Cromozomul Philadelphia - Philadelphia chromosome
| Cromozomul Philadelphia | |
|---|---|
 | |
| O celulă metafazică pozitivă pentru rearanjarea bcr / abl folosind FISH | |
| Specialitate |
Oncologie 
|
Cromozom Philadelphia sau translocația Philadelphia ( Ph ) este o anomalie genetica specifica in cromozomul 22 de cancer leucemie celule ( in special cronice leucemie mieloidă celule (CML)). Acest cromozom este defect și neobișnuit de scurt din cauza translocației reciproce , t (9; 22) (q34; q11), a materialului genetic între cromozomul 9 și cromozomul 22 și conține o genă de fuziune numită BCR-ABL1 . Această genă este gena ABL1 a cromozomului 9 juxtapusă pe regiunea cluster a punctului de întrerupere a genei BCR a cromozomului 22, codificând o proteină hibridă: o proteină de semnalizare a tirozin kinazei care este „întotdeauna aprinsă”, determinând celula să se împartă necontrolat prin întreruperea stabilității genomului și afectarea diferitelor căi de semnalizare care guvernează ciclul celular.
Prezența acestei translocații este necesară pentru diagnosticarea LMC; cu alte cuvinte, toate cazurile de LMC sunt pozitive pentru BCR-ABL1 . (Unele cazuri sunt confundate fie cu o translocație criptică care este invizibilă pe preparatele cromozomiale cu bandă G , fie printr-o variantă de translocație care implică un alt cromozom sau cromozomi, precum și brațul lung al cromozomilor 9 și 22. Alte condiții similare, dar cu adevărat Ph-negative sunt considerate neoplazii mieloproliferative asemănătoare LMC.) Cu toate acestea, prezența cromozomului Philadelphia (Ph) nu este suficient de specifică pentru a diagnostica LMC, deoarece se găsește și în leucemia limfoblastică acută (alias LLA, 25-30% din cazuri la adulți și 2- 10% din cazurile pediatrice ) și ocazional în leucemie mielogenă acută (LMA), precum și în leucemie acută cu fenotip mixt (MPAL).
Biologie moleculara
Defectul cromozomial din cromozomul Philadelphia este o translocație reciprocă , în care părți din doi cromozomi, 9 și 22, schimbă locurile. Rezultatul este că o genă de fuziune este creată prin juxtapunerea genei ABL1 pe cromozomul 9 (regiunea q34) la o parte a genei BCR (regiunea clusterului punctului de întrerupere) de pe cromozomul 22 (regiunea q11). Aceasta este o translocație reciprocă, creând un cromozom alungit 9 (denumit cromozom derivat, sau der 9 ) și un cromozom trunchiat 22 ( cromozomul Philadelphia, 22q-). În acord cu Sistemul internațional pentru nomenclatura citogenetică umană (ISCN), această translocație cromozomială este desemnată ca t (9; 22) (q34; q11). Simbolul ABL1 este derivat din Abelson , denumirea unui virus al leucemiei care poartă o proteină similară. Simbolul BCR este derivat din regiunea cluster a punctului de întrerupere, o genă care codifică o proteină care acționează ca factor de schimb de nucleotidă guanină pentru proteinele Rho GTPase
Translocarea are ca rezultat o fuziune oncogenă a genei BCR-ABL1 care poate fi găsită pe cromozomul derivat mai scurt 22. Această genă codifică o proteină de fuziune BCR-ABL1. În funcție de locația precisă a fuziunii, greutatea moleculară a acestei proteine poate varia de la 185 la 210 kDa . În consecință, proteina de fuziune BCR-ABL1 hibridă este denumită p210 sau p185.
Trei variante importante din punct de vedere clinic codificate de gena de fuziune sunt izoformele p190, p210 și p230. p190 este, în general, asociat cu leucemie limfoblastică acută cu celule B (LLA), în timp ce p210 este în general asociat cu leucemie mieloidă cronică, dar poate fi, de asemenea, asociat cu LLA și AML. p230 este de obicei asociat cu leucemie mielogenă cronică asociată cu neutrofilie și trombocitoză (LMC-N). În plus, izoforma p190 poate fi exprimată și ca o variantă de îmbinare a p210.
Gena ABL1 exprimă o proteină asociată membranei, o tirozin kinază , iar transcriptul BCR-ABL1 este, de asemenea, tradus într-o tirozin kinază care conține domenii atât din genele BCR, cât și din cele ABL1. Activitatea tirozin kinazelor este de regulă reglată într-un mod auto-inhibitor, dar gena de fuziune BCR-ABL1 codifică o proteină care este „întotdeauna aprinsă” sau activată constitutiv, ducând la afectarea legării ADN-ului și diviziunea celulară nereglementată (adică cancerul). Acest lucru se datorează înlocuirii regiunii capacului miristoilat, care atunci când este prezentă induce o schimbare conformațională care face domeniul kinazei inactiv, cu o porțiune trunchiată a proteinei BCR. Deși regiunea BCR exprimă și serină / treonină kinaze, funcția tirozin kinazei este foarte relevantă pentru terapia medicamentoasă. Deoarece domeniile N-terminale Y177 și CC din BCR codifică activarea constitutivă a kinazei ABL1, aceste regiuni sunt vizate în terapii pentru a regla activitatea BCR-ABL1 kinazei. Inhibitorii tirozin kinazei specifici unor domenii precum CC, Y177 și Rho (cum ar fi imatinib și sunitinib ) sunt medicamente importante împotriva unei varietăți de cancere, inclusiv LMC, carcinomul cu celule renale (RCC) și tumorile stromale gastrointestinale (GIST).
Proteina fuzionată BCR-ABL1 interacționează cu subunitatea beta (c) a receptorului interleukinei-3 și este moderată de o buclă de activare din domeniul SH1, care este activată când este legată de ATP și declanșează căi în aval. Activitatea tirozin kinazei ABL1 a BCR-ABL1 este crescută în raport cu ABL1 de tip sălbatic. Deoarece ABL activează un număr de proteine și enzime care controlează ciclul celular , rezultatul fuziunii BCR-ABL1 este de a accelera diviziunea celulară. Mai mult, inhibă repararea ADN-ului , provocând instabilitate genomică și provocând potențialul temut criză de explozie în LMC.
Roluri proliferative în leucemie
Gena de fuziune BCR-ABL1 și proteina codificate de cromozomul Philadelphia afectează mai multe căi de semnalizare care afectează în mod direct potențialul apoptotic, ratele de diviziune celulară și diferitele etape ale ciclului celular pentru a realiza o proliferare necontrolată caracteristică LMC și ALL.
Calea JAK / STAT
Deosebit de vitală pentru supraviețuirea și proliferarea celulelor leucemiei mielogene în micromediul măduvei osoase este citokina și semnalizarea factorului de creștere. Calea JAK / STAT moderează mulți dintre acești efectori prin activarea STAT, care sunt factori de transcripție cu capacitatea de a modula receptorii citokinici și factorii de creștere. JAK2 fosforilează proteina de fuziune BCR-ABL la Y177 și stabilizează proteina de fuziune, consolidând semnalizarea celulelor tumorigene. S-a demonstrat că mutațiile JAK2 sunt centrale în neoplasmele mieloproliferative, iar kinazele JAK joacă un rol central în conducerea malignităților hematologice (JAK blood journal). Terapiile ALL și CML au vizat JAK2, precum și BCR-ABL, utilizând nilotinib și ruxolitinib în cadrul modelelor murine pentru a regla în jos semnalizarea citokinelor din aval prin reducerea activării transcripției STAT3 și STAT5 (appelmann și colab.). Interacțiunea dintre JAK2 și BCR-ABL în cadrul acestor tumori maligne hematopoietice implică un rol important al semnalizării citokinelor mediate de JAK-STAT în promovarea creșterii celulelor leucemice care prezintă cromozomul Ph și activitatea tirozin kinazei BCR-ABL. Deși a fost dezbătută centralitatea căii JAK2 către proliferarea directă în LMC, rolul său ca efector în aval al tirozin kinazei BCR-ABL a fost menținut. Impacturile asupra ciclului celular prin intermediul JAK-STAT sunt în mare măsură periferice, dar prin impactul direct asupra menținerii nișei hematopoietice și a micromediului său înconjurător, reglarea în sus BCR-ABL a semnalizării JAK-STAT joacă un rol important în menținerea creșterii și diviziunii celulare leucemice.
Calea Ras / MAPK / ERK
Calea Ras / MAPK / ERK transmite semnale către factorii de transcripție nucleară și joacă un rol în guvernarea controlului și diferențierii ciclului celular. În celulele care conțin cromozomi Ph, tirozin kinaza BCR-ABL activează calea RAS / RAF / MEK / ERK, ceea ce duce la proliferarea celulară nereglementată prin transcrierea genei în nucleu. Tirosina kinaza BCR-ABL activează Ras prin fosforilarea proteinei GAB2, care este dependentă de fosforilarea Y177 localizată în BCR. Ras se arată în special ca o țintă importantă în aval a BCR-ABL1 în LMC, deoarece mutanții Ras din modelele murine perturbă dezvoltarea LMC asociată cu gena BCR-ABL1 (Efectul inhibării Ras în hematopoieză și leucemogeneza BCR / ABL). Calea Ras / RAF / MEK / ERK este, de asemenea, implicată în supraexprimarea osteopontinei (OPN), care este importantă pentru menținerea nișei de celule stem hematopoietice, care influențează indirect proliferarea necontrolată caracteristică a celulelor leucemice. Celulele de fuziune BCR-ABL prezintă, de asemenea, niveluri constitutiv ridicate de Ras activ legat de GTP, activând o cale de semnalizare dependentă de Ras care s-a dovedit că inhibă apoptoza în aval de BCR-ABL (Cortez și colab.). Interacțiunile cu receptorul IL-3 induc, de asemenea, calea Ras / RAF / MEK / ERK la fosforilarea factorilor de transcripție care joacă un rol în stimularea tranziției G1 / S a ciclului celular.
Legarea ADN și apoptoza
Gena c-Abl din celulele de tip sălbatic este implicată în legarea ADN-ului, care afectează procese precum transcripția ADN-ului, repararea, apoptoza și alte procese care stau la baza ciclului celular. În timp ce natura acestei interacțiuni a fost dezbătută, există dovezi care sugerează că c-Abl fosforilează HIPK2 , o serină / treonină kinază, ca răspuns la deteriorarea ADN-ului și promovează apoptoza în celulele normale. În schimb, fuziunea BCR-ABL s-a dovedit că inhibă apoptoza, dar efectul său asupra legării ADN-ului, în special, este neclar. În inhibiția apoptotică, celulele BCR-ABL s-au dovedit a fi rezistente la apoptoza indusă de medicamente, dar au și un profil de expresie proapoptotic prin niveluri crescute de expresie ale p53, p21 și Bax. Cu toate acestea, funcția acestor proteine pro-apoptotice este afectată, iar apoptoza nu se efectuează în aceste celule. BCR-ABL a fost, de asemenea, implicat în prevenirea procesării caspazei 9 și caspazei 3, ceea ce se adaugă efectului inhibitor. Un alt factor care previne progresia ciclului celular și apoptoza este ștergerea genei IKAROS, care se prezintă în> 80% din cromozomii Ph pozitivi la TOATE cazurile. Gena IKAROS este esențială pentru stoparea ciclului celular mediat de receptorul celular Pre-B în TOATE celulele pozitive pentru Ph, care atunci când este afectată oferă un mecanism pentru progresia necontrolată a ciclului celular și proliferarea celulelor defecte, așa cum este încurajat de semnalizarea BCR-ABL tirozin kinază.
Nomenclatură
Cromozomul Philadelphia este desemnat cromozomul Ph (sau Ph ') și desemnează cromozomul scurtat 22 care codifică gena de fuziune BCR-ABL / protein kinaza. Apare din translocația, care se numește t (9; 22) (q34.1; q11.2) , între cromozomul 9 și cromozomul 22, cu pauze care se întâmplă în regiunea (3), banda (4), sub-banda ( 1) din brațul lung (q) al cromozomului 9 și regiunea (1), banda (1), sub-banda (2) din brațul lung (q) al cromozomului 22. Prin urmare, punctele de rupere ale cromozomului sunt scrise ca (9q34. 1) și (22q11.2), respectiv, utilizând standarde ISCN.
Terapie
Inhibitori ai tirozin kinazei
La sfârșitul anilor 1990, STI-571 ( imatinib , Gleevec / Glivec) a fost identificat de compania farmaceutică Novartis (cunoscută pe atunci sub numele de Ciba Geigy) în ecrane cu randament ridicat pentru inhibitori ai tirozin kinazei . Studiile clinice ulterioare conduse de Dr. Brian J. Druker de la Oregon Health & Science University în colaborare cu Dr. Charles Sawyers și Dr. Moshe Talpaz au demonstrat că STI-571 inhibă proliferarea celulelor hematopoietice care exprimă BCR-ABL. Deși nu a eradicat celulele CML, a limitat foarte mult creșterea clonei tumorale și a scăzut riscul temutei „ crize de explozie ”. În 2000, Dr. John Kuriyan a determinat mecanismul prin care STI-571 inhibă domeniul Abl kinazei. A fost comercializat în 2001 de Novartis ca mesilat de imatinib (Gleevec în SUA, Glivec în Europa).
Se dezvoltă alți inhibitori farmacologici, care sunt mai puternici și / sau sunt activi împotriva clonelor emergente BCR-abl rezistente la Gleevec / Glivec la pacienții tratați. Majoritatea acestor clone rezistente sunt mutații punctuale în kinaza BCR-abl. Inhibitorii noi includ dasatinib și nilotinib , care sunt semnificativ mai puternici decât imatinib și pot depăși rezistența. Terapiile combinate cu nilotinib și ruxolitnib au arătat, de asemenea, succes în suprimarea rezistenței prin vizarea simultană a etapelor JAK-STAT și BCR-ABL. Inhibitori de molecule mici, cum ar fi trioxidul de arsen și analogii de geldanamicină , au fost, de asemenea, identificați în reglarea descendentă a traducerii kinazei BCR-ABL și promovarea degradării sale prin protează.
Axitinib , un medicament utilizat pentru tratarea carcinomului cu celule renale, s-a dovedit a fi eficient în inhibarea activității kinazei Abl la pacienții cu BCR-ABL1 (T315I). Mutația T315I din gena de fuziune conferă rezistență altor inhibitori ai tirozin kinazei, cum ar fi imatinib, cu toate acestea axitinibul a fost utilizat cu succes pentru a trata un pacient cu ALL care poartă această mutație, precum și celulele CML în cultură.
Tratamentul LLA Ph + pediatric cu o combinație de chimioterapie standard și inhibitori RTK poate duce la remisie, dar potențialul curativ este necunoscut.
Transplanturi de sânge sau măduvă
O opțiune potențial curativă, dar riscantă, pentru LPH Ph + ALL sau Ph + LMC este transplantul de măduvă osoasă sau transplant de sânge ombilical, dar chimioterapia este favorizată de unii pentru realizarea primei remisii (CR1). Pentru unii, transplantul de măduvă osoasă de la un donator de frate sau un donator neînrudit poate fi favorizat atunci când se obține remisiunea.
Transplantul de sânge din cordonul ombilical este favorizat de unii când nu este disponibil un meci de măduvă osoasă 10/10, iar transplantul de sânge din cordonul ombilical poate avea unele avantaje, inclusiv o incidență redusă a bolii grefă-vs-gazdă (GVHD), care este o complicație frecventă și semnificativă de transplant. Cu toate acestea, transplantul de sânge din cordonul ombilical necesită uneori perioade mai lungi de timp pentru greutate, ceea ce poate crește potențialul de complicații datorate infecției. Indiferent de tipul de transplant, mortalitatea și recidiva legate de transplant sunt posibile, iar ratele se pot modifica pe măsură ce protocoalele de tratament se îmbunătățesc. Pentru a doua remisie (CR2), dacă se realizează, sunt posibile atât chimioterapia, cât și opțiunile de transplant, iar mulți medici preferă transplantul.
Istorie
Cromozomul Philadelphia a fost descoperit și descris pentru prima dată în 1959 de David Hungerford la Institutul de Cercetare a Cancerului din Spitalul Lankenau , care a fuzionat cu Spitalul Oncologic American în 1974 pentru a crea Fox Chase Cancer Center , alături de Peter Nowell de la Facultatea de Medicină a Universității din Pennsylvania. . Anomalia genetică descoperită de Hungerford și Nowell a fost numită după orașul în care se aflau ambele organizații.
Hungerford își scria teza de doctorat despre cromozomi într-un laborator de genetică la ceea ce era atunci Institutul de Cercetare a Cancerului de la Institutul de Cercetare al Spitalului Lankenau și a detectat o defecțiune a cromozomilor din celulele sanguine ale pacienților cu leucemie. Această observație fondatoare a fost primul defect genetic care a fost asociat cu un cancer specific uman. Nowell era patolog la Universitatea din Pennsylvania, care studia, de asemenea, celulele leucemice la microscop când a observat celule cu acest defect genetic în actul de divizare. Spre surprinderea sa, cromozomii lor - de obicei o încurcătură indistinctă - erau vizibili ca structuri separate. În căutarea unui expert în cromozomi, Nowell a găsit Hungerford local la Lankenau. În timp ce își desfășura studiile microscopice, Hungerford și-a aprofundat observațiile cu descoperirea că anumite celule de leucemie au un cromozom anormal de scurt 22. Ulterior, mutația pe care a observat-o a devenit cunoscută sub numele de cromozom Philadelphia.
În 1973, Janet Rowley de la Universitatea din Chicago a identificat mecanismul prin care apare cromozomul Philadelphia ca o translocație.
Vezi si
Referințe
linkuri externe
| Clasificare |
|---|
- Philadelphia + cromozom la Biblioteca Națională de Medicină din SUA, subiecte medicale (MeSH)
- bcr-abl + Fusion + Proteins la Biblioteca Națională de Medicină a SUA Rubricile subiectului medical (MeSH)