Efect de vârstă paternă - Paternal age effect

Pentru efectele asociate vârstei mamei, vezi Vârsta maternă avansată .

Efectul vârstei paterne este relația statistică dintre vârsta tatălui la concepție și efectele biologice asupra copilului. Astfel de efecte pot fi legate de greutatea la naștere , tulburări congenitale, speranța de viață și rezultatele psihologice. O revizuire din 2017 a constatat că, deși efectele severe asupra sănătății sunt asociate cu vârsta paternă mai mare, creșterea totală a problemelor cauzate de vârsta paternă este scăzută. În timp ce vârsta paternă a crescut din 1960-1970, aceasta nu este văzută ca o problemă majoră de sănătate publică.

Calitatea genetică a spermatozoizilor, precum și volumul și motilitatea acestuia, toate pot scădea odată cu înaintarea în vârstă, determinându-l pe geneticianul populației James F. Crow să susțină că „cel mai mare pericol mutațional pentru sănătatea genomului uman îl reprezintă bărbații fertili în vârstă”.

Efectul vârstei paterne a fost propus pentru prima dată implicit de medicul german Wilhelm Weinberg în 1912 și explicit de psihiatrul britanic Lionel Penrose în 1955. Cercetările bazate pe ADN au început mai recent, în 1998, în contextul testării paternității.

Efectele sanatatii

S-au propus dovezi pentru un efect de vârstă paternă pentru o serie de afecțiuni, boli și alte efecte. În multe dintre acestea, dovezile statistice ale asocierii sunt slabe, iar asocierea poate fi legată de factori confuzi sau diferențe de comportament. Condițiile propuse pentru a arăta corelația cu vârsta paternă includ următoarele:

Tulburări monogene

Advanced varsta patern poate fi asociată cu un risc mai mare pentru anumite tulburări monogenetice cauzate de mutații ale FGFR2 , FGFR3 și RET gene. Aceste condiții sunt sindromul Apert , sindromul Crouzon , sindromul Pfeiffer , achondroplasia , displazie tanatoforică , endocrine multiple neoplazie de tip 2 , și endocrine multiple de tip neoplazie 2b . Cel mai semnificativ efect se referă la acondroplazie (o formă de nanism ), care ar putea apărea la aproximativ 1 din 1.875 de copii tatălui de bărbați peste 50 de ani, comparativ cu 1 din 15.000 în populația generală. Cu toate acestea, riscul apariției acondroplaziei este încă considerat neglijabil din punct de vedere clinic. De FGFR Genele pot fi deosebit de predispuse la un efect de vârstă paternă datorită egoiști spermatogonii de selecție, prin influența mutațiilor spermatogonial la bărbații în vârstă este îmbunătățită , deoarece celulele cu anumite mutații au un avantaj selectiv asupra altor celule (vezi § mutatii ADN - ului ).

Efecte asupra sarcinii

Mai multe studii au raportat că vârsta paternă avansată este asociată cu un risc crescut de avort spontan . Puterea asocierii diferă între studii. S-a sugerat că aceste avorturi spontane sunt cauzate de anomalii cromozomiale la sperma bărbaților în vârstă. Un risc crescut de naștere mortală a fost, de asemenea, sugerat pentru sarcinile generate de bărbați peste 45 de ani.

Rezultatele nașterii

O analiză sistematică publicată în 2010 a concluzionat că graficul riscului unei greutăți scăzute la naștere la sugarii cu vârstă paternă este „în formă de farfurie” (în formă de U); adică cele mai mari riscuri apar la vârste paterne scăzute și mari. Comparativ cu o vârstă paternă de 25-28 de ani ca grup de referință, raportul de șanse pentru greutatea mică la naștere a fost de aproximativ 1,1 la o vârstă paternă de 20 și aproximativ 1,2 la o vârstă paternă de 50. Nu a existat nicio asociere a vârstei paterne cu nașterile premature. sau cu nașteri mici pentru vârsta gestațională .

Boală mintală

Schizofrenia este asociată cu vârsta paternă avansată. Unele studii care examinează tulburarea spectrului de autism (TSA) și vârsta paternă avansată au demonstrat o asociere între cei doi, deși pare să existe și o creștere odată cu vârsta maternă .

Într-un studiu, riscul de tulburare bipolară , în special pentru boala cu debut precoce, este în formă de J, cu cel mai scăzut risc pentru copiii taților cu vârste cuprinse între 20 și 24 de ani, un risc dublu pentru tații mai tineri și un risc de trei ori pentru tați> 50 de ani. Nu există o relație similară cu vârsta maternă. Un al doilea studiu a constatat, de asemenea, un risc de schizofrenie la ambii tați cu vârsta peste 50 de ani și cu tații cu vârsta sub 25 de ani. Sa observat că riscul la tații mai mici afectează numai copiii de sex masculin.

Un studiu din 2010 a constatat că relația dintre vârsta părintească și tulburările psihotice este mai puternică cu vârsta maternă decât vârsta paternă.

O revizuire din 2016 a concluzionat că mecanismul din spatele asociațiilor raportate nu era încă clar, cu dovezi atât pentru selectarea persoanelor susceptibile de a suferi de boli psihiatrice până la tatăl târziu, cât și pentru dovezi ale mutațiilor cauzale. Mecanismele discutate nu se exclud reciproc.

O revizuire din 2017 a concluzionat că marea majoritate a studiilor au susținut o relație între vârsta paternă mai mare și autismul și schizofrenia, dar că există dovezi mai puțin convingătoare și, de asemenea, inconsistente pentru asociațiile cu alte boli psihiatrice.

Racii

Vârsta paternă poate fi asociată cu un risc crescut de cancer mamar , dar asocierea este slabă și există efecte confuzive.

Potrivit unei revizuiri din 2017, există dovezi consistente ale unei creșteri a incidenței leucemiei limfoblastice acute din copilărie cu vârsta paternă. Rezultatele asociațiilor cu alte tipuri de cancer din copilărie sunt mai amestecate (de exemplu, retinoblastom ) sau, în general, negative.

Diabetul zaharat

Vârsta paternă ridicată a fost sugerată ca factor de risc pentru diabetul de tip 1 , dar rezultatele cercetărilor sunt inconsistente și nu s-a stabilit o asociere clară.

Sindromul Down

Se pare că ar putea exista un efect de vârstă paternă în ceea ce privește sindromul Down , dar este foarte mic în comparație cu efectul de vârstă maternă .

Inteligența

O revizuire din 2005 a găsit o relație în formă de U între vârsta paternă și coeficienții inteligenței scăzute (IQ). Cel mai mare IQ a fost găsit la vârste paterne de 25-29; tatii mai mici de 25 de ani si mai mari de 29 de ani aveau tendinta de a avea copii cu IQ mai mic. De asemenea, a constatat că „cel puțin o jumătate de duzină de alte studii ... au demonstrat asocieri semnificative între vârsta paternă și inteligența umană”. Un studiu din 2009 a examinat copiii la 8 luni, 4 ani și 7 ani și a constatat că vârsta paternă mai mare a fost asociată cu scoruri mai slabe în aproape toate testele neurocognitive folosite, dar că vârsta maternă mai mare a fost asociată cu scoruri mai bune la aceleași teste; acesta a fost un efect invers față de cel observat în analiza din 2005, care a constatat că vârsta maternă a început să se coreleze cu o inteligență mai mică la o vârstă mai mică decât vârsta paternă, cu toate acestea, alte două studii anterioare au fost de acord cu rezultatele studiului din 2009. Un editorial care însoțește lucrarea din 2009 a subliniat importanța controlului statutului socioeconomic în studiile de vârstă și inteligență paterne. Un studiu din 2010 din Spania a găsit, de asemenea, o asociere între vârsta paternă avansată și dizabilitatea intelectuală.

Pe de altă parte, cercetările ulterioare au concluzionat că asociațiile negative raportate anterior ar putea fi explicate prin factori de confuzie, în special inteligența părintească și educația. O re-analiză a studiului din 2009 a constatat că efectul vârstei paterne poate fi explicat prin ajustarea pentru educația maternă și numărul de frați. Un studiu scoțian din 2012 nu a găsit nicio asociere semnificativă între vârsta paternă și inteligență, după ajustarea a ceea ce a fost inițial o asociație inversă U atât pentru educația părintească, cât și pentru statutul socio-economic, precum și pentru numărul de frați. Un studiu din 2013 realizat pe jumătate de milion de bărbați suedezi s-a adaptat la confuzia genetică prin compararea fraților și nu a găsit nicio asociere între vârsta paternă și IQ-ul descendenților. Un alt studiu din 2014 a constatat o asociere inițial pozitivă între vârsta paternă și IQ-ul descendenților, care a dispărut la ajustarea pentru coeficientul intelectual parental.

Speranța de viață

O lucrare din 2008 a găsit o asociere în formă de U între vârsta paternă și rata generală a mortalității la copii (adică rata mortalității până la vârsta de 18 ani). Deși ratele relative de mortalitate au fost mai mari, cifrele absolute au fost scăzute, din cauza apariției relativ scăzute a anomaliilor genetice. Studiul a fost criticat pentru că nu s-a adaptat la sănătatea maternă, ceea ce ar putea avea un efect mare asupra mortalității copiilor. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, o corelație între vârsta paternă și moartea descendenților prin rănire sau otrăvire, indicând necesitatea controlului asupra factorilor de confuzie socială și comportamentală.

În 2012, un studiu a arătat că vârsta mai mare la paternitate tinde să crească lungimea telomerilor la descendenți până la două generații. Deoarece lungimea telomerilor are efecte asupra sănătății și mortalității, aceasta poate avea efecte asupra sănătății și a ratei de îmbătrânire a acestor descendenți. Autorii au speculat că acest efect poate oferi un mecanism prin care populațiile au o anumită plasticitate în adaptarea longevității la diferite contexte sociale și ecologice.

Fertilitatea tatălui

O revizuire din 2001 a sugerat că bărbații mai în vârstă au scăzut ratele de sarcină, au crescut timpul până la sarcină și au crescut infertilitatea la un moment dat. La controlul vârstei partenerului de sex feminin, comparațiile între bărbații sub 30 și bărbații peste 50 de ani au constatat scăderi relative ale ratelor de sarcină între 23% și 38%.

Caracteristici sociale și genetice asociate

Vârsta tatălui versus riscul de deces al tatălui
(în rândul populației franceze)
Vârsta tatălui
la naștere		 Riscul de deces al tatălui
înainte de a împlini 18 ani
20 1,5%
25 2,2%
30 3,3%
35 5,4%
40 8,3%
45 12,1%

Părinții nu decid când să se reproducă la întâmplare. Acest lucru implică faptul că efectele vârstei paterne pot fi confundate de predictori sociali și genetici ai sincronizării reproducerii.

Un studiu de simulare a concluzionat că efectele raportate pe vârsta paternă asupra tulburărilor psihiatrice în literatura epidemiologică sunt prea mari pentru a fi explicate doar prin mutații. Ei concluzionează că un model în care părinții cu o răspundere genetică față de boli psihiatrice tind să se reproducă mai târziu explică mai bine literatura.

Vârsta ulterioară la părinți este, de asemenea, asociată cu un mediu familial mai stabil, părinții mai în vârstă fiind mai puțin susceptibili de a divorța sau de a schimba partenerul. Părinții mai în vârstă tind, de asemenea, să ocupe o poziție socio-economică mai înaltă și raportează că se simt mai devotați copiilor lor și mulțumiți de familia lor. Pe de altă parte, riscul morții tatălui înainte ca copilul să devină adult crește odată cu vârsta paternă.

Pentru a se adapta la răspunderea genetică, unele studii compară frații întregi. În plus, sau alternativ, studiile se ajustează statistic pentru unii sau toți acești factori de confuzie. Utilizarea comparațiilor între frați sau ajustarea pentru mai multe covariabile schimbă frecvent direcția sau amploarea efectelor vârstei paterne. De exemplu, un studiu bazat pe datele recensământului finlandez a concluzionat că creșterea mortalității descendenților odată cu vârsta paternă ar putea fi explicată complet prin pierderea părinților. Pe de altă parte, un studiu de cohortă bazat pe populație, bazat pe 2,6 milioane de înregistrări din Suedia, a constatat că riscul de tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție a fost asociat doar pozitiv cu vârsta paternă atunci când se compară frații.

Mecanisme

Există mai multe lanțuri ipotetice de cauzalitate prin care creșterea vârstei paterne poate duce la efecte asupra sănătății. Există diferite tipuri de mutații ale genomului, cu mecanisme de mutație distincte:

  • Mutațiile ADN-ului de lungime a ADN-ului repetitiv (cum ar fi telomerii și microsateliții ), cauzate de erori de copiere celulară
  • Mutațiile punctului ADN, cauzate de erori de copiere celulară și, de asemenea, de insulte chimice și fizice, cum ar fi radiațiile
  • rupturi și rearanjări ale cromozomilor, care pot apărea în celula în repaus
  • modificări epigenetice, adică metilarea ADN-ului, care poate activa sau reduce la tăcere anumite gene și uneori este transmisă de la părinte la copil

Lungimea telomerilor

Telomerii sunt secvențe genetice repetitive la ambele capete ale fiecărui cromozom care protejează structura cromozomului . Pe măsură ce bărbații îmbătrânesc, majoritatea telomerilor se scurtează, dar telomerii spermatozoizi cresc în lungime. Descendenții taților mai în vârstă au telomeri mai lungi atât în ​​spermă, cât și în celulele albe din sânge . Un studiu amplu a arătat un efect paternal pozitiv, dar fără un efect independent asupra vârstei materne asupra lungimii telomerilor. Deoarece studiul a folosit gemeni , nu a putut compara frații care erau discordanți pentru vârsta paternă. S-a constatat că lungimea telomerilor era 70% ereditară.

Mutațiile punctului ADN

Spre deosebire de oogeneză , producția de spermatozoizi este un proces pe tot parcursul vieții. În fiecare an după pubertate, spermatogonia (precursorii spermatozoizilor ) se împarte meiotic de aproximativ 23 de ori. Până la vârsta de 40 de ani, spermatogonia va suferi aproximativ 660 de astfel de diviziuni, comparativ cu 200 la vârsta de 20 de ani. Erorile de copiere se pot întâmpla uneori în timpul replicării ADN anterioare acestor diviziuni celulare, ceea ce poate duce la noi mutații ( de novo ) în spermă. ADN.

Egoistă de selecție spermatogonii ipoteza propune ca influența mutațiilor spermatogonial la barbati mai in varsta este îmbunătățită în continuare , deoarece celulele cu anumite mutatii au un avantaj selectiv față de alte celule. Un astfel de avantaj ar permite celulelor mutante să crească în număr prin expansiune clonală . În special, mutațiile care afectează calea RAS , care reglează proliferarea spermatogonială, par să ofere un avantaj competitiv celulelor spermatogoniale, conducând în același timp la boli asociate cu vârsta paternă.

Modificări epigenetice

Metilarea ADN-ului

Producția de spermatozoizi implică metilarea ADN-ului , un proces epigenetic care reglează expresia genelor . Amprentarea genomică necorespunzătoare și alte erori apar uneori în timpul acestui proces, care pot afecta expresia genelor legate de anumite tulburări, crescând susceptibilitatea descendenților. Frecvența acestor erori pare să crească odată cu vârsta. Acest lucru ar putea explica asocierea dintre vârsta paternă și schizofrenie .; Vârsta paternă afectează comportamentul descendenților, posibil printr-un mecanism epigenetic care recrutează un represor transcripțional REST.

Sperma

O revizuire din 2001 privind variația calității și fertilității materialului seminal în funcție de vârsta masculină a concluzionat că bărbații mai în vârstă au un volum mai mic de material seminal, o motilitate mai mică a spermei și un procent scăzut din sperma normală.

O revizuire din 2014 a indicat că creșterea vârstei masculine este asociată cu scăderi în multe trăsături ale materialului seminal, inclusiv volumul materialului seminal și motilitatea procentuală. Cu toate acestea, această revizuire a constatat, de asemenea, că concentrația de spermă nu a scăzut pe măsură ce vârsta masculină a crescut.

Efecte legate de X

Unii clasifică efectul de vârstă paternă ca unul dintre cele două tipuri diferite. Un efect este direct legat de vârsta paternă avansată și de mutațiile autozomale la descendenți. Celălalt efect este un efect indirect în legătură cu mutațiile cromozomului X care sunt transmise fiicelor care sunt expuse riscului de a avea fii cu boli legate de X.

Istorie

Defectele congenitale au fost recunoscute la copiii bărbaților și femeilor în vârstă, chiar și în antichitate. În cartea a șasea a Republicii lui Platon , Socrate afirmă că bărbații și femeile ar trebui să aibă copii în „vârful vieții lor”, care se spune că este de douăzeci la o femeie și treizeci la un bărbat. El afirmă că, în societatea propusă, ar trebui să li se interzică oamenilor să creeze copii în vârstă de cincizeci de ani și că descendenții unor astfel de uniuni ar trebui să fie considerați „descendenții întunericului și ai poftei ciudate”. El sugerează să se administreze pedepse corespunzătoare infractorilor și descendenților acestora.

În 1912, Wilhelm Weinberg , un medic german, a fost prima persoană care a formulat ipoteza că cazurile ne-moștenite de acondroplazie ar putea fi mai frecvente la copiii născuți ultimii decât la copiii născuți mai devreme din același grup de părinți. Weinberg „nu a făcut nicio distincție între vârsta paternă, vârsta maternă și ordinea nașterii ” în ipoteza sa. În 1953, Krooth a folosit termenul „efect de vârstă paternă” în contextul acondroplaziei, dar a considerat greșit că afecțiunea reprezenta un efect de vârstă maternă. Efectul de vârstă paternă pentru acondroplazie a fost descris de Lionel Penrose în 1955. La nivel de ADN, efectul de vârstă paternă a fost raportat pentru prima dată în 1998 în testele de paternitate de rutină.

Interesul științific asupra efectelor vârstei paterne este relevant, deoarece vârsta medie paternă a crescut în țări precum Regatul Unit, Australia și Germania și pentru că ratele natalității pentru tații cu vârsta cuprinsă între 30 și 54 de ani au crescut între 1980 și 2006 în Statele Unite. Motivele posibile pentru creșterea vârstei paterne medii includ creșterea speranței de viață și creșterea ratelor de divorț și recăsătorire. În ciuda creșterilor recente ale vârstei paterne medii, totuși, cel mai bătrân tată documentat în literatura medicală s-a născut în 1840: George Isaac Hughes avea 94 de ani în momentul nașterii fiului său de către a doua soție, un articol din 1935 în Journal al Asociației Medicale Americane a declarat că fertilitatea sa „a fost verificată definitiv și afirmativ din punct de vedere medical” și a tatăl unei fiice în 1936 la 96 de ani. În 2012, doi bărbați de 96 de ani, Nanu Ram Jogi și Ramjit Raghav , ambii din India, a susținut că a născut copii în acel an.

Asistenta medicala

Colegiul American de Genetica Medicala recomanda ecografie obstetricală la 18-20 de săptămâni de gestație , în cazuri de varsta paterna avansate pentru a evalua dezvoltarea fatului, dar constată că această procedură „este puțin probabil pentru a detecta multe dintre condițiile de interes.“ Ei observă, de asemenea, că nu există o definiție standard a vârstei paterne avansate ; este în mod obișnuit definit ca vârsta de 40 de ani sau peste, dar efectul crește liniar cu vârsta paternă, mai degrabă decât să apară la o anumită vârstă. Potrivit unei revizuiri din 2006, orice efecte adverse ale vârstei paterne avansate „ar trebui să fie puse în balanță cu potențialele avantaje sociale pentru copiii născuți de tați mai în vârstă care au mai multe șanse să fi progresat în carieră și să fi obținut securitate financiară”.

Geneticianul James F. Crow a descris mutații care au un efect vizibil direct asupra sănătății copilului și, de asemenea, mutații care pot fi latente sau pot avea efecte vizibile minore asupra sănătății copilului; multe astfel de mutații minore sau latente permit copilului să se reproducă, dar cauzează probleme mai grave nepoților, strănepoților și generațiilor ulterioare.

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe