Mozaic (genetic) - Mosaic (genetics)

Floare de lalea cu o parte roșie și una laterală galbenă.
Floare de lalea care prezintă mozaicism.

Mozaicismul sau mozaicismul genetic este o afecțiune în organismele multi- celulare în care un singur organism posedă mai multe linii genetice ca rezultat al mutației genetice. Aceasta înseamnă că diferite linii genetice au rezultat dintr-un singur ovul fertilizat. Mozaicurile genetice pot fi adesea confundate cu himerismul , în care două sau mai multe genotipuri apar într-un individ similar cu mozaicismul. În chimerism, însă, cele două genotipuri apar din fuziunea a mai mult de un zigot fertilizat în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionare , mai degrabă decât dintr-o mutație sau pierderea cromozomului.

Mozaicismul genetic poate rezulta din multe mecanisme diferite, inclusiv nondisjunctia cromozomială , decalajul anafazic și endoreplicarea . Decalajul anafazic este cel mai comun mod prin care mozaicismul apare în embrionul preimplantator. Mozaicismul poate rezulta și dintr-o mutație într-o celulă în timpul dezvoltării , caz în care mutația va fi transmisă doar celulelor sale fiice (și va fi prezentă numai în anumite celule adulte). Mozaicismul somatic nu este în general moștenit, deoarece nu afectează în general celulele germinale.

Istorie

În 1929, Alfred Sturtevant a studiat mozaicismul în Drosophila . Muller în 1930 a demonstrat că mozaicismul în Drosophila este întotdeauna asociat cu rearanjări cromozomiale și Schultz în 1936 a arătat că, în toate cazurile studiate, aceste rearanjări au fost asociate cu regiuni inerte heterocromatice , au fost propuse mai multe ipoteze cu privire la natura unui astfel de mozaicism. O ipoteză presupunea că mozaicismul apare ca rezultat al ruperii și pierderii segmentelor cromozomiale. Curt Stern în 1935 a presupus că modificările structurale ale cromozomilor au avut loc ca urmare a încrucișării somatice , în urma căreia mutații sau mici rearanjări cromozomiale în celulele somatice. Astfel, regiunea inertă determină o creștere a frecvenței mutației sau mici rearanjări cromozomiale în segmente active adiacente regiunilor inerte.

În anii 1930, Stern a demonstrat că recombinarea genetică , normală în meioză , poate avea loc și în mitoză . Când se întâmplă, rezultă mozaicuri somatice (corporale). Aceste organisme conțin două sau mai multe tipuri de țesuturi distincte din punct de vedere genetic. Termenul de mozaicism somatic a fost folosit de CW Cotterman în 1956 în lucrarea sa despre variația antigenică .

În 1944, Belgovskii a propus că mozaicismul nu ar putea explica anumite expresii mozaic cauzate de rearanjări cromozomiale care implică regiuni inerte heterocromatice. Slăbirea asociată a activității biochimice a dus la ceea ce el a numit o himeră genetică .

Tipuri

Mozaicismul germinal

Articol principal: Mozaicismul liniei germinale

Mozaicismul germinal sau gonadal este o formă specială de mozaicism în care unii gameti - adică, spermatozoizi sau ovocite - poartă o mutație, dar restul sunt normali. Cauza este de obicei o mutație care a apărut într-o celulă stem timpurie care a dat naștere la tot sau la o parte din gamete.

Mozaicism somatic

Mozaicismul somatic apare atunci când celulele somatice ale corpului sunt de mai mult de un genotip. În mozaicurile mai frecvente, genotipuri diferite apar dintr-o singură celulă ovulă fertilizată, din cauza erorilor mitotice la prima sau mai târziu clivaje.

Mutația somatică care duce la mozaicism este predominantă la începutul și sfârșitul etapelor vieții umane. Mozaicuri somatici sunt comune în embriogeneza datorită retrotransposition de lungi intercalat element 1 nuclear (LINE-1 sau L1) și Alu elemente transpozabile . La începutul dezvoltării, ADN-ul din tipurile de celule nediferențiate poate fi mai susceptibil la invazia elementelor mobile datorită regiunilor lungi, nemetilate din genom. Mai mult, acumularea de erori de copiere a ADN-ului și daune pe parcursul unei vieți duce la apariții mai mari de țesuturi mozaic la oamenii în vârstă. Deoarece longevitatea a crescut dramatic în ultimul secol, este posibil ca genomul uman să nu fi avut timp să se adapteze la efectele cumulative ale mutagenezei . Astfel, cercetarea cancerului a arătat că mutațiile somatice sunt din ce în ce mai prezente pe tot parcursul vieții și sunt responsabile pentru majoritatea leucemiei , limfoamelor și tumorilor solide.

Trisomii, monosomii și condiții conexe

Cea mai comună formă de mozaicism găsită prin diagnosticul prenatal implică trisomii . Deși majoritatea formelor de trisomie se datorează unor probleme ale meiozei și afectează toate celulele organismului, unele cazuri apar în cazul în care trisomia apare doar într-o selecție a celulelor. Acest lucru poate fi cauzat de un eveniment nedisjunctiv într-o mitoză timpurie, care duce la pierderea unui cromozom din unele celule trisomice. În general, acest lucru duce la un fenotip mai ușor decât la pacienții nemosaici cu aceeași tulburare.

În cazuri rare, condițiile intersexuale pot fi cauzate de mozaicism în care unele celule din corp au cromozomi XX și altele XY ( 46, XX / XY ). În musca fructului Drosophila melanogaster , unde o muscă care posedă doi cromozomi X este o femelă și o muscă care posedă un singur cromozom X este un mascul steril, pierderea unui cromozom X la începutul dezvoltării embrionare poate duce la mozaicuri sexuale sau ginandromorfe . La fel, o pierdere a cromozomului Y poate duce la bărbați mozaic XY / X.

Un exemplu în acest sens este una dintre formele mai ușoare ale sindromului Klinefelter , numită mozaic 46, XY / 47, XXY în care unele dintre celulele pacientului conțin cromozomi XY, iar altele conțin cromozomi XXY. Adnotarea 46/47 indică faptul că celulele XY au un număr normal de 46 de cromozomi, iar celulele XXY au un total de 47 de cromozomi.

De asemenea, monosomiile pot prezenta o formă de mozaicism. Singura monozomie neletală care apare la om este cea care provoacă sindromul Turner . Aproximativ 30% din cazurile de sindrom Turner demonstrează mozaicism, în timp ce monozomia completă (45, X) apare în aproximativ 50-60% din cazuri.

Cu toate acestea, mozaicismul nu trebuie să fie neapărat dăunător. Mozaicismul somatic reversibil este un eveniment rar de recombinare cu o corecție spontană a unei alele mutante, patogene . În mozaicismul revertant, țesutul sănătos format prin recombinare mitotică poate întrece celulele mutante originale, înconjurătoare, în țesuturi precum sângele și epiteliile care se regenerează des. În tulburarea pielii cu ihtioză cu confetti , petele normale ale pielii apar la începutul vieții și cresc în număr și dimensiuni în timp.

Alți factori endogeni pot duce, de asemenea, la mozaicism, inclusiv elemente mobile , alunecarea ADN polimerazei și segregarea cromozomială dezechilibrată . Factorii exogeni includ nicotina și radiațiile UV . Mozaicurile somatice au fost create în Drosophila folosind tratamentul cu raze X și utilizarea iradierii pentru a induce mutația somatică a fost o tehnică utilă în studiul geneticii.

Mozaicismul adevărat nu trebuie confundat cu fenomenul de inactivare X , unde toate celulele dintr-un organism au același genotip, dar o copie diferită a cromozomului X este exprimată în celule diferite. Acesta din urmă este cazul mamiferelor femele normale (XX), deși nu este întotdeauna vizibil din fenotip (ca la pisicile calico ). Cu toate acestea, toate organismele multicelulare sunt probabil mozaicuri somatice într-o oarecare măsură.

Mozaicism gonosomal

Mozaicismul gonozomal este un tip de mozaicism somatic care apare foarte devreme în dezvoltarea organismelor și, prin urmare, este prezent atât în ​​linia germinativă, cât și în celulele somatice. Mozaicismul somatic nu este în general moștenit, deoarece nu afectează de obicei celulele germinale. În cazul mozaicismului gonosomal, organismele au potențialul de a transmite alterarea genetică, inclusiv către descendenții potențiali, deoarece alela modificată este prezentă atât în ​​celulele somatice, cât și în celulele germinale.

Mozaicismul celulelor cerebrale

Un tip frecvent de mozaicism genomic neuronal este variația numărului de copii . S-au sugerat că sursele posibile ale unei astfel de variații ar fi repararea incorectă a deteriorărilor ADN și recombinarea somatică .

Recombinarea mitotică

Un mecanism de bază care poate produce țesut mozaic este recombinarea mitotică sau încrucișarea somatică . A fost descoperită pentru prima dată de Curt Stern în Drosophila în 1936. Cantitatea de țesut mozaic depinde de locul în care are loc schimbul în arborele diviziunii celulare. Un caracter fenotipic numit „pată gemelară” văzut în Drosophila este un rezultat al recombinării mitotice. Cu toate acestea, depinde și de starea alelică a genelor supuse recombinării. Pata gemelară apare numai dacă genele heterozigote sunt legate în repulsie, adică faza trans. Recombinarea trebuie să aibă loc între centromerii genei adiacente. Acest lucru dă o apariție de pete galbene pe fundalul de tip sălbatic din Drosophila . un alt exemplu de recombinare mitotică este sindromul Bloom, care se întâmplă din cauza mutației genei blm . Proteina BLM rezultată este defectă. Defectul din RecQ, o helicază, facilitează desfacerea defectuoasă a ADN-ului în timpul replicării, astfel este asociată cu apariția acestei boli.

Utilizare în biologie experimentală

Mozaicurile genetice sunt un instrument deosebit de puternic atunci când sunt utilizate în musca de fructe studiată în mod obișnuit , unde tulpinile special selectate pierd frecvent un cromozom X sau Y într-una din primele diviziuni celulare embrionare. Aceste mozaicuri pot fi apoi utilizate pentru a analiza lucruri precum comportamentul de curte și atracția sexuală feminină.

Mai recent, utilizarea unui transgen încorporat în genomul Drosophila a făcut sistemul mult mai flexibil. Recombinazei clapa (sau FLP ) este o gena de drojdie frecvent studiat Saccharomyces cerevisiae , care recunoaște „ținta recombinazei flip - “ (FRT) site - uri, care sunt secvențe scurte de ADN și induce recombinare între ele. Siturile FRT au fost inserate transgenic în apropierea centromerului fiecărui braț cromozomial al lui D. melanogaster . FLP Gena poate fi indusă apoi selectiv, în mod obișnuit , folosind fie promotorul de șoc termic sau sistemul GAL4 / UAS . Clonele rezultate pot fi identificate fie negativ, fie pozitiv.

În clonele marcate negativ, musca este transheterozigotă pentru o genă care codifică un marker vizibil (în mod obișnuit proteina fluorescentă verde ) și o alelă a unei gene care urmează să fie studiată (ambele pe cromozomi cu situri FRT). După inducerea expresiei FLP , celulele care sunt supuse recombinării vor avea descendenți homozigoti, fie pentru marker, fie pentru alela studiată. Prin urmare, celulele care nu poartă markerul (care sunt întunecate) pot fi identificate ca purtătoare de mutație.

Utilizarea clonelor marcate negativ este uneori incomodă, mai ales atunci când se generează patch-uri foarte mici de celule, unde a vedea o pată întunecată pe un fundal luminos este mai dificil decât o pată luminoasă pe un fundal întunecat. Crearea de clone marcate pozitiv este posibilă folosind așa-numitul sistem MARCM („analiza mozaicului cu un marker celular reprimabil ”, dezvoltat de Liqun Luo , profesor la Universitatea Stanford , și studentul său postdoctoral Tzumin Lee, care conduce acum un grup la Janelia Farm Campus de cercetare . Acest sistem se bazează pe sistemul GAL4 / UAS, care este utilizat pentru a exprima GFP în celule specifice. Cu toate acestea, o genă GAL80 exprimată global este utilizată pentru a reprima acțiunea GAL4, împiedicând exprimarea GFP. În loc să utilizeze GFP la marcați cromozomul de tip sălbatic ca mai sus, GAL80 servește acestui scop, astfel încât atunci când este îndepărtat prin recombinare mitotică , GAL4 este lăsat să funcționeze și GFP se activează. Acest lucru duce la celulele de interes marcate puternic într-un fundal întunecat.

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare