Oncogen - Oncogene

Ilustrație a modului în care o celulă normală este convertită într-o celulă canceroasă, atunci când o oncogenă devine activată

O oncogenă este o genă care are potențialul de a provoca cancer . În celulele tumorale , aceste gene sunt adesea mutate sau exprimate la niveluri ridicate.

Majoritatea celulelor normale vor suferi o formă programată de moarte rapidă a celulelor ( apoptoză ) atunci când funcțiile critice sunt modificate și funcționează defectuos. Oncogenele activate pot provoca supraviețuirea și proliferarea acelor celule desemnate pentru apoptoză. Cele mai multe oncogene au început ca proto-oncogene: gene normale implicate în creșterea celulară și proliferarea sau inhibarea apoptozei. Dacă, prin mutație, genele normale care promovează creșterea celulară sunt reglate în sus (mutația câștigului funcției), ele vor predispune celula la cancer; astfel, acestea sunt denumite „oncogene”. De obicei, oncogene multiple, împreună cu gene mutante apoptotice sau supresoare tumorale, vor acționa împreună pentru a provoca cancer. Din anii 1970, zeci de oncogene au fost identificate în cancerul uman. Multe medicamente împotriva cancerului vizează proteinele codificate de oncogene.

Istorie

Teoria oncogenelor a fost prefigurată de biologul german Theodor Boveri în cartea sa din 1914 Zur Frage der Entstehung Maligner Tumoren (Cu privire la originea tumorilor maligne) în care a prezis existența oncogenelor (Teilungsfoerdernde Chromosomen) care se amplifică (im permanenten Übergewicht) în timpul dezvoltării tumorii.

Mai târziu, termenul „oncogen” a fost redescoperit în 1969 de oamenii de știință ai Institutului Național al Cancerului George Todaro și Robert Huebner .

Prima oncogenă confirmată a fost descoperită în 1970 și a fost denumită SRC (pronunțat „sarc” deoarece este scurt pentru sarcom). SRC a fost descoperit pentru prima dată ca un oncogen într-un retrovirus de pui . Experimentele efectuate de Dr. G. Steve Martin de la Universitatea din California, Berkeley au demonstrat că SRC a fost într-adevăr gena virusului care a acționat ca un oncogen la infecție. Prima secvență de nucleotide a v-Src a fost secvențiată în 1980 de AP Czernilofsky și colab.

În 1976, Dr. Dominique Stéhelin  [ fr ] , J. Michael Bishop și Harold E. Varmus de la Universitatea din California, San Francisco au demonstrat că oncogenele au fost activate proto-oncogene, așa cum se găsește în multe organisme, inclusiv în oameni. Bishop și Varmus au primit Premiul Nobel pentru fiziologie sau medicină în 1989 pentru descoperirea originii celulare a oncogenelor retrovirale.

Dr. Robert Weinberg este creditat cu descoperirea primului oncogen uman identificat într-o linie celulară de cancer al vezicii umane . Natura moleculară a mutației care duce la oncogeneză a fost ulterior izolată și caracterizată de biochimistul spaniol Mariano Barbacid și publicată în Nature în 1982. Dr. Barbacid și-a petrecut lunile următoare extinzându-și cercetările, descoperind în cele din urmă că oncogena era o alelă mutantă a HRAS și caracterizându-i mecanismul de activare.

Proteina rezultată codificată de o oncogenă este denumită oncoproteină . Oncogenele joacă un rol important în reglarea sau sinteza proteinelor legate de creșterea celulelor tumorigenice. Unele oncoproteine ​​sunt acceptate și utilizate ca markeri tumorali.

Proto-oncogen

Un proto-oncogen este o genă normală care ar putea deveni o oncogenă din cauza mutațiilor sau a expresiei crescute . Proto-oncogenele codifică proteinele care ajută la reglarea creșterii și diferențierii celulare . Proto-oncogenele sunt adesea implicate în transducția semnalului și în executarea semnalelor mitogene , de obicei prin produsele lor proteice . După dobândirea unei mutații de activare, un proto-oncogen devine un agent care induce tumori, un oncogen. Exemple de proto-oncogene includ RAS , WNT , MYC , ERK și TRK . Gena MYC este implicată în limfomul Burkitt , care începe atunci când o translocație cromozomială mută o secvență amplificatoare în vecinătatea genei MYC. Codurile genei MYC pentru factorii de transcripție utilizați pe scară largă. Când secvența amplificatorului este plasată greșit, acești factori de transcripție sunt produși la rate mult mai mari. Un alt exemplu de oncogenă este gena Bcr-Abl găsită pe cromozomul Philadelphia , o bucată de material genetic văzută în leucemia mielogenă cronică cauzată de translocația pieselor din cromozomii 9 și 22. Bcr-Abl codifică o tirozin kinază, care este activ constitutiv, ducând la proliferarea celulelor necontrolate. (Mai multe informații despre cromozomul Philadelphia mai jos)

Activare

De la proto-oncogen la oncogen

Proto-oncogena poate deveni o oncogenă printr-o modificare relativ mică a funcției sale originale. Există trei metode de bază de activare:

  1. O mutație într-o proto-oncogenă sau într-o regiune reglatoare (de exemplu regiunea promotorului) poate provoca o modificare a structurii proteinei, provocând
  2. O creștere a cantității unei anumite proteine ​​(concentrația de proteine), cauzată de
    • o creștere a expresiei proteinelor (prin nereglementare)
    • o creștere a stabilității proteinelor (ARNm), prelungindu-i existența și, astfel, activitatea sa în celulă
    • duplicarea genelor (un tip de anomalie cromozomială ), rezultând o cantitate crescută de proteine ​​în celulă
  3. O translocație cromozomială (un alt tip de anomalie cromozomială )
    • Există 2 tipuri diferite de translocații cromozomiale care pot apărea:
    1. evenimente de translocare care mută un proto-oncogen într-un nou situs cromozomial care duce la o expresie mai înaltă
    2. evenimente de translocație care duc la o fuziune între o proto-oncogenă și o a doua genă (aceasta creează o proteină de fuziune cu activitate canceroasă / oncogenică crescută)
      • expresia unei proteine ​​hibride constitutiv active . Acest tip de mutație într-o celulă stem care se divide în măduva osoasă duce la leucemie la adulți
      • Philadelphia Chromosome este un exemplu al acestui tip de eveniment de translocare. Acest cromozom a fost descoperit în 1960 de Peter Nowell și David Hungerford și este o fuziune de părți ale ADN-ului din cromozomul 22 și cromozomul 9. Capătul rupt al cromozomului 22 conține gena "BCR", care fuzionează cu un fragment de cromozomul 9 care conține gena " ABL1 ". Atunci când aceste două fragmente de cromozomi fuzionează, de asemenea, genele fuzionează creând o nouă genă: „BCR-ABL”. Această genă fuzionată codifică o proteină care prezintă o activitate ridicată de tirozin kinază (această activitate se datorează jumătății „ABL1” a proteinei). Expresia nereglementată a acestei proteine ​​activează alte proteine ​​care sunt implicate în ciclul celular și diviziunea celulară, ceea ce poate determina creșterea și divizarea necontrolată a celulei (celula devine canceroasă). Ca rezultat, cromozomul Philadelphia este asociat cu leucemie mielogenă cronică (așa cum am menționat anterior), precum și cu alte forme de leucemie.

Expresia oncogenelor poate fi reglată de microARN (miARN), ARN-uri mici cu lungimea de 21-25 nucleotide care controlează expresia genelor prin reglarea lor în jos . Mutațiile în astfel de microARN (cunoscute sub numele de oncomirs ) pot duce la activarea oncogenelor. ARN-urile messenger antisens ar putea fi folosite teoretic pentru a bloca efectele oncogenelor.

Clasificare

Există mai multe sisteme de clasificare a oncogenelor, dar nu există încă un standard larg acceptat. Uneori sunt grupate atât spațial (deplasându-se din exteriorul celulei spre interior), cât și cronologic (paralel cu procesul „normal” de transducție a semnalului). Există mai multe categorii care sunt frecvent utilizate:

Categorie Exemple Racii Funcții genetice
Factori de creștere sau mitogeni c-Sis glioblastoame , fibrosarcoame , osteosarcoame , carcinoame ale sânilor și melanoame induce proliferarea celulelor.
Tirozin kinaze receptor receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR), receptorul factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR) și receptorul factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR), HER2 / neu Cancer de sân, tumori stromale gastrointestinale, cancer pulmonar cu celule mici și cancer pancreatic transduce semnale pentru creșterea și diferențierea celulelor.
Tirozin kinaze citoplasmatice Familia Src , familia Syk-ZAP-70 și familia BTK de tirozin kinaze, gena Abl în cromozomul CML - Philadelphia cancer colorectal și de sân, melanoame, cancer ovarian, cancer gastric, cap și gât, cancer pancreatic, pulmonar, creier și sânge mediază răspunsurile și receptorii de activare ai proliferării celulare, migrației, diferențierii și supraviețuirii
Serina / treonina kinaze citoplasmatice și subunitățile lor de reglare Raf kinază și kinazele dependente de ciclină (prin supraexprimare ). melanom malign, cancer tiroidian papilar, cancer colorectal și cancer ovarian implicat în dezvoltarea organismului, reglarea ciclului celular, proliferarea celulelor, diferențierea, supraviețuirea celulelor și apoptoza
GTPaze de reglementare Proteina Ras adenocarcinoamele pancreasului și colonului, tumorile tiroidiene și leucemia mieloidă implicată în semnalizarea unei căi majore care duce la proliferarea celulară.
Factori de transcriere gena myc limfoame maligne ale celulelor T și leucemii mieloide acute, cancer de sân, cancer pancreatic, retinoblastom și cancer pulmonar cu celule mici reglează transcrierea genelor care induc proliferarea celulară.

Proprietățile suplimentare ale regulatorului oncogenetic includ:

  • Factorii de creștere sunt de obicei secretați de celule specializate sau nespecializate pentru a induce proliferarea celulară în sine, celule din apropiere sau celule îndepărtate. O oncogenă poate determina o celulă să secrete factori de creștere, chiar dacă în mod normal nu o face. Prin urmare, își va induce propria proliferare necontrolată ( buclă autocrină ) și proliferarea celulelor învecinate, posibil ducând la formarea tumorii. De asemenea, poate provoca producerea de hormoni de creștere în alte părți ale corpului.
  • Tirozin kinazele receptorilor adaugă grupări fosfat la alte proteine ​​pentru a le activa sau dezactiva. Receptor kinaze adaugă grupări fosfat proteinelor receptor la suprafața celulei (care primește semnale proteice din afara celulei și le transmite în interiorul celulei). Tirozin kinazele adaugă grupări fosfat la aminoacizii tirozină din proteina țintă. Pot provoca cancer prin activarea permanentă a receptorului (constitutiv), chiar și fără semnale din afara celulei.
  • Ras este o mică GTPază care hidrolizează GTP în PIB și fosfat. Ras este activat prin semnalizarea factorului de creștere (de exemplu, EGF, TGFbeta) și acționând ca un comutator binar (pornit / oprit) în căile de semnalizare a creșterii. Efectorii din aval ai Ras includ trei proteine ​​kinaze activate cu mitogen Raf a MAP Kinase Kinase Kinase (MAPKKK), MEK a MAP Kinase Kinase (MAPKK) și ERK a MAP Kinase (MAPK), care la rândul său reglează genele care mediază proliferarea celulară.

Vezi si

Referințe

linkuri externe