Mielom multiplu - Multiple myeloma

Mielom multiplu
Alte nume Mielom plasmatic, mielomatoză, boala Kahler, mielom
Plasmacytoma ultramini1.jpg
Micrografia unui plasmacitom , colorare H&E
Specialitate Hematologie și oncologie
Simptome Dureri osoase , oboseală
Complicații Amiloidoza , probleme renale , fracturi osoase , sindrom de hiperviscozitate , infecții, anemie
Durată Termen lung
Cauze Necunoscut
Factori de risc Obezitatea
Metoda de diagnosticare Analize de sânge sau urină, biopsie a măduvei osoase , imagistică medicală
Tratament Steroizi , chimioterapie , talidomidă , transplant de celule stem , bifosfonați , radioterapie
Prognoză Rata de supraviețuire pe cinci ani 54% / speranța de viață 6 ani (SUA)
Frecvență 488.200 (afectat în 2015)
Decese 101.100 (2015)

Mielomul multiplu ( MM ), cunoscut și sub numele de mielom cu celule plasmatice și pur și simplu mielom , este un cancer al celulelor plasmatice , un tip de celule albe din sânge care produce în mod normal anticorpi . Adesea, nu se observă simptome inițial. Pe măsură ce progresează, pot apărea dureri osoase , anemie , disfuncții renale și infecții. Complicațiile pot include amiloidoza .

Nu se cunoaște cauza mielomului multiplu. Factorii de risc includ obezitatea , expunerea la radiații , istoricul familial și anumite substanțe chimice. Mielomul multiplu se poate dezvolta din gammopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată care progresează spre mielomul mocnit . Celulele plasmatice anormale produc anticorpi anormali , care pot provoca probleme la rinichi și sânge prea gros . Cele Celulele plasmatice pot forma , de asemenea , o masă în măduva osoasă sau țesuturi moi. Când este prezentă o tumoare, se numește plasmocitom ; mai mult de unul se numește mielom multiplu. Mielomul multiplu este diagnosticat pe baza testelor de sânge sau urină care identifică anticorpi anormali, biopsia măduvei osoase găsește celule plasmatice canceroase și imagistica medicală constată leziuni osoase. O altă constatare obișnuită este nivelul ridicat de calciu din sânge .

Mielomul multiplu este considerat tratabil, dar în general incurabil. Remisiile pot fi cauzate de steroizi , chimioterapie , terapie țintită și transplant de celule stem . Bifosfonații și radioterapia sunt uneori folosite pentru a reduce durerea cauzată de leziunile osoase.

La nivel global, mielomul multiplu a afectat 488.000 de persoane și a dus la 101.100 de decese în 2015. În Statele Unite , se dezvoltă în 6,5 la 100.000 de persoane pe an și 0,7% dintre oameni sunt afectați la un moment dat în viața lor. Apare de obicei în jurul vârstei de 60 de ani și este mai frecventă la bărbați decât la femei. Este mai puțin frecvent înainte de vârsta de 40 de ani. Fără tratament, supraviețuirea mediană în era preechemoterapiei a fost de aproximativ 7 luni. După introducerea chimioterapiei, prognosticul s-a îmbunătățit semnificativ, cu o supraviețuire mediană de 24 până la 30 de luni și o rată de supraviețuire la 10 ani de 3%. Chiar și îmbunătățiri suplimentare ale prognosticului au avut loc din cauza introducerii unor terapii biologice mai noi și a unor opțiuni mai bune de salvare, cu supraviețuirea mediană care depășește acum 60 până la 90 de luni. Cu tratamentele actuale, supraviețuirea este de obicei de 4-5 ani. Rata de supraviețuire pe cinci ani este de aproximativ 54%. Cuvântul mielom provine din greaca mielo- care înseamnă „măduvă” și -oma care înseamnă „tumoare”.

semne si simptome

Deoarece multe organe pot fi afectate de mielom, simptomele și semnele variază foarte mult. Oboseala și durerea osoasă sunt cele mai frecvente simptome la prezentare. Criteriile CRAB cuprind cele mai frecvente semne ale mielomului multiplu:

  • C alcium: calciu seric> 0,25 mmol / l (> 1mg / dl) mai mare decât limita superioară a valorilor normale sau> 2,75 mmol / l (> 11mg / dl)
  • R insuficiență enal: clearance - ul creatininei <40 ml pe minut sau creatininei serice> 1.77mol / l (> 2mg / dl)
  • A nemia: valoarea hemoglobinei> 2g / dl sub limita cea mai mică a valorii normale, sau valoarea hemoglobinei <10g / dl
  • Leziuni B one: leziuni osteolitice la radiografia scheletică, CT sau PET / CT

Durerea osoasă

Ilustrație care arată cel mai frecvent loc al leziunilor osoase la nivelul vertebrelor

Durerea osoasă afectează aproape 70% dintre persoanele cu mielom multiplu și este unul dintre cele mai frecvente simptome. Durerea osoasă a mielomului implică de obicei coloana vertebrală și coastele și se agravează odată cu activitatea. Durerea localizată persistentă poate indica o fractură osoasă patologică . Implicarea vertebrelor poate duce la comprimarea măduvei spinării sau cifoză . Boala osoasă a mielomului se datorează supraexprimării activatorului receptorului pentru factorul nuclear lig B ligand ( RANKL ) de către stroma măduvei osoase . RANKL activează osteoclastele , care resorbesc osul. Leziunile osoase rezultate sunt de natură litică (cauzează descompunerea) și sunt cel mai bine observate în radiografiile simple, care pot prezenta leziuni resorptive "perforate" (inclusiv aspectul "picăturii de ploaie" a craniului la radiografie). Defalcarea osului duce, de asemenea, la eliberarea ionilor de calciu în sânge, ducând la hipercalcemie și la simptomele asociate acestuia.

Anemie

Anemia găsită în mielom este de obicei normocitică și normocromă . Rezultă din înlocuirea măduvei osoase normale prin infiltrarea celulelor tumorale și inhibarea producției normale de celule roșii din sânge ( hematopoieză ) prin citokine .

Afectarea funcției renale

Alterarea funcției renale se poate dezvolta, fie acut sau cronic , precum și cu orice grad de severitate.

Prezentarea de către artist a celulelor mielomului care produc proteine ​​monoclonale de diferite tipuri.

Cea mai frecventă cauză de insuficiență renală în mielomul multiplu se datorează proteinelor secretate de celulele maligne. Celulele mielomului produc proteine ​​monoclonale de diferite tipuri, cel mai frecvent imunoglobuline (anticorpi) și lanțuri ușoare libere , rezultând niveluri anormal de ridicate ale acestor proteine ​​în sânge. În funcție de mărimea acestor proteine, acestea pot fi excretate prin rinichi. Rinichii pot fi deteriorați de efectele proteinelor sau ale lanțurilor ușoare. Creșterea resorbției osoase duce la hipercalcemie și provoacă nefrocalcinoză , contribuind astfel la insuficiența renală. Amiloidoza este o treime îndepărtată în cauzalitate. Persoanele cu amiloidoză au niveluri ridicate de proteine ​​amiloide care pot fi excretate prin rinichi și pot provoca leziuni ale rinichilor și ale altor organe.

Lanțurile ușoare produc nenumărate efecte care se pot manifesta ca sindrom Fanconi ( acidoză tubulară renală de tip II ).

Infecţie

Cele mai frecvente infecții sunt pneumoniile și pielonefrita . Agenții patogeni comuni ai pneumoniei includ S. pneumoniae , S. aureus și K. pneumoniae , în timp ce agenții patogeni obișnuiți care provoacă pielonefrita includ E. coli și alte organisme Gram-negative . Cea mai mare perioadă de risc pentru apariția infecției este în primele câteva luni de la începerea chimioterapiei. Riscul crescut de infecție se datorează deficienței imune. Deși nivelul total al imunoglobulinei este de obicei crescut în mielomul multiplu, majoritatea anticorpilor sunt anticorpi monoclonali ineficienți din celula plasmatică clonală. Un grup selectat de persoane cu hipogammaglobulinemie documentată poate beneficia de terapia de substituție cu imunoglobulină pentru a reduce riscul de infecție.

Simptome neurologice

Unele simptome (de exemplu, slăbiciune , confuzie și oboseală ) pot fi cauzate de anemie sau hipercalcemie. Cefaleea , modificările vizuale și retinopatia pot fi rezultatul hiperviscozității sângelui, în funcție de proprietățile paraproteinei . În cele din urmă, pot apărea dureri radiculare , pierderea controlului intestinului sau vezicii urinare (datorită implicării măduvei spinării care duc la compresia cordonului ) sau sindromului tunelului carpian și alte neuropatii (datorită infiltrării nervilor periferici de către amiloid ). Poate da naștere la paraplegie în cazurile cu prezentare târzie.

Atunci când boala este bine controlată, simptomele neurologice pot rezulta din tratamentele actuale, dintre care unele pot provoca neuropatie periferică, manifestându-se ca amorțeală sau durere la nivelul mâinilor, picioarelor și picioarelor inferioare.

Gură

Simptomele inițiale pot implica durere, amorțeală, umflare, expansiunea maxilarului, mobilitatea dinților și radiolucență. Mielomul multiplu în gură poate imita probleme comune ale dinților, cum ar fi abcesul periapical sau abcesul parodontal , gingivita , parodontita sau alte măriri sau mase gingivale.

Cauză

Cauza mielomului multiplu este în general necunoscută.

Factori de risc

Studiile au raportat o predispoziție familială la mielom. Hiperfosforilarea unui număr de proteine ​​- proteinele paratarg - o tendință care este moștenită în mod autosomal dominant, apare un mecanism comun în aceste familii. Această tendință este mai frecventă la afro-americanii cu mielom și poate contribui la rate mai mari de mielom în acest grup.

Virusul Epstein-Barr

Rareori, virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat cu mielom multiplu, în special la persoanele care au o imunodeficiență datorată, de exemplu, HIV / SIDA , transplantului de organe sau unei afecțiuni inflamatorii cronice, cum ar fi artrita reumatoidă . Mielomul multiplu EBV pozitiv este clasificat de Organizația Mondială a Sănătății (2016) ca o formă a bolilor limfoproliferative asociate virusului Epstein-Barr și denumit mielom plasmatic asociat virusului Epstein-Barr . Boala EBV-pozitivă este mai frecventă în plasmocitom decât în ​​forma de mielom multiplu a cancerului cu celule plasmatice. Țesuturile implicate în boala EBV + prezintă de obicei focare ale celulelor EBV + cu aspect de celule plasmatice imature sau slab diferențiate cu proliferare rapidă . Celulele exprimă produse ale genelor EBV precum EBER1 și EBER2. În timp ce EBV contribuie la dezvoltarea și / sau progresia majorității bolilor limfoproliferatve asociate virusului Epstein-Barr, rolul său în mielomul multiplu nu este cunoscut. Cu toate acestea, persoanele care sunt EBV-pozitive cu plasmacitom (e) localizat (e) sunt mai susceptibile de a progresa către mielom multiplu comparativ cu persoanele cu plasmacitom (e) EBV-negative. Acest lucru sugerează că EBV poate avea un rol în progresia plasmocitoamelor către mielom multiplu sistemic.

Fiziopatologie

Limfocitele B încep în măduva osoasă și se deplasează către ganglionii limfatici. Pe măsură ce progresează, se maturizează și prezintă diferite proteine ​​pe suprafețele celulare. Când sunt activați pentru a secreta anticorpi, sunt cunoscuți ca celule plasmatice.

Mielomul multiplu se dezvoltă în limfocitele B după ce au părăsit partea ganglionară cunoscută sub numele de centrul germinal . Linia celulară normală cea mai strâns asociată cu celulele MM este în general considerată fie o celulă B cu memorie activată , fie precursorul celulelor plasmatice, plasmablastul .

Sistemul imunitar menține proliferarea celulelor B și secreția anticorpilor sub un control strict. Când cromozomii și genele sunt deteriorate, adesea prin rearanjare, acest control se pierde. Adesea, o genă promotor se mută (sau se translocă) la un cromozom, unde stimulează o genă de anticorp la supraproducție.

O translocație cromozomială între gena lanțului greu al imunoglobulinei (pe cromozomul 14 , locus q32) și un oncogen (adesea 11q13, 4p16.3, 6p21, 16q23 și 20q11) este frecvent observată la persoanele cu mielom multiplu. Această mutație are ca rezultat dereglarea oncogenului, despre care se crede că este un eveniment inițiator important în patogeneza mielomului. Rezultatul este o proliferare a unei clone de plasmă și instabilitate genomică care duce la mutații și translocații ulterioare. Anomalia cromozomului 14 este observată în aproximativ 50% din toate cazurile de mielom. Ștergerea (părților din) cromozomului 13 este, de asemenea, observată în aproximativ 50% din cazuri.

Producerea de citokine (în special IL-6 ) de către celulele plasmatice cauzează o mare parte din daunele lor localizate, cum ar fi osteoporoza , și creează un mic mediu în care celulele maligne prosperă. Angiogeneza (generarea de noi vase de sânge) este crescută.

Anticorpii produși sunt depuși în diferite organe, ducând la insuficiență renală, polineuropatie și alte simptome asociate mielomului.

Epigenetic

Într-un studiu care a investigat profilul metilării ADN a celulelor mielom multiple și a celulelor plasmatice normale , a fost observată o demetilare treptată de la celule stem la celule plasmatice. Modelul de metilare observat al CpG în regiunile intronice cu semne de cromatină legate de amplificator în mielomul multiplu este similar cu celulele precursoare și celule stem nediferențiate. Aceste rezultate pot reprezenta o reprogramare epigenetică de novo în mielomul multiplu, ducând la achiziționarea unui model de metilare legat de tulpină. Alte studii au identificat un model de mutare a genei specifice mielomului asociat cu complexul represiv policomb 2 (PRC2). Expresia crescută a subunității PRC2, EZH2 a fost descrisă ca fiind o caracteristică comună în mielomul multiplu, rezultând o acumulare și redistribuire a histonei. H3 lizină 27 trimetilare care avansează cu severitatea bolii.

Genetica

Anomaliile cromozomiale întâlnite frecvent în această boală, cum ar fi trisomia multiplilor cromozomi cu număr impar, t (11; 14) și del (13q), nu sunt asociate cu un prognostic mai prost. Cu toate acestea, aproximativ 25% dintre pacienții cu boală nou diagnosticată au anomalii asociate cu un prognostic mai rău, cum ar fi t (4; 14), t (14; 16) și del (17p). Alte anomalii mai puțin frecvente asociate cu un prognostic mai prost includ t (14; 20) și ≥4 copii ale 1q.

Mutațiile genetice asociate includ ATM , BRAF , CCND1 , DIS3 , FAM46C , KRAS , NRAS și TP53 .

Dezvoltare

Modificările genetice și epigenetice apar progresiv. Modificarea inițială, care implică adesea o translocație a cromozomului 14, stabilește o clonă de celule plasmatice ale măduvei osoase care provoacă tulburarea asimptomatică MGUS , care este o tulburare premalignă caracterizată prin creșterea numărului de celule plasmatice în măduva osoasă sau circulația unei imunoglobuline proteice de mielom. . Alte modificări genetice sau epigenice produc o nouă clonă de celule plasmatice ale măduvei osoase, de obicei descendentă din clona originală, care provoacă tulburarea premalignă mai gravă, dar totuși asimptomatică, care arde mielomul multiplu. Acest mielom se caracterizează printr-o creștere a numărului de celule plasmatice ale măduvei osoase sau niveluri ale proteinei mielomului circulant peste cele observate în MGUS.

Modificările genetice și epigenetice ulterioare duc la o clonă nouă, mai agresivă, a celulelor plasmatice, care determină creșteri suplimentare ale nivelului de proteine ​​mielom circulante, creșteri ale numărului de celule plasmatice ale măduvei osoase sau dezvoltarea unuia sau mai multor set specific de simptome „CRAB”, care stau la baza diagnosticării mielomului multiplu malign și tratării bolii.

Într-un procent mic din cazurile de mielom multiplu, modificări genetice și epigenetice suplimentare duc la dezvoltarea unei clone de celule plasmatice care se deplasează din măduva osoasă în sistemul circulator , invadează țesuturile îndepărtate și, prin urmare, provoacă cea mai malignă dintre toate discraziile celulelor plasmatice , leucemie cu celule plasmatice . Astfel, o instabilitate genetică fundamentală în celulele plasmatice sau precursorii acestora duce la progresia:

Gammopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată → mielom multiplu mocnit → mielom multiplu → leucemie cu celule plasmatice

Fiind asimptomatic, gammapatia monoclonală cu semnificație nedeterminată și mielom multiplu mocnit este de obicei diagnosticată fortuit prin detectarea unei proteine ​​de mielom pe testele de electroforeză a proteinelor serice efectuate în alte scopuri. MGUS este o afecțiune relativ stabilă care afectează 3% dintre persoanele cu vârsta de 50 de ani și 5% dintre persoanele cu vârsta de 70 de ani; progresează la mielom multiplu cu o rată de 0,5-1% cazuri pe an; mielomul multiplu mocnit face acest lucru cu o rată de 10% pe an în primii 5 ani, dar apoi scade brusc la 3% pe an pentru următorii 5 ani și ulterior la 1% pe an.

În general, aproximativ 2-4% din cazurile de mielom multiplu progresează în cele din urmă către leucemie cu celule plasmatice.

Diagnostic

Analize de sange

Electroferograma proteinelor serice care prezintă o paraproteină (vârf în zona gamma) la o persoană cu mielom multiplu

Nivelul de globulină poate fi normal în boala stabilită. Un medic poate solicita electroforeza proteinelor din sânge și urină, care ar putea arăta prezența unei benzi de paraproteină (proteină monoclonală sau proteină M ), cu sau fără reducerea celorlalte imunoglobuline (normale) (cunoscute sub numele de pareză imună). Un tip de paraproteină este proteina Bence Jones , care este o paraproteină urinară compusă din lanțuri ușoare libere. Măsurătorile cantitative ale paraproteinei sunt necesare pentru a stabili un diagnostic și pentru a monitoriza boala. Paraproteina este o imunoglobulină anormală produsă de clona tumorii.

În teorie, mielomul multiplu poate produce toate clasele de imunoglobulină, dar paraproteinele IgG sunt cele mai frecvente, urmate de IgA și IgM . MiDel IgD și IgE sunt foarte rare. În plus, lanțurile ușoare și sau grele (elementele constitutive ale anticorpilor) pot fi secretate izolat: lanțuri ușoare κ sau λ sau oricare dintre cele cinci tipuri de lanțuri grele (α-, γ-, δ-, ε- sau μ-lanțuri grele). Persoanele fără dovezi ale unei proteine ​​monoclonale pot avea mielom „nesecretor” (care nu produce imunoglobuline); aceasta reprezintă aproximativ 3% din totalul persoanelor cu mielom multiplu.

Descoperiri suplimentare pot include creșterea nivelului de calciu (atunci când osteoclastele descompun osul, eliberându-l în fluxul sanguin), creșterea nivelului creatininei serice datorită funcției renale reduse , care se datorează în principal aruncării depunerii de paraproteine ​​în rinichi, deși conțin, de asemenea, imunoglobuline complete, proteine ​​Tamm-Horsfall și albumină .

Alte teste utile de laborator includ măsurarea cantitativă a IgA, IgG și IgM pentru a căuta pareza imună și microglobulina beta-2, care oferă informații prognostice. Pe frotiu de sânge periferic, acesta rulourilor formarea de celule roșii din sânge este frecvent întâlnită, deși acest lucru nu este specific.

Introducerea recentă a unui imunotest comercial pentru măsurarea lanțurilor ușoare libere oferă potențial o îmbunătățire a monitorizării progresiei bolii și a răspunsului la tratament, în special în cazul în care paraproteina este dificil de măsurat cu precizie prin electroforeză (de exemplu în mielomul cu lanț ușor sau în cazul în care nivelul paraproteinei este foarte scăzut). Cercetările inițiale sugerează, de asemenea, că măsurarea lanțurilor ușoare libere poate fi utilizată, de asemenea, împreună cu alți markeri, pentru evaluarea riscului de progresie de la MGUS la mielom multiplu.

Această analiză, analiza lanțului ușor fără ser, a fost recent recomandată de Grupul de lucru internațional asupra mielomului pentru screening, diagnostic, prognostic și monitorizarea discraziei celulelor plasmatice.

Histopatologie

O biopsie a măduvei osoase se efectuează de obicei pentru a estima procentul de măduvă osoasă ocupată de celulele plasmatice. Acest procent este utilizat în criteriile de diagnostic pentru mielom. Imunohistochimia (colorarea anumitor tipuri de celule folosind anticorpi împotriva proteinelor de suprafață) poate detecta celule plasmatice care exprimă imunoglobulină în citoplasmă și ocazional pe suprafața celulei; celulele mielomului sunt adesea CD56 , CD38 , CD138 și CD319 pozitive și CD19 , CD20 și CD45 negative. Citometria de flux este adesea utilizată pentru a stabili natura clonală a celulelor plasmatice, care vor exprima în general doar lanțul ușor kappa sau lambda. Citogenetica poate fi efectuată și în mielom în scopuri prognostice, incluzând o hibridizare in situ fluorescentă specifică mielomului și cariotip virtual .

Celulele plasmatice observate în mielomul multiplu prezintă mai multe morfologii posibile. În primul rând, ar putea avea aspectul unei celule plasmatice normale, o celulă mare de două sau trei ori dimensiunea unui limfocit periferic. Deoarece produc în mod activ anticorpi, aparatul Golgi produce de obicei o zonă de culoare deschisă adiacentă nucleului, numită halou perinuclear. Nucleul unic (cu interiorul unui singur nucleol cu ​​cromatină nucleară veziculară) este excentric, deplasat de o citoplasmă abundentă. Alte morfologii frecvente observate, dar care nu sunt uzuale în celulele plasmatice normale, includ:

  • Celule bizare, care sunt multinucleate
  • Celule Mott, care conțin picături citoplasmatice multiple grupate sau alte incluziuni (uneori confundate cu tije auer , frecvent observate în explozii mieloide)
  • Celule de flacără, având o citoplasmă roșie aprinsă

Din punct de vedere istoric, CD138 a fost utilizat pentru a izola celulele mielomului în scopuri diagnostice. Cu toate acestea, acest antigen dispare rapid ex vivo . Recent, însă, antigenul de suprafață CD319 (SLAMF7) a fost descoperit a fi considerabil mai stabil și permite izolarea robustă a celulelor plasmatice maligne din probele întârziate sau chiar crioconservate.

Prognosticul variază foarte mult în funcție de diferiți factori de risc. Clinica Mayo a dezvoltat un model de stratificare a riscului denumit Stratificare Mayo pentru mielom și terapie adaptată la risc (mSMART), care împarte oamenii în categorii de risc ridicat și risc standard. Persoanele cu ștergere a cromozomului 13 sau hipodiploidie prin citogenetică convențională, t (4; 14), t (14; 16), t (14; 20) sau 17p - prin studii genetice moleculare sau cu un indice mare de etichetare a celulelor plasmatice (3) % sau mai mult) sunt considerați a avea mielom cu risc crescut.

Imagistica medicala

Examenul diagnostic al unei persoane cu mielom multiplu suspectat include de obicei o anchetă scheletică . Aceasta este o serie de raze X ale craniului, scheletului axial și oaselor lungi proximale. Activitatea mielomului apare uneori ca „leziuni litice” (cu dispariție locală a osului normal din cauza resorbției). Și pe raza X a craniului ca „leziuni perforate” (craniu cu picătură de ploaie). Leziunile pot fi, de asemenea , sclerotice , ceea ce este văzut ca radiodens . În general, radiodensitatea mielomului este cuprinsă între -30 și 120 de unități Hounsfield (HU). Imagistica prin rezonanță magnetică este mai sensibilă decât raze X simple în detectarea leziunilor litice și poate înlocui o anchetă scheletică, mai ales atunci când se suspectează o boală vertebrală. Ocazional, se efectuează o scanare CT pentru a măsura dimensiunea plasmocitoamelor țesuturilor moi. Scanările osoase nu au, de obicei, o valoare suplimentară în formarea persoanelor cu mielom (fără formare osoasă nouă; leziuni litice nu sunt bine vizualizate la scanarea osoasă).

Criterii de diagnostic

În 2003, IMG a convenit asupra criteriilor de diagnostic pentru mielomul simptomatic, mielomul asimptomatic și MGUS, care a fost actualizat ulterior în 2009:

  • Mielom simptomatic (trebuie îndeplinite toate cele trei criterii):
    1. Celule plasmatice clonale> 10% pe biopsia măduvei osoase sau (în orice cantitate) într-o biopsie din alte țesuturi ( plasmacitom )
    2. O proteină monoclonală (proteină mielom) fie în ser, fie în urină și trebuie să fie mai mare de 3g / dL (cu excepția cazurilor de mielom nonsecretor adevărat)
    3. Dovezi ale afectării organelor finale simțite în legătură cu tulburarea celulelor plasmatice (afectarea organelor sau țesuturilor asociate, CRAB):

Notă: Infecțiile recurente singure la o persoană care nu are niciuna dintre caracteristicile CRAB nu este suficientă pentru a pune diagnosticul de mielom. Persoanele cărora le lipsește caracteristicile CRAB, dar au dovezi de amiloidoză, ar trebui considerate ca amiloidoză și nu mielom. Anomaliile de tip CRAB sunt frecvente în numeroase boli, iar aceste anomalii trebuie simțite ca fiind direct atribuibile tulburării celulelor plasmatice aferente și fiecare încercare făcută de a exclude alte cauze de bază ale anemiei, insuficienței renale etc.

În 2014, IMWG și-a actualizat criteriile în continuare pentru a include biomarkeri de malignitate. Acești biomarkeri sunt> 60% celule plasmatice clonale, un raport seric implicat / lanțul liber liber neimplicat ≥ 100 (concentrația lanțului ușor liber implicat trebuie să fie ≥ 100 mg / l) și mai mult de o leziune focală ≥ 5 mm prin RMN. Împreună, acești biomarkeri și criteriile CRAB sunt cunoscuți ca evenimente care definesc mielomul (MDE). O persoană trebuie să aibă> 10% celule plasmatice clonale și orice MDE pentru a fi diagnosticată cu mielom. Criteriile biomarkerului au fost adăugate astfel încât persoanele mocnite cu mielom multiplu cu risc crescut de apariție a mielomului multiplu să poată fi diagnosticate înainte de producerea leziunilor organelor, astfel încât acestea ar avea un prognostic mai bun.

  • Mielom asimptomatic / mocnit:
    1. Proteine ​​M serice > 30 g / l (3 g / dl) sau
    2. Celule plasmatice clonale> 10% pe biopsia măduvei osoase și
    3. Fără afectarea organelor sau țesuturilor legate de mielom
  • Gammopatia monoclonală cu semnificație nedeterminată (MGUS):
    1. Paraproteină serică <30 g / l (3 g / dl) și
    2. Celule plasmatice clonale <10% pe biopsia măduvei osoase și
    3. Nici o afectare a organului sau țesutului legată de mielom sau o tulburare limfoproliferativă a celulelor B asociată

Condițiile conexe includ plasmocitomul solitar (o singură tumoare a celulelor plasmatice, tratată de obicei cu iradiere ), discrazia plasmatică (în care numai anticorpii produc simptome, de exemplu, amiloidoza AL ) și neuropatia periferică, organomegalia, endocrinopatia, tulburarea monoclonală a celulelor plasmatice și modificări ale pielii .

Punerea în scenă

În mielomul multiplu, stadializarea ajută la prognostic, dar nu ghidează deciziile de tratament. Sistemul de stadializare Durie-Salmon a fost utilizat istoric și a fost înlocuit de Sistemul Internațional de Stadare (ISS), publicat de Grupul Internațional de Lucru asupra Mielomului în 2005. ISS revizuit (R-ISS) a fost publicat în 2015 și încorporează citogenetică și lactat dehidrogenază ( LDH).

  • Stadiul I: β 2 microglobulină (β2M) <3,5 mg / L, albumină ≥ 3,5 g / dL, citogenetică normală, fără LDH crescut
  • Etapa II: Neclasificat în etapa I sau etapa III
  • Etapa III: β2M ≥ 5,5 mg / L și LDH crescut sau citogenetică cu risc crescut [t (4,14), t (14,16) și / sau del (17p)]

Prevenirea

Riscul de mielom multiplu poate fi redus ușor prin menținerea unei greutăți corporale normale.

Tratament

Tratamentul este indicat în mielomul cu simptome. Dacă nu există simptome, dar există o paraproteină tipică mielomului și a măduvei osoase diagnostice, fără afectarea organelor finale, tratamentul este de obicei amânat sau limitat la studii clinice. Tratamentul pentru mielom multiplu este axat pe scăderea populației de celule plasmatice clonale și, prin urmare, scăderea simptomelor bolii.

Chimioterapie

Iniţială

Tratamentul inițial al mielomului multiplu depinde de vârsta persoanei și de alte boli prezente.

Tratamentul preferat pentru cei cu vârsta sub 65 de ani este chimioterapia cu doze mari, de obicei cu schemele bazate pe bortezomib , și lenalidomida –dexametazona, urmată de un transplant de celule stem. Un studiu din 2016 a concluzionat că transplantul de celule stem este tratamentul preferat al mielomului multiplu. Există două tipuri de transplanturi de celule stem pentru tratarea mielomului multiplu. În transplantul autolog de celule stem hematopoietice (ASCT) - propriile celule stem ale pacientului sunt colectate din propriul sânge al pacientului. Pacientului i se administrează chimioterapie cu doze mari, iar celulele stem ale pacientului sunt apoi transplantate înapoi în pacient. Procesul nu este curativ, dar prelungește supraviețuirea generală și remisiunea completă. În transplantul de celule stem alogene, celulele stem ale unui donator sănătos sunt transplantate în persoana afectată. Transplantul alogen de celule stem are potențialul de vindecare, dar este utilizat la un procent foarte mic de oameni (și în cadru recidivant, nu ca parte a tratamentului inițial). Mai mult, o rată de mortalitate asociată tratamentului de 5-10% este asociată cu transplantul de celule stem alogene.

Persoanele cu vârsta peste 65 de ani și persoanele cu boli concurente semnificative adesea nu pot tolera transplantul de celule stem. Pentru aceste persoane, standardul de îngrijire a fost chimioterapia cu melfalan și prednison. Studii recente efectuate în rândul acestei populații sugerează rezultate îmbunătățite cu noile scheme de chimioterapie, de exemplu, cu bortezomib. Tratamentul cu bortezomib, melfalan și prednison a avut o supraviețuire globală estimată la 83% la 30 de luni, lenalidomidă plus doză mică de dexametazonă o supraviețuire de 82% la 2 ani, iar melfalan, prednison și lenalidomidă a avut o supraviețuire de 90% la 2 ani. Începând din 2008, nu s-au efectuat studii cap la cap care să compare aceste regimuri.

Există suport pentru terapii continue cu combinații multiple de medicamente antimyelom bortezomib , lenalidomidă și talidomidă ca tratament inițial pentru mielom multiplu neeligibil pentru transplant. Sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a determina potențialele daune ale acestor medicamente și efectul asupra calității vieții persoanei. O revizuire din 2009 a remarcat: "Tromboza venoasă profundă și embolia pulmonară sunt efectele secundare majore ale talidomidei și lenalidomidei. Lenalidomida provoacă mai multă mielosupresie, iar talidomida provoacă mai multă sedare. Neuropatia periferică indusă de chimioterapie și trombocitopenia sunt efecte secundare majore ale bortezomibului."

Tratamentul sindromului de hiperviscozitate asociat poate fi necesar pentru a preveni simptomele neurologice sau insuficiența renală.

întreținere

Majoritatea persoanelor, inclusiv a celor tratați cu ASCT, recidivează după tratamentul inițial. Terapia de întreținere utilizând un curs prelungit de medicamente cu toxicitate scăzută este adesea utilizată pentru a preveni recidiva. O meta-analiză din 2017 a arătat că terapia de întreținere post-ASCT cu lenalidomidă a îmbunătățit supraviețuirea fără progresie și supraviețuirea generală la persoanele cu risc standard. Un studiu clinic din 2012 a arătat că persoanele cu boală cu risc mediu și înalt beneficiază de un regim de întreținere bazat pe bortezomib.

Recidiva

Motivele recăderii includ evoluția bolii, fie din presiunea selectivă aplicată prin tratament, fie prin mutații de novo și / sau dacă boala a fost reprezentată inadecvat în biopsia inițială. Recidiva în primele 18 luni de diagnostic este considerată ca mielom multiplu funcțional cu risc ridicat. În funcție de starea persoanei, de modalitățile de tratament anterioare utilizate și de durata remisiunii, opțiunile pentru boala recidivată includ retratarea cu agentul original, utilizarea altor agenți (cum ar fi melfalan, ciclofosfamidă, talidomidă sau dexametazonă, singură sau în combinație), și un al doilea ASCT.

Mai târziu, în cursul bolii, devine refractară (rezistentă) la un tratament anterior eficient. Această etapă este denumită mielom multiplu recidivant / refractar (RRMM). Modalitățile de tratament care sunt utilizate în mod obișnuit pentru a trata RRMM includ dexametazona, inhibitori de proteazomi (de exemplu bortezomib și carfilzomib ), medicamente imide imunomodulatoare (de exemplu talidomidă, lenalidomidă și pomalidomidă ) și anumiți anticorpi monoclonali (de exemplu împotriva CD38 și CD319 ). Speranța de supraviețuire a crescut în ultimii ani, iar noi tratamente sunt în curs de dezvoltare.

Insuficiența renală în mielomul multiplu poate fi acută (reversibilă) sau cronică (ireversibilă). Insuficiența renală acută se rezolvă de obicei atunci când nivelurile de calciu și paraproteine ​​sunt controlate. Tratamentul insuficienței renale cronice depinde de tipul insuficienței renale și poate implica dializă .

Mai multe opțiuni mai noi sunt aprobate pentru gestionarea bolii avansate:

  • belantamab mafodotin - un anticorp monoclonal împotriva antigenului de maturare a celulelor B (BCMA), cunoscut și sub numele de CD269, indicat pentru tratamentul adulților cu mielom multiplu recidivant sau refractar care au primit cel puțin patru terapii anterioare, inclusiv un anticorp monoclonal anti-CD38, un inhibitor al proteazomului și un agent imunomodulator.
  • carfilzomib - un inhibitor al proteazomului care este indicat:
    • ca agent unic la persoanele care au primit una sau mai multe linii de terapie
    • în asociere cu dexametazonă sau cu lenalidomidă și dexametazonă la persoanele care au primit una până la trei linii de tratament
  • daratumumab - un anticorp monoclonal împotriva CD38 indicat la persoanele care au primit cel puțin trei linii de terapie anterioare incluzând un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator sau care sunt dublu refractare la un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator
  • elotuzumab - un anticorp monoclonal imunostimulator umanizat împotriva SLAMF7 (cunoscut și sub numele de CD319) indicat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă la persoanele care au primit una până la trei terapii anterioare
  • isatuximab - un anticorp monoclonal împotriva CD38 indicat în asociere cu pomalidomidă și dexametazonă pentru tratamentul adulților cu mielom multiplu care au primit cel puțin două terapii anterioare, inclusiv lenalidomida și un inhibitor al proteazomului .
  • ixazomib - un inhibitor al proteazomului disponibil oral, indicat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă la persoanele care au primit cel puțin un tratament anterior
  • panobinostat - un inhibitor de histon deacetilază disponibil oral utilizat în asociere cu bortezomib și dexametazonă la persoanele care au primit cel puțin două scheme de chimioterapie anterioare, inclusiv bortezomib și un agent imunomodulator
  • selinexor - un inhibitor selectiv disponibil oral al exportului nuclear indicat în asociere cu dexametazonă la persoanele care au primit cel puțin patru terapii anterioare și a căror boală nu răspunde la cel puțin doi inhibitori de proteazomi, doi agenți imunomodulatori și un anticorp monoclonal anti-CD38
  • idecabtagene vicleucel - prima terapie genică pe bază de celule a fost aprobată de FDA în 2021 pentru tratamentul adulților cu mielom multiplu recidivant sau refractar care au primit cel puțin patru terapii anterioare

Transplant de celule stem

Transplantul de celule stem poate fi utilizat pentru tratarea mielomului multiplu. Transplanturile de celule stem prezintă riscul unei boli grefă contra gazdă . Celulele stromale mezenchimale pot reduce mortalitatea din toate cauzele dacă sunt utilizate dintr-un motiv terapeutic și utilizarea terapeutică a MSC poate crește răspunsul complet al GvHD acut și cronic, dar dovezile sunt foarte incerte. Dovezile sugerează că MSC din motive profilactice au ca rezultat o diferență mică sau deloc între mortalitatea cauzată de toate cauzele, recidiva bolilor maligne și incidența GvHD acut. Dovezile sugerează că MSC din motive profilactice reduc incidența GvHD cronică.

Alte măsuri

În plus față de tratamentul direct al proliferării celulelor plasmatice, bifosfonații (de exemplu, pamidronat sau acid zoledronic ) sunt administrați de rutină pentru a preveni fracturile; s-a observat, de asemenea, că au un efect antitumoral direct chiar și la persoanele fără boală scheletică cunoscută. Dacă este necesar, transfuziile de eritrocite sau eritropoietina pot fi utilizate pentru tratamentul anemiei.

Efecte secundare

Chimioterapiile și transplanturile de celule stem pot provoca sângerări nedorite și pot necesita transfuzii de trombocite. S-a văzut că transfuziile de trombocite pentru persoanele supuse unei chimioterapii sau unui transplant de celule stem pentru prevenirea evenimentelor de sângerare au avut efecte diferite asupra numărului de participanți cu un eveniment de sângerare, numărul de zile în care a avut loc o sângerare, mortalitatea secundară sângerării și numărul de transfuzii de trombocite în funcție de modul în care au fost utilizate (terapeutice, în funcție de un prag, scheme de dozare diferite sau profilactice).

Tratament de susținere

Adăugarea de exerciții fizice la tratamentul standard pentru pacienții adulți cu tumori maligne hematologice, cum ar fi mielomul multiplu, poate duce la diferențe mici sau deloc în ceea ce privește mortalitatea, calitatea vieții și funcționarea fizică. Aceste exerciții pot duce la o ușoară reducere a depresiei. Mai mult, exercițiile fizice aerobice reduc probabil oboseala. Dovezile sunt foarte incerte cu privire la efect și la evenimentele adverse grave

Îngrijire paliativă

Liniile directoare naționale multiple pentru tratamentul cancerului recomandă îngrijiri paliative timpurii pentru persoanele cu mielom multiplu avansat în momentul diagnosticului și pentru oricine are simptome semnificative.

Îngrijirea paliativă este adecvată în orice stadiu al mielomului multiplu și poate fi furnizată alături de tratament curativ. În plus față de abordarea simptomelor cancerului, îngrijirea paliativă ajută la gestionarea efectelor secundare nedorite, cum ar fi durerea și greața legate de tratamente.

Dinții

Profilaxia orală, instrucțiunile de igienă și eliminarea surselor de infecție în gură înainte de a începe tratamentul cancerului, pot reduce riscul de complicații infecțioase. Înainte de a începe terapia cu bifosfonați, sănătatea dentară a persoanei trebuie evaluată pentru a evalua factorii de risc pentru a preveni dezvoltarea osteonecrozei maxilarului legate de medicamente (MRONJ). Dacă există simptome sau apariții radiografice ale MRONJ, cum ar fi durerea maxilarului, dinții liberi, umflarea mucoasei, se recomandă trimiterea timpurie la un chirurg oral. Extracțiile dentare trebuie evitate în timpul perioadei active de tratament și, în schimb, tratați dintele cu tratament nechirurgical al canalului radicular.

Prognoză

În general, rata de supraviețuire la 5 ani este de aproximativ 54% în Statele Unite. Cu terapia cu doze mari urmată de ASCT, supraviețuirea mediană a fost estimată în 2003 la aproximativ 4,5 ani, comparativ cu o mediană de aproximativ 3,5 ani cu terapia „standard”.

Sistemul internațional de stadializare poate ajuta la prezicerea supraviețuirii, cu o supraviețuire mediană (în 2005) de 62 de luni pentru boala în stadiul 1, 45 de luni pentru boala în stadiul 2 și 29 de luni pentru boala în stadiul 3. Vârsta medie la diagnostic este de 69 de ani.

Testarea genetică

Cariotiparea matricei SNP poate detecta modificări ale numărului de copii cu semnificație prognostică care pot fi ratate de un panou FISH vizat.

Epidemiologie

Decese cauzate de limfoame și mielom multiplu la un milion de persoane în 2012
  0-13
  14-18
  19-22
  23-28
  29-34
  35-42
  43-57
  58-88
  89-121
  122-184
Deces standardizat în funcție de vârstă din cauza limfoamelor și mielomului multiplu la 100.000 de locuitori în 2004.
  nu există date
  mai puțin de 1,8
  1.8–3.6
  3.6–5.4
  5.4-7.2
  7.2-9
  9–10,8
  10.8–12.6
  12.6–14.4
  14.4–16.2
  16.2–18
  18–19,8
  mai mult de 19,8

La nivel global, mielomul multiplu a afectat 488.000 de persoane și a dus la 101.100 de decese în 2015. Aceasta crește de la 49.000 în 1990.

Statele Unite

În Statele Unite, în 2016, au fost raportate 30.330 de cazuri noi și 12.650 de decese. Aceste cifre se bazează pe ipoteze făcute folosind date din 2011, care au estimat numărul de persoane afectate la 83.367 de persoane, numărul de cazuri noi la 6,1 la 100.000 de persoane pe an și mortalitatea la 3,4 la 100.000 de persoane pe an.

Mielomul multiplu este al doilea cel mai răspândit cancer de sânge (10%) după limfomul non-Hodgkin . Reprezintă aproximativ 1,8% din toate cazurile de cancer noi și 2,1% din toate decesele provocate de cancer.

Mielomul multiplu afectează puțin mai mulți bărbați decât femeile. Afro-americanii și indigeni din insulele Pacificului au cel mai mare număr raportat de cazuri noi de această boală în Statele Unite și asiaticii cel mai mic. Rezultatele unui studiu au constatat că numărul de cazuri noi de mielom este de 9,5 cazuri la 100.000 de afro-americani și 4,1 cazuri la 100.000 de americani caucazieni. Dintre afro-americani, mielomul este una dintre primele 10 cauze de deces prin cancer.

Regatul Unit

Mielomul este cel de-al 17-lea cel mai frecvent cancer din Marea Britanie: aproximativ 4.800 de persoane au fost diagnosticate cu boala în 2011. Este cea de-a 16-a cea mai frecventă cauză de deces prin cancer: aproximativ 2.700 de persoane au murit din cauza acestuia în 2012.

Alte animale

Mielomul multiplu a fost diagnosticat la câini, pisici și cai.

La câini, mielomul multiplu reprezintă aproximativ 8% din toate tumorile hemopoietice. Mielomul multiplu apare la câinii mai în vârstă și nu este asociat în mod deosebit nici cu bărbații, nici cu femelele. Nici o rasă nu este supra-reprezentată în cazul în care au fost efectuate recenzii. Diagnosticul la câini este întârziat, de obicei, din cauza nespecificității inițiale și a gamei de semne clinice posibile. Diagnosticul implică, de obicei, studii asupra măduvei osoase, raze X și studii privind proteinele plasmatice. La câini, studiile proteice relevă, de obicei, creșterea monoclonală a gammaglobulinei ca fiind IgA sau IgG în număr egal de cazuri. În cazuri rare, creșterea globulinei este IgM, care este denumită macroglobulinemia lui Waldenström . Prognosticul pentru controlul inițial și revenirea la o bună calitate a vieții la câini este bun; 43% dintre câini au început un protocol chimioterapeutic combinat, au obținut remisiunea completă. Supraviețuirea pe termen lung este normală, cu o medie de 540 de zile raportată. Boala reapare în cele din urmă, devenind rezistentă la terapiile disponibile. Complicațiile insuficienței renale, sepsisului sau durerii pot duce la moartea unui animal, frecvent prin eutanasie .

Vezi si

Referințe

linkuri externe

Clasificare
Resurse externe