Receptor alfa activat de proliferator de peroxisom - Peroxisome proliferator-activated receptor alpha
Receptorul alfa ( PPAR-α ) activat cu proliferator de peroxisom , cunoscut și sub numele de NR1C1 (subfamilia 1 a receptorilor nucleari, grupa C, membru 1), este o proteină receptoră nucleară care la om este codificată de gena PPARA . Împreună cu delta receptorului activat cu proliferatorul peroxizomului și receptorul gamma activat cu proliferatorul peroxizomului , PPAR-alfa face parte din subfamilia receptorilor activați cu proliferatorul peroxizomului . A fost primul membru al familiei PPAR care a fost clonat în 1990 de Stephen Green și a fost identificat ca receptorul nuclear pentru o clasă diversă de carcinogeni hepatoși la rozătoare care determină proliferarea peroxizomilor .
Expresie
PPAR-α este activat în principal prin legarea ligandului. Liganzi endogeni includ acizi grași cum ar fi acidul arachidonic precum și alți acizi grași polinesaturați și diferiți compuși derivați de acizi grași , cum ar fi anumiți membri ai acidului 15-hydroxyicosatetraenoic familia metaboliților acidului arahidonic, de exemplu , 15 ( S ) -HETE, 15 (R ) -HETE și 15 (S) -HpETE și acid 13-hidroxioctadecadienoic , un metabolit al acidului linoleic . Liganzii sintetici includ medicamentele fibrate , care sunt utilizate pentru tratarea hiperlipidemiei și un set divers de insecticide, erbicide, plastifianți și solvenți organici denumiți în mod colectiv proliferatori de peroxizomi.
Funcţie
PPAR-α este un factor de transcripție și un regulator major al metabolismului lipidic în ficat. PPAR-alfa este activat în condiții de privare de energie și este necesar pentru procesul de ketogeneză , un răspuns adaptativ cheie la postul prelungit. Activarea PPAR-alfa promovează absorbția, utilizarea și catabolismul acizilor grași prin reglarea în sus a genelor implicate în transportul acizilor grași, legarea și activarea acizilor grași și β-oxidarea acidului gras peroxizomal și mitocondrial .
Distribuția țesuturilor
Exprimarea PPAR-α este mai mare în țesuturile care oxidează acizii grași într-un ritm rapid. La rozătoare, nivelurile cele mai ridicate de expresie a ARNm de PPAR-alfa se găsesc în ficat și țesutul adipos maro, urmat de inimă și rinichi. Niveluri mai mici de exprimare PPAR-alfa se găsesc în intestinul subțire și gros, mușchii scheletici și glandele suprarenale. PPAR-alfa uman pare a fi exprimat mai egal între diferite țesuturi, cu o expresie ridicată în ficat, intestin, inimă și rinichi.
Studii knockout
Studiile folosind șoareci lipsiți de PPAR-alfa funcțional indică faptul că PPAR-a este esențial pentru inducerea proliferării peroxizomilor de către un set divers de compuși sintetici denumiți proliferatori de peroxizom. Șoarecii lipsiți de PPAR-alfa au, de asemenea, un răspuns afectat la post, caracterizat prin perturbații metabolice majore, incluzând niveluri plasmatice scăzute de corpuri cetonice , hipoglicemie și ficat gras .
Farmacologie
PPAR-α este ținta farmaceutică a fibratelor , o clasă de medicamente utilizate în tratamentul dislipidemiei. Fibrează în mod eficient trigliceridele serice și crește nivelul seric al HDL-colesterolului . Deși au fost observate beneficii clinice ale tratamentului cu fibrate, rezultatele generale sunt mixte și au condus la rezerve cu privire la aplicarea largă a fibratelor pentru tratamentul bolilor coronariene , spre deosebire de statine . Agoniștii PPAR-alfa pot avea valoare terapeutică pentru tratamentul bolilor hepatice grase nealcoolice . PPAR-alfa poate fi, de asemenea, un loc de acțiune al anumitor anticonvulsivante .
Gene țintă
PPAR-α guvernează procesele biologice prin modificarea expresiei unui număr mare de gene țintă. În consecință, rolul funcțional al PPAR-alfa este direct legat de funcția biologică a genelor sale țintă. Studiile de profilare a expresiei genice au indicat faptul că genele țintă PPAR-alfa sunt în sute. Genele țintă clasice ale PPAR-alfa includ PDK4 , ACOX1 și CPT1 . Analiza expresiei genei cu un randament redus și ridicat a permis crearea unor hărți cuprinzătoare care ilustrează rolul PPAR-alfa ca regulator principal al metabolismului lipidic prin reglarea a numeroase gene implicate în diferite aspecte ale metabolismului lipidic. Aceste hărți, construite pentru ficatul șoarecelui și ficatul uman , plasează PPAR-alfa în centrul unui hub regulator care afectează absorbția acidului gras și legarea intracelulară, β-oxidarea mitocondrială și oxidarea peroxizomală a acizilor grași, ketogeneza , schimbarea trigliceridelor, gluconeogeneza și sinteza biliară /secreţie.
Interacțiuni
S-a demonstrat că PPAR-α interacționează cu:
Vezi si
Referințe
Lecturi suplimentare
- Rakhshandehroo M, Hooiveld G, Müller M, Kersten S (2009). "Analiza comparativă a reglării genelor prin factorul de transcripție PPARalpha între șoarece și om" . PLOS ONE . 4 (8): e6796. Bibcode : 2009PLoSO ... 4.6796R . doi : 10.1371 / journal.pone.0006796 . PMC 2729378 . PMID 19710929 .
- Berger J, Moller DE (2002). „Mecanismele de acțiune ale PPAR-urilor”. Annu. Pr . Med . 53 : 409–35. doi : 10.1146 / annurev.med.53.082901.104018 . PMID 11818483 .
- Kuenzli S, Saurat JH (2003). „Receptorii activați cu proliferator de peroxisomi în biologia cutanată”. Fr. J. Dermatol . 149 (2): 229–36. doi : 10.1046 / j.1365-2133.2003.05532.x . PMID 12932225 . S2CID 644071 .
- Mandard S, Müller M, Kersten S (2004). „Gene alfa țintă ale receptorului activat cu proliferatorul de peroxișom”. Celula. Mol. Life Science . 61 (4): 393-416. doi : 10.1007 / s00018-003-3216-3 . PMID 14999402 . S2CID 39380100 .
- van Raalte DH, Li M, Pritchard PH, Wasan KM (2005). „Receptorul activat cu proliferator de peroxisom (PPAR) -alfa: o țintă farmacologică cu un viitor promițător”. Pharm. Rez . 21 (9): 1531–8. doi : 10.1023 / B: PHAM.0000041444.06122.8d . PMID 15497675 . S2CID 24728859 .
- Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC, Staels B (2006). „Sortarea rolurilor PPAR alfa în metabolismul energetic și homeostazia vasculară” . J. Clin. Investiți . 116 (3): 571-80. doi : 10.1172 / JCI27989 . PMC 1386122 . PMID 16511589 .
- Mukherjee R, Jow L, Noonan D, McDonnell DP (1995). "Receptorii activați cu proliferatorul peroxizomului uman și de șobolan (PPAR) demonstrează o distribuție tisulară similară, dar o reacție diferită la activatorii PPAR". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 51 (3-4): 157-66. doi : 10.1016 / 0960-0760 (94) 90089-2 . PMID 7981125 . S2CID 28301985 .
- Miyata KS, McCaw SE, Patel HV, Rachubinski RA, Capone JP (1996). „Receptorul orfan al hormonului nuclear LXR alfa interacționează cu receptorul activat cu proliferatorul peroxizomului și inhibă semnalizarea proliferatorului peroxizomului” . J. Biol. Chem . 271 (16): 9189-92. doi : 10.1074 / jbc.271.16.9189 . PMID 8621574 .
- Chu R, Lin Y, Rao MS, Reddy JK (1996). "Clonarea și identificarea deoxiuridine trifosfatazei de șobolan ca inhibitor al receptorului alfa activat de proliferatorul peroxizomului" . J. Biol. Chem . 271 (44): 27670–6. doi : 10.1074 / jbc.271.44.27670 . PMID 8910358 .
- Tugwood JD, Aldridge TC, Lambe KG, Macdonald N, Woodyatt NJ (1997). „Receptorii activați cu proliferator de peroxișomi: structuri și funcție”. Ann. NY Acad. Știință . 804 : 252-65. doi : 10.1111 / j.1749-6632.1996.tb18620.x . PMID 8993548 . S2CID 84519126 .
- Li H, Gomes PJ, Chen JD (1997). "RAC3, un coactivator asociat cu steroizi / receptor nuclear care este legat de SRC-1 și TIF2" . Proc. Natl. Acad. Știință. SUA . 94 (16): 8479-84. Cod Bib : 1997PNAS ... 94.8479L . doi : 10.1073 / pnas.94.16.8479 . PMC 22964 . PMID 9238002 .
- Dowell P, Ishmael JE, Avram D, Peterson VJ, Nevrivy DJ, Leid M (1998). "p300 funcționează ca un coactivator pentru receptorul alfa activat de proliferatorul peroxizomului" . J. Biol. Chem . 272 (52): 33435–43. doi : 10.1074 / jbc.272.52.33435 . PMID 9407140 .
- Inoue I, Shino K, Noji S, Awata T, Katayama S (1998). "Exprimarea receptorului alfa activat de proliferatorul peroxizomului (PPAR alfa) în culturile primare de celule endoteliale vasculare umane". Biochimie. Biofizi. Rez. Comun . 246 (2): 370-4. doi : 10.1006 / bbrc.1998.8622 . PMID 9610365 .
- Treuter E, Albrektsen T, Johansson L, Leers J, Gustafsson JA (1998). "Un rol de reglementare pentru RIP140 în activarea receptorilor nucleari" . Mol. Endocrinol . 12 (6): 864–81. doi : 10.1210 / mend.12.6.0123 . PMID 9626662 .
- Rubino D, Driggers P, Arbit D, Kemp L, Miller B, Coso O, Pagliai K, Gray K, Gutkind S, Segars J (1998). "Caracterizarea Brx, un nou membru al familiei Dbl care modulează acțiunea receptorilor de estrogen" . Oncogene . 16 (19): 2513-26. doi : 10.1038 / sj.onc.1201783 . PMID 9627117 .
- Yuan CX, Ito M, Fondell JD, Fu ZY, Roeder RG (1998). „Componenta TRAP220 a unui complex coactivator al proteinelor asociate receptorului hormonului tiroidian (TRAP) interacționează direct cu receptorii nucleari într-un mod dependent de ligand” . Proc. Natl. Acad. Știință. SUA . 95 (14): 7939-44. Bibcode : 1998PNAS ... 95.7939Y . doi : 10.1073 / pnas.95.14.7939 . PMC 20908 . PMID 9653119 .
- Chinetti G, Griglio S, Antonucci M, Torra IP, Delerive P, Majd Z, Fruchart JC, Chapman J, Najib J, Staels B (1998). „Activarea receptorilor alfa și gamma activați de proliferatori induce apoptoza macrofagelor derivate din monocite umane” . J. Biol. Chem . 273 (40): 25573–80. doi : 10.1074 / jbc.273.40.25573 . PMID 9748221 .
- Costet P, Legendre C, Moré J, Edgar A, Galtier P, Pineau T (1998). "Deficitul de alfa-izoformă al receptorului activat cu proliferatorul de peroxișomi duce la dislipidemie progresivă cu obezitate dimorfă sexual și steatoză" . J. Biol. Chem . 273 (45): 29577-85. doi : 10.1074 / jbc.273.45.29577 . PMID 9792666 .
- Masuda N, Yasumo H, Furusawa T, Tsukamoto T, Sadano H, Osumi T (1998). "Factorul de legare a receptorilor nucleari-1 (NRBF-1), o proteină care interacționează cu un spectru larg de receptori de hormoni nucleari". Gene . 221 (2): 225-33. doi : 10.1016 / S0378-1119 (98) 00461-2 . PMID 9795230 .
- Rakhshandehroo M, Sanderson LM, Matilainen M, Stienstra R, Carlberg C, de Groot PJ, Müller M, Kersten S (2007). "Analiza cuprinzătoare a reglării dependente de PPARalpha a metabolismului lipidelor hepatice prin profilarea expresiei" . PPAR Res . 2007 : 1-13. doi : 10.1155 / 2007/26839 . PMC 2233741 . PMID 18288265 .
Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .