier doctoral Sheldon Penman

Michael Morris Rosbash (n. 7 martie 1944) este un genetician și cronobiolog american . Rosbash este profesor și cercetător la Universitatea Brandeis și investigator la Institutul Medical Howard Hughes . Grupul de cercetare al lui Rosbash a clonat gena perioadei Drosophila în 1984 și a propus Transcription Translation Negative Feedback Loop pentru ceasurile circadiene în 1990. În 1998, au descoperit gena ciclului , gena ceasului și fotoreceptorul criptocrom în Drosophila, prin utilizarea geneticii directe , prin prima identificarea fenotipului unui mutant și apoi determinarea geneticii din spatele mutației. Rosbash a fost ales la Academia Națională de Științe în 2003. Alături de Michael W. Young și Jeffrey C. Hall , a primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină din 2017 „pentru descoperirile lor despre mecanismele moleculare care controlează ritmul circadian”.

Viaţă

Michael Rosbash s-a născut în Kansas City , Missouri. Părinții săi, Hilde și Alfred Rosbash, erau refugiați evrei care au părăsit Germania nazistă în 1938. Tatăl său era cantor , care, în iudaism, este o persoană care cântă slujbe de închinare. Familia lui Rosbash s-a mutat la Boston când avea doi ani și de atunci este un fan pasionat al Red Sox .

Inițial, Rosbash era interesat de matematică, dar un curs universitar de biologie la Institutul de Tehnologie din California (Caltech) și o vară de lucru în laboratorul lui Norman Davidson l-au îndreptat către cercetarea biologică. Rosbash a absolvit Caltech în 1965 cu o diplomă în chimie, a petrecut un an la Institutul de Biologie Physico-Chimique din Paris cu bursa Fulbright și a obținut o diplomă de doctor în biofizică în 1970 de la Massachusetts Institute of Technology sub conducerea Sheldon Penman. După ce a petrecut trei ani într-o bursă postdoctorală în genetică la Universitatea din Edinburgh , Rosbash s-a alăturat facultății Universității Brandeis în 1974.

Rosbash este căsătorit cu colega de știință Nadja Abovich și are o fiică vitregă pe nume Paula și o fiică pe nume Tanya.

Cercetare

Cercetările Rosbash s-au concentrat inițial pe metabolismul și procesarea ARNm ; ARNm este legătura moleculară dintre ADN și proteină . După ce a ajuns la Brandeis, Rosbash a colaborat cu colegul de muncă Jeffrey Hall și a investigat influențele genetice asupra ritmurilor circadiene ale ceasului biologic intern. Au folosit Drosophila melanogaster pentru a studia tiparele de activitate și odihnă. În 1984, Rosbash și Hall au clonat prima genă a ceasului Drosophila , perioada . După munca depusă de colegul post-doctoral, Paul Hardin , în descoperirea perioadei mARN și proteinei sale asociate (PER) au avut niveluri fluctuante în timpul ciclului circadian, în 1990 au propus un model de Transcription Translation Negative Feedback Loop (TTFL) ca bază a ceasul circadian . În urma acestei propuneri, au analizat elementele care alcătuiesc alte părți ale ceasului. În mai 1998, Rosbash și colab. a găsit un omolog pentru ceasul mamiferelor care îndeplinea aceeași funcție de activare a transcrierii per și tim pe care au continuat să-l numească dClock. Tot în mai 1998, Rosbash și colab. a descoperit în Drosophila ciclul genei ceasului, un omolog al genei bmal1 a mamiferelor. În noiembrie 1998, Rosbash și colab. a descoperit strigătul b Drosophila mutant, care a condus la concluzia că proteina criptocromă este implicată în fotorecepția circadiană.

Cronologia descoperirilor majore

  • 1984: Clonarea genei perioadei Drosophila
  • 1990: Propus bucla de feedback negativ pentru traducerea transcrierii pentru ceasurile circadiene
  • 1998: Identificarea genului Drosophila Clock
  • 1998: Identificarea genei ciclului Drosophila
  • 1998: Identificat criptocromul ca fotoreceptor circadian Drosophila
  • 1999: Identificarea neuronilor LN V drept principalul stimulator cardiac Drosophila Circadian

cercetarea ARNm

Rosbash a început să studieze prelucrarea ARNm ca student absolvent la Institutul de Tehnologie din Massachusetts . Munca sa în Saccharomyces cerevisiae a dezvăluit enzimele, proteinele și organele subcelulare și convergența acestora cu ARNm într-o ordine specifică pentru a traduce ARNm în proteine. Pasurile greșite în acest proces au fost legate de boli precum boala Alzheimer , astfel încât această lucrare este esențială pentru o mai bună înțelegere și tratament al bolilor.

Descoperirea TTFL circadian în Drosophila

În 1990, Rosbash, Hall și Hardin au descoperit rolul genei de perioadă (per) în oscilatorul circadian al Drosophila . Ei au descoperit că nivelurile de proteine ​​PER fluctuează în cicluri de întuneric deschis și aceste fluctuații persistă în întuneric constant. În mod similar, abundența per ARNm are, de asemenea, o expresie ritmică care antrenează ciclurile întunecate de lumină. În capul muștei, nivelurile per ARNm oscilează atât în ​​ciclul de lumină de 12 ore, cât și în ciclul întunecat de 12 ore, precum și în întunericul constant. Nivelurile per ARNm au atins un vârf la începutul nopții subiective urmate de un vârf al nivelurilor de proteine ​​PER aproximativ 6 ore mai târziu. Mutarea pe gene a afectat ciclul de per mARN. Din aceste date experimentale, Rosbash, Hall și Hardin au emis ipoteza că proteina PER este implicată într-o buclă de feedback negativ care controlează nivelurile per ARNm și că această buclă de feedback de transcriere-traducere este o caracteristică centrală a ceasului circadian Drosophila .

De asemenea , ei se uita la alte două singur sens greșit mutații perioadei, per S și per L1 . Aceste mutații determină apariția vârfului activității de seară mai devreme și, respectiv, mai târziu, comparativ cu tipul sălbatic per + muște. Ei au descoperit că nivelurile de ARN pentru per S și per L1 prezintă, de asemenea, o ritmicitate clară. La fel ca activitatea locomotorie, expresia de vârf este deplasată mai devreme pentru per S și mai târziu pentru per L1 .

Au transformat perioada 0 muștele nulă mutație cu o bucată de 7,2 kb al funcțional pe ADN și măsurate pe nivelurile de ARNm la cele pe 0 locus și nou locus. După transformare, nivelurile per ARNm au fost ritmice atât la locusul original, cât și la cel nou. Locusul pe 0 a fost capabil să transcrie normal pe ARNm și să traducă proteina PER normală, ceea ce înseamnă că ritmicitatea a fost salvată de proteina PER funcțională transcrisă și tradusă din bucata de 7,2 kb de per ADN. Există o buclă de feedback în joc, în care ciclarea nivelurilor de proteine ​​PER la noul locus se alimentează înapoi pentru a dicta ciclarea nivelurilor per ARNm la nivelul original pentru 0 locus. În 1992, Rosbash a colaborat din nou cu Jeffrey Hall și Paul Hardin pentru a examina mai îndeaproape mecanismele TTFL. Ei s-au întrebat în mod specific despre reglarea fluctuațiilor nivelului ARNm de perioadă și au constatat că nivelurile per ARNm au fost reglementate transcripțional. Acest lucru a fost susținut de dovezile că ciclurile de ARN precursor cu aceeași fază ca transcrierile mature și oscilează în raport cu timpul Zeitgeber (ZT). Alte dovezi pentru reglarea transcripțională sunt că fiecare promotor de gene este suficient pentru a conferi ciclism ARNm heterolog .

Provocări ale modelului TTFL în Drosophila

Grupul Akhilesh Reddy a arătat, folosind o gamă de tehnici de imparțială imparțială (secvențierea ARN, proteomică, metabolomică) că celulele Drosophila S2 prezintă ritmuri moleculare circadiene. Aceste celule nu exprimă „gene de ceas” cunoscute, inclusiv per și tim . Introducerea proteinelor PER și TIM în celule nu provoacă ritmicitatea acestor celule, citită prin abundență sau fosforilarea proteinelor PER și TIM. Aceste celule au fost astfel considerate ca „fără ceas” de câmpul de zbor până acum. Aceste descoperiri fundamentează munca de mai sus, demonstrând că modelul TTFL al mecanismului de ceas cu muște nu poate explica generarea ritmurilor circadiene.

Descoperirea genului de ceas Drosophila

Un omolog probabil al genei de șoarece descoperite anterior Clock a fost identificat de Rosbash și colab. prin clonarea genei Drosophila definită de mutația Jrk . Această genă a primit numele de Drosophila Clock. S-a demonstrat că dClock interacționează direct cu casetele E și per și tim și contribuie la transcrierea circadiană a acestor gene. Mutația Jrk perturbă ciclul de transcriere a per și tim. De asemenea, rezultă un comportament complet aritmic în întuneric constant pentru mutanții homozigoti și aproximativ jumătate au demonstrat un comportament aritmic la heterozigoți. Homozigotii Jrk au exprimat niveluri scăzute, non-ciclice de ARNm per și tim, precum și proteine ​​PER și TIM. Din aceasta, s-a ajuns la concluzia că aritmicitatea comportamentală în Jrk s-a datorat unui defect în transcrierea per și tim. Acest lucru a indicat faptul că dClock a fost implicat în activarea transcripțională a per și tim.

Descoperirea genului ciclului Drosophila

În 1998, Rosbash și colab. a descoperit noul ciclu al genei ceasului , un omolog al genei Bmal1 a mamiferelor . Mutanții cu ciclu homozigot 0 sunt aritmici în activitatea locomotorie, iar muștele cu ciclu heterozigot 0 / + au ritmuri robuste, cu o perioadă de ritmicitate modificată. Analiza Western blot arată că mutanții homozigoti ai ciclului 0 au proteine PER și TIM foarte puține , precum și niveluri scăzute de ARNm per și tim. Acest lucru indică faptul că lipsa ciclului duce la scăderea transcrierii genelor per și tim. Cartografierea meiotică a plasat cyc pe al treilea cromozom. Au descoperit domenii bHLH-PAS în cic, indicând funcțiile de legare a proteinelor și de legare a ADN-ului.

Descoperirea criptocromului ca fotoreceptor circadian Drosophila

În 1998, Rosbash și colab. a descoperit un mutant Drosophila care prezintă niveluri plane, neoscilante de ARNm per și tim , datorită unei mutații nule în gena criptocromului . Această mutație a fost numită plânge copil , sau plânge b . Eșecul mutanților cry b de a se sincroniza cu ciclurile întunecate de lumină indică faptul că funcția normală a criptocromului implică fotorecepție circadiană .

Neuronii LN V ca principal stimulator cardiac Drosophila circadian

În Drosophila , s-a dovedit că anumiți neuroni laterali (LN) sunt importanți pentru ritmurile circadiene, inclusiv neuronii dorsali (LN d ) și ventral (LN V ). Neuronii LN V exprimă PDF (factor de dispersie a pigmentului), care a fost inițial presupus a fi un semnal de ieșire de ceas. Mutanții pentru gena pdf neuropeptidică (pdf 01 ), precum și muștele ablate selectiv pentru LN V au produs răspunsuri comportamentale similare. Ambele s-au antrenat în indicii de lumină externă, dar au fost în mare parte aritmici în condiții constante. Unele muște au prezentat în fiecare caz o ritmicitate slabă de rulare liberă. Aceste rezultate îi determină pe cercetători să creadă că neuronii LN V erau neuronii critici ai stimulatorului cardiac și că PDF era principalul transmițător circadian.

Cercetări actuale

În ultimii ani, Rosbash a lucrat la aspectele neuron-cerebrale ale ritmurilor circadiene. Au fost identificate șapte grupuri neuronale anatomice distincte, care exprimă toate genele nucleului ceasului. Cu toate acestea, mARN-urile par a fi exprimate într-o manieră circadiană și neuron-specifică, lucru pe care laboratorul său l-a interesat să stabilească dacă aceasta oferă o legătură cu funcțiile distincte ale anumitor grupuri neuronale. De asemenea, el a cercetat efectele luminii asupra anumitor grupuri neuronale și a constatat că un subgrup este sensibil la lumină la luminile aprinse (zori) și altul este sensibil la lumină la luminile stinse (amurg). S-a demonstrat că celulele zorilor promovează excitația, în timp ce celulele amurgului promovează somnul.

Astăzi, Rosbash continuă să cerceteze procesarea ARNm și mecanismele genetice care stau la baza ritmurilor circadiene. De asemenea, a publicat o reflecție amuzantă asupra vieții sale în știință.

Poziții

Premii

Vezi si

Referințe

linkuri externe