Progestogen (medicamente) - Progestogen (medication)

Progestogen (medicamente)
Clasa de droguri
Progesteronul (Prometrium, Utrogestan), progestogenul natural din organism și unul dintre cele mai utilizate medicamente progestative.
Identificatori de clasă
Sinonime	Progestagen; Gestagen; Gestogen; Progestin (progestogen sintetic); Agonist al receptorilor de progesteron
Utilizare	Controlul nașterii hormonale , terapia hormonală , tulburările ginecologice , medicamentul fertilității și sprijinul sarcinii , supresia hormonilor sexuali , altele
Codul ATC	G03
Țintă biologică	Receptorii de progesteron ( PR-A , PR-B , PR-C ); Receptorii de progesteron cu membrană ( mPRα , mPRβ , mPRγ , mPRδ , mPRε ); Componente ale membranei receptorului de progesteron ( PGRMC1 , PGRMC2 )
Clasa chimică	Steroizi ( pregnane , norpregnani , retropregnani , androstani , estrani )
Date clinice
Drugs.com	Clase de droguri
linkuri externe
Plasă	D011372
În Wikidata

Un progestogen , denumit și progestagen , gestagen sau gestogen , este un tip de medicament care produce efecte similare cu cele ale hormonului sexual feminin natural progesteron în organism. Un progestin este un progestogen sintetic . Progestogenii sunt utilizați cel mai frecvent în controlul hormonal al nașterilor și în terapia hormonală menopauzală . Ele pot fi, de asemenea, utilizate în tratamentul afecțiunilor ginecologice , pentru a susține fertilitatea și sarcina , pentru a reduce nivelul hormonilor sexuali în diferite scopuri și pentru alte indicații. Progestogenii sunt utilizați singuri sau în combinație cu estrogeni . Sunt disponibile într-o mare varietate de formulări și pentru utilizare pe mai multe căi diferite de administrare . Exemple de progestative includ naturale sau bioidentical progesteron precum și progestine precum medroxiprogesteron acetat și noretisteron .

Efectele secundare ale progestogenilor includ nereguli menstruale , dureri de cap , greață , sensibilitate a sânilor , modificări ale dispoziției , acnee , creștere a părului și modificări ale producției de proteine ​​hepatice, printre altele. Alte efecte secundare ale progestogenilor pot include un risc crescut de cancer de sân , boli cardiovasculare și cheaguri de sânge . La doze mari, progestogenii pot provoca niveluri scăzute de hormoni sexuali și efecte secundare asociate, cum ar fi disfuncția sexuală și un risc crescut de fracturi osoase .

Progestative sunt agoniști ai receptorilor de progesteron (PRS) și produc progestogenică sau progestativi efecte. Au efecte importante asupra sistemului reproductiv feminin ( uter , col uterin și vagin ), sâni și creier . În plus, mulți progestativi au și alte activități hormonale, cum ar fi activitatea androgenă , antiandrogenică , estrogenică , glucocorticoidă sau antimineralocorticoidă . De asemenea, au efecte antigonadotrope și la doze mari pot suprima puternic producția de hormoni sexuali . Progestogenii mediază efectele lor contraceptive atât prin inhibarea ovulației, cât și prin îngroșarea mucusului cervical , prevenind astfel fertilizarea . Au efecte antiestrogenice funcționale în anumite țesuturi, cum ar fi endometrul , iar acest lucru stă la baza utilizării lor în terapia hormonală a menopauzei.

Progesteronul a fost introdus pentru uz medical în 1934 și primul progestin, etisteronul , a fost introdus pentru uz medical în 1939. Au fost dezvoltate progestine mai puternice , cum ar fi noretisteronul , care au început să fie utilizate în controlul nașterilor în anii 1950. Aproximativ 60 de progestative au fost comercializate pentru utilizare clinică la om sau pentru medicină veterinară . Aceste progestine pot fi grupate în clase și generații diferite. Progestogenii sunt disponibili pe scară largă în întreaga lume și sunt utilizați în toate formele de control hormonal al nașterilor și în majoritatea regimurilor de terapie hormonală menopauzală.

Utilizări medicale

Formulare disponibile

Progestogeni comercializați pentru uz clinic sau veterinar

Nume generic	Clasă	Numele mărcii	Traseu	Intr.
Acetomepregenol	P	Diamol	PO	1981
Algeston acetofenid	P	Deladroxat	SUNT	1964
Alilestrenol	T	Gestanin	PO	1961
Altrenogest	T	Regumează	PO	Anii 1980
Acetat de clormadinonă	P	Belara	PO	1965
Acetat de ciproteronă	P	Androcur	PO, IM	1973
Danazol	T	Danocrin	PO	1971
Acetat de delmadinonă	P	Tardak	PO	1972
Desogestrel	T	Cerazette	PO	1981
Dienogest	T	Natazia	PO	1995
Drospirenonă	S	Angeliq	PO	2000
Dydrogesterone	RP	Duphaston	PO	1961
Etonogestrel	T	Implanon (SC), NuvaRing (V)	SC , V	1998
Diacetat de etinodiol	T	Demulen	PO	1965
Acetat Flugestone	P	Cronogest	PO	Anii 1960
Gestodene	T	Femodene	PO	1987
Gestonorone caproate	P	Depostat	SUNT	1968
Gestrinonă	T	Dimetrioza	PO	1986
Caproat de hidroxiprogesteronă	P	Makena	SUNT	1954
Levonorgestrel	T	Planul B	PO, TD , DIU , SC	1970
Lynestrenol	T	Exluton	PO	1961
Medrogestone	P	Colprone	PO	1966
Acetat de medroxiprogesteron	P	Provera	PO, IM, SC	1958
Acetat de megestrol	P	Megace	PO, IM	1963
Acetat de melengestrol	P	Heifermax	SUNT	Anii 1960
Acetat de nomegestrol	P	Lutenil	PO	1986
Norelgestromin	T	Evra	Plasture TD	2002
Norethisterone	T	Aygestin	PO	1957
Acetat de noretisteronă	T	Primolut-Nor	PO, patch-ul TD	1964
Enantatul de noretisteronă	T	Noristerat	SUNT	1957
Norgestimate	T	Ortociclen	PO	1986
Norgestomet	P	Syncro-Mate B.	PO	Anii 1970
Norgestrel	T	Ovral	PO	1966
Normetandronă	T	Metalutin	PO	1957
Acetat de osateronă	P	Ypozane	PO	2007
Oxendolonă	T	Prostetin	SUNT	1981
Progesteron	BI	Prometrul	PO, V, IM	1934
Proligestone	P	Corvinan	PO	1975
Promegestone	P	Surgestone	PO	1983
Acetat de segesteron	P	Elcometrin	SC, V	2000
Tibolonă	T	Livial	PO	1988
Trimegestone	P	Lovelle	PO	2001
Legenda clasei de molecule

Progestogenii sunt disponibili în mai multe forme diferite pentru utilizare pe mai multe căi de administrare diferite . Acestea includ oral tablete și capsule , ulei și soluții apoase și suspensii pentru intramusculară sau injecții subcutanate și altele diferite ( de exemplu, plasturi transdermici , inele vaginale , dispozitive intrauterine , implanturi subcutanate ).

Zeci de progestativi diferiți au fost comercializați pentru uz clinic și / sau veterinar .

Contraceptie

Progestative sunt utilizate într - o varietate de forme diferite de control al nașterii hormonale pentru femei, inclusiv forme de estrogen si progesteron combinate , cum ar fi pilulele contraceptive orale combinate , plasturi contraceptive combinate , combinate inele vaginale contraceptive și combinate contraceptive injectabile ; și forme numai cu progestogen , cum ar fi numai cu progestativ pilulele contraceptive ( "mini-pilule"), pilule contraceptive de urgență numai cu progestativ ( "zi după pastile"), numai cu progestativ implanturi contraceptive , dispozitive intrauterine numai cu progestativ , numai progestogen contraceptiv inele vaginale și contraceptive injectabile numai cu progestativ .

Progestogenii își mediază efectele contraceptive prin mai multe mecanisme, inclusiv prevenirea ovulației prin efectele lor antigonadotrope ; îngroșarea mucusului cervical , făcând colul uterin în mare parte impenetrabil pentru spermă ; prevenirea capacitation de spermatozoizi din cauza modificărilor de fluid cervical, făcând astfel spermatozoizii nu pot penetra ovulul ; și modificări atrofice în endometru , făcând endometrul impropriu implantării . De asemenea, pot reduce motilitatea tubară și acțiunea ciliară .

Terapia hormonală

Menopauză și hipogonadism

Progestogenii sunt utilizați în combinație cu estrogeni în terapia hormonală menopauzală la femei. De asemenea, sunt utilizați în combinație cu estrogeni în terapia hormonală pentru hipogonadism și întârzierea pubertății la fete și femei. Acestea sunt utilizate în principal pentru a preveni hiperplazia endometrială și riscul crescut de cancer endometrial din terapia cu estrogeni neopotenți.

Terapia hormonală transgender

Progestogenii sunt folosiți ca o componentă a terapiei hormonale pentru femeile transgender și bărbații transgender . Acestea sunt utilizate la femeile transgender în combinație cu estrogeni pentru a ajuta la suprimarea și blocarea testosteronului . Progestogenii ar putea avea și alte efecte benefice la femeile transgender, dar acestea sunt controversate și neacceptate în prezent. Exemple de progestative utilizate în terapia hormonală pentru femeile transgender includ acetat de ciproteronă , acetat de medroxiprogesteron și progesteron . Progestogenii, cum ar fi medroxiprogesteron și lynestrenol , sunt utilizați la bărbații transgender pentru a ajuta la suprimarea menstruației . Progestogenii au fost folosiți și pentru a întârzia pubertatea la băieții și fetele transgender .

Alte utilizări

Anumiți progestogeni, inclusiv acetat de megestrol , acetat de medroxiprogesteronă, acetat de ciproteronă și acetat de clormadinonă , au fost folosiți la doze mari pentru a reduce bufeurile la bărbații supuși terapiei de privare a androgenilor , de exemplu pentru a trata cancerul de prostată .

Tulburări ginecologice

Tulburări menstruale

Progestogenii sunt utilizați pentru tratarea tulburărilor menstruale, cum ar fi amenoreea secundară și sângerările uterine disfuncționale . Într-un ciclu menstrual normal , scăderea nivelului de progesteron declanșează menstruația . Progestogeni precum acetat de noretisteronă și acetat de medroxiprogesteron pot fi utilizați pentru a induce în mod artificial sângerări prin progesteron asociate .

Testul de provocare a progestogenului sau testul de retragere a progestogenului este utilizat pentru a diagnostica amenoreea . Datorită disponibilității testelor pentru măsurarea nivelului de estrogen, acum este rar utilizat.

Tulburări uterine

Progestative sunt folosite în prevenirea și tratamentul afecțiunilor uterine , cum ar fi hiperplazia endometrială , endometrioza , fibromul uterin , si hipoplazie uterin .

Tulburări ale sânului

Progestogenii sunt utilizați pentru tratarea tulburărilor benigne de sân . Acestea sunt asociate nu numai cu o reducere a durerii mamare , ci și cu o scădere a proliferării celulelor mamare , o scădere a dimensiunii glandei mamare și o dispariție a nodularității mamare . Progestogenii care au fost utilizați în astfel de scopuri includ progesteronul topic , didrogesteron , promegestone , lynestrenol , medroxiprogesteron acetat , dienogest și medrogestone .

Progestogenii sunt utilizați în tratamentul hipoplaziei mamare și a insuficienței lactației . Acest lucru se datorează faptului că induc dezvoltarea lobuloalveolară a sânilor , care este necesară pentru alăptare și alăptare .

Prostată mărită

Progestogenii au fost folosiți la doze mari pentru tratarea hiperplaziei benigne de prostată (BPH). Acestea acționează prin suprimarea producției de testosteron gonadal și, prin urmare, nivelul de testosteron circulant. Androgenii precum testosteronul stimulează creșterea prostatei .

Cancere sensibile la hormoni

Cancer endometrial

Progestogenii s-au dovedit mai întâi eficienți la doze mari în tratamentul hiperplaziei endometriale și a cancerului endometrial în 1959. Ulterior, au fost aprobate doze mari de gestonoron caproat , hidroxiprogesteron caproat , medroxiprogesteron acetat și megestrol acetat pentru tratamentul cancerului endometrial.

Cancer mamar

Progestogeni, cum ar fi acetatul de megestrol și acetatul de medroxiprogesteron, sunt eficiente la doze mari in tratamentul avansat post - menopauza cancer de san . Acestea au fost evaluate pe larg ca terapie de a doua linie pentru această indicație. Cu toate acestea, ele produc diverse efecte secundare , cum ar fi dispneea , creșterea în greutate , sângerarea vaginală , greața , retenția de lichide , hipertensiunea , tromboflebita și complicațiile tromboembolice . În plus, s-a constatat că acetat de megestrol este semnificativ inferior inhibitorilor de aromatază în tratamentul cancerului de sân și, în raport cu acesta, progestogenii au fost reduși în terapia secvențială a bolii. Acetat de megestrol este singurul progestogen aprobat de administrarea produselor alimentare și a medicamentelor pentru cancerul de sân. Mecanismul de acțiune al progestogeni în tratamentul cancerului de sân este necunoscută, dar pot fi legate de lor funcționale antiestrogenice și / sau antigonadotrop efecte.

Cancer de prostată

Anumiți progestogeni, în special cei cu proprietăți antiandrogenice, au fost folosiți la doze mari în tratamentul cancerului de prostată . Acestea includ acetat de ciproteronă , acetat de clormadinonă și acetat de megestrol . Au fost studiați și alți progestativi, cum ar fi acetat de medroxiprogesteron , caproat de hidroxiprogesteron și caproat de gestonoron , dar au o eficacitate inadecvată. Aceștia acționează prin suprimarea producției de testosteron gonadal și, prin urmare, nivelul circulant de testosteron. Androgeni precum testosteronul stimulează dezvoltarea tumorilor de prostată .

Fertilitatea și sarcina

Progestogenii sunt utilizați în medicina fertilității pentru femei. De exemplu, progesteronul (sau uneori didrogesteron sau hidroxiprogesteron caproat ) este utilizat pentru sprijin luteal în protocoalele de fertilizare in vitro .

Anumiți progestogeni sunt folosiți pentru susținerea sarcinii , inclusiv progesteron , hidroxiprogesteron caproat , didrogesteron și alilestrenol . Acestea sunt utilizate în mod discutabil pentru tratamentul pierderii recurente a sarcinii și pentru prevenirea nașterii premature la femeile gravide cu antecedente de cel puțin o naștere prematură spontană.

Suprimarea pubertății

Progestogenii au fost folosiți pentru a trata pubertatea precoce atât la băieți, cât și la fete. De asemenea, au fost folosite pentru a întârzia pubertatea la tinerii transgender .

Devianță sexuală

Anumiți progestativi, cum ar fi acetat de ciproteronă și acetat de medroxiprogesteron , sunt folosiți ca o formă de castrare chimică pentru a trata devianța sexuală la bărbați, în special infractorii sexuali . Acestea sunt utilizate în mod specific pentru a trata parafilii și hipersexualitate . Acestea acționează prin suprimarea producției de testosteron gonadal și, prin urmare, nivelurile de testosteron circulante. Acest lucru are ca rezultat scăderea libidoului și interferența cu funcția erectilă și capacitatea de a atinge orgasmul .

Starea pielii și a părului

Progestogenii sunt utilizați pentru a trata afecțiunile pielii și părului dependente de androgen la femei. Acestea includ pielea grasă , acneea , seboreea , hirsutismul , căderea părului scalpului și hidradenita supurativă . Aceștia acționează prin suprimarea nivelului de testosteron și, în cazul progestogenilor antiandrogeni, prin blocarea directă a acțiunilor androgenilor.

Exces de androgeni

Progestogenii sunt utilizați pentru a trata hiperandrogenismul , cum ar fi datorat sindromului ovarului polichistic și hiperplaziei suprarenale congenitale , la femei. Exemplele includ acetat de ciproteronă și acetat de clormadinonă .

Stimularea apetitului

Anumite progestine pot fi utilizate la doze foarte mari pentru a crește pofta de mâncare în condiții precum cașexie , anorexie și sindroame irositoare . În general, acestea sunt utilizate în combinație cu anumite alte medicamente steroizi, cum ar fi dexametazona . Efectele lor durează câteva săptămâni pentru a deveni evidente, dar sunt relativ de lungă durată în comparație cu cele ale corticosteroizilor . În plus, acestea sunt recunoscute ca fiind singurele medicamente care măresc masa corporală slabă . Acetat de megestrol este medicamentul principal al acestei clase pentru gestionarea cașexiei și se utilizează și acetat de medroxiprogesteron . Mecanismul de acțiune a efectelor legate de pofta de mâncare a acestor două medicamente este necunoscut și nu poate fi legată de activitatea lor progestativ. Dozele foarte mari de alți progestativi, cum ar fi acetat de ciproteronă , au o influență minimă sau deloc asupra apetitului și greutății.

Contraindicații

Contraindicațiile progestogenilor pot include cancer de sân și antecedente de tromboembolism venos, printre altele.

Efecte secundare

Progestogenii au relativ puține efecte secundare la dozele tipice. Efectele secundare ale progestative pot include oboseală , disforie , depresie , starea de spirit modificări, tulburari ale ciclului menstrual , hypomenorrhea , edem , uscăciune vaginală , atrofie vaginală , dureri de cap , greață , sensibilitate a sânilor , scăderea libidoului . Progestinele cu activitate androgenă, și anume derivații de 19-nortestosteron, pot provoca, de asemenea , acnee , hirsutism , seboree , adâncirea vocii , modificări ale producției de proteine ​​hepatice (de exemplu, scăderea colesterolului HDL , globulina care leagă hormonul sexual ), creșterea apetitului și creșterea în greutate , printre alții. Alte efecte secundare ale progestogenilor pot include un risc crescut de cancer de sân , boli cardiovasculare și cheaguri de sânge , printre altele. Unele dintre efectele secundare ale progestogenilor se datorează nu activității lor progestogene, ci mai degrabă activităților în afara obiectivelor (de exemplu, activitate androgenă , activitate glucocorticoidă , activitate antimineralocorticoidă ). La doze mari, datorită efectelor lor antigonadotrope , progestativii pot provoca niveluri scăzute de hormoni sexuali și efecte secundare asociate, cum ar fi caracteristicile sexuale secundare diminuate , disfuncții sexuale (de exemplu, reducerea pulsiunii sexuale și disfuncție erectilă ), infertilitate reversibilă , densitate minerală osoasă redusă și o risc crescut de fracturi osoase , atât la bărbați, cât și la femeile aflate în premenopauză .

• v
• t
• e

Rezultatele Inițiativei pentru sănătatea femeilor (WHI), terapia hormonală menopauză, studii randomizate controlate

Rezultat clinic	Efect hipotezat asupra riscului	Estrogen și progestogen ( CE 0,625 mg / zi po + MPA 2,5 mg / zi po) (n = 16 608, cu uter, 5,2-5,6 ani de urmărire)			Estrogen singur ( CE 0,625 mg / zi po) (n = 10.739, fără uter, 6,8-7,1 ani de urmărire)
		HR	IC 95%	AR	HR	IC 95%	AR
Boală coronariană	Scăzut	1.24	1,00–1,54	+6 / 10.000 PY-uri	0,95	0,79–1,15	−3 / 10.000 PYs
Accident vascular cerebral	Scăzut	1.31	1.02–1.68	+8 / 10.000 PY-uri	1,37	1.09-1.73	+12 / 10.000 PYs
Embolie pulmonară	A crescut	2.13	1.45–3.11	+10 / 10.000 PYs	1,37	0,90-2,07	+4 / 10.000 PY-uri
Tromboembolism venos	A crescut	2.06	1,57-2,70	+18 / 10.000 PY-uri	1.32	0,99-1,75	+8 / 10.000 PY-uri
Cancer mamar	A crescut	1.24	1,02-1,50	+8 / 10.000 PY-uri	0,80	0,62–1,04	−6 / 10.000 PYs
Cancer colorectal	Scăzut	0,56	0,38-0,81	−7 / 10.000 PYs	1,08	0,75-1,55	+1 / 10.000 PY
Cancer endometrial	-	0,81	0,48–1,36	−1 / 10.000 PYs	-	-	-
Fracturi de șold	Scăzut	0,67	0,47–0,96	−5 / 10.000 PYs	0,65	0,45-0,94	−7 / 10.000 PYs
Fracturi totale	Scăzut	0,76	0,69-0,83	−47 / 10.000 PYs	0,71	0,64-0,80	−53 / 10.000 PYs
Mortalitate totală	Scăzut	0,98	0,82–1,18	−1 / 10.000 PYs	1,04	0,91–1,12	+3 / 10.000 PY
Indicele global	-	1.15	1.03–1.28	+19 / 10.000 PY-uri	1,01	1.09–1.12	+2 / 10.000 PYs
Diabet	-	0,79	0,67-0,93		0,88	0,77–1,01
Boala vezicii biliare	A crescut	1,59	1.28-1.97		1,67	1.35-2.06
Incontinență de stres	-	1,87	1.61–2.18		2.15	1.77-2.82
Indemn de incontinență	-	1.15	0,99-1,34		1.32	1.10–1.58
Boala arterelor periferice	-	0,89	0,63–1,25		1.32	0,99-1,77
Probabilă demență	Scăzut	2,05	1.21–3.48		1,49	0,83-2,66
Abrevieri: CE = estrogeni conjugați . MPA = medroxiprogesteron acetat . po = per oral . HR = raportul de pericol . AR = risc imputabil . PYs = persoană-ani . CI = interval de încredere . Note: Dimensiunile probei (n) includ destinatarii placebo , care au reprezentat aproximativ jumătate din pacienți. „Indicele global” este definit pentru fiecare femeie ca fiind momentul până la primul diagnostic pentru boli coronariene , accident vascular cerebral , embolie pulmonară , cancer mamar , cancer colorectal , cancer endometrial (numai estrogeni plus grup progestogen), fracturi de șold și deces din alte cauze. Surse: vezi șablonul.

Starea de spirit se schimbă

Contraceptie

Dovezile disponibile cu privire la riscul de modificări ale dispoziției și depresie cu progestativi în controlul hormonal al nașterii sunt limitate. Începând cu 2019, nu există dovezi consistente pentru efectele adverse asupra stării de spirit a controlului nașterii hormonale, inclusiv controlul nașterii numai cu progestogen și controlul nașterii combinate , în populația generală. Majoritatea femeilor care iau contraceptive combinate nu au nicio influență sau un efect benefic asupra dispoziției. Efectele adverse asupra dispoziției par a fi rare, aparând doar la un procent mic de femei. Aproximativ 5-10% dintre femei experimentează modificări negative ale dispoziției cu pilulele combinate pentru controlul nașterii, iar aproximativ 5% dintre femei întrerup pastilele anticoncepționale din cauza acestor modificări. Un studiu de aproximativ 4000 de femei au descoperit ca numai progestogen controlul nașterilor cu depot medroxiprogesteron acetat a avut o incidență a depresiei de 1,5% , iar întreruperea tratamentului datorită depresiei de 0,5%. Efectele benefice ale controlului nașterii hormonale, cum ar fi scăderea durerii menstruale și sângerările, pot influența pozitiv starea de spirit.

O revizuire sistematică din 2018 a 26 de studii, inclusiv 5  studii controlate randomizate și 21 de  studii observaționale , a constatat că dovezile generale nu au arătat nicio asociere între controlul nașterii numai cu progestogen și depresie. Progestinele evaluate au inclus acetat de medroxiprogesteronă , implanturi contraceptive care conțin levonorgestrel și dispozitive intrauterine și pilule contraceptive numai cu progestogen . Rezultatele unor studii observaționale de amploare sunt mixte datorită unor factori de confuzie proeminenți , dar în general nu arată nicio asociere a controlului nașterii hormonale cu depresia. Studiile controlate randomizate nu găsesc de obicei influențe semnificative clinic ale controlului nașterii hormonale asupra dispoziției. Recenzii dinainte de 1980 au raportat o incidență ridicată a efectelor adverse asupra dispoziției cu pilule combinate contraceptive. Cu toate acestea, dozele de estrogeni și progestogeni din pilulele contraceptive înainte de 1980 erau considerabil mai mari decât cele utilizate astăzi, iar aceste doze au cauzat frecvent efecte secundare neplăcute care ar putea fi influențate nefavorabil starea de spirit.

Starea de spirit cu pilulele contraceptive poate fi mai bună cu formulările monofazice și continue decât cu formulările trifazice și ciclice. Dovezi limitate și inconsistente susțin diferențele de dispoziție în ceea ce privește controlul nașterilor hormonale folosind diferite doze de etinilestradiol sau căi diferite de administrare , cum ar fi pilulele contraceptive versus inelele vaginale contraceptive și plasturile contraceptive . Controlul nașterii combinat cu progestine mai puțin androgenice sau antiandrogenice, cum ar fi desogestrel , gestoden și drospirenonă, poate avea o influență mai favorabilă asupra dispoziției decât controlul nașterilor, cu mai multe progestine androgenice, cum ar fi levonorgestrel . Totuși, suplimentarea cu androgeni cu control hormonal al nașterilor a fost, de asemenea, raportată pentru a îmbunătăți starea de spirit.

Controlul nașterii hormonale care suprimă ovulația este eficient în tratamentul tulburării disforice premenstruale (PMDD). Pastilele combinate de control al nașterii care conțin drospirenonă sunt aprobate pentru tratamentul PMDD și pot fi deosebit de benefice datorită activității antimineralocorticoide a drospirenonei. Studiile asupra influenței controlului nașterii hormonale asupra dispoziției la femeile cu tulburări de dispoziție existente sau sindromul ovarului polichistic sunt limitate și mixte. Femeile cu tulburări de dispoziție de bază pot avea mai multe șanse să experimenteze modificări ale dispoziției cu controlul hormonal al nașterii. O revizuire sistematică din 2016 găsită pe baza dovezilor limitate din 6 studii că controlul hormonal al nașterilor, inclusiv pilule combinate de control al nașterii, depozit de medroxiprogesteron acetat și dispozitive intrauterine care conțin levonorgestrel, nu a fost asociat cu rezultate mai slabe comparativ cu neutilizarea la femeile cu depresie sau tulburări bipolare . O revizuire Cochrane din 2008 a constatat o probabilitate mai mare de depresie postpartum la femeile cărora li s-a administrat enantat de noretisteronă ca formă de control al nașterii injectabil numai cu progestogen și a recomandat precauție cu privire la utilizarea controlului nașterii numai cu progestogen în perioada postpartum .

Studiile sugerează o tendință de negativitate în recunoașterea emoțiilor și reactivitate cu control hormonal al nașterii. Unele date sugerează răspunsuri de recompensă tocite și potențiale dereglări ale răspunsului la stres cu control hormonal al nașterii la unele femei.

Terapia hormonală

Terapia cu estrogen pare să aibă o influență benefică asupra dispoziției la femeile perimenopauzale depresive și eutimice . În schimb, cercetările privind terapia combinată cu estrogen și progestativ pentru simptomele depresive la femeile aflate la menopauză sunt rare și neconcludente. Unii cercetători susțin că progestogenii au o influență adversă asupra dispoziției și reduc beneficiile estrogenilor asupra dispoziției, în timp ce alți cercetători susțin că progestogenii nu au nicio influență adversă asupra dispoziției. Progesteronul diferă de progestin în ceea ce privește efectele asupra creierului și poate avea efecte diferite asupra dispoziției în comparație. Dovezile disponibile, deși limitate, nu sugerează nicio influență adversă a progesteronului asupra dispoziției atunci când este utilizat în terapia hormonală menopauzală.

Funcția sexuală

La majoritatea femeilor, dorința sexuală este neschimbată sau crescută cu pilulele combinate contraceptive. Acest lucru se întâmplă în ciuda creșterii nivelurilor de globulină care leagă hormonul sexual (SHBG) și a scăderii nivelurilor totale și libere de testosteron . Cu toate acestea, descoperirile sunt conflictuale și sunt necesare mai multe cercetări.

Cheaguri de sânge

Tromboembolismul venos (TEV) constă în tromboză venoasă profundă (TVP) și embolie pulmonară (PE). TVP este un cheag de sânge într-o venă profundă , cel mai frecvent la nivelul picioarelor , în timp ce PE apare atunci când un cheag se eliberează și blochează o arteră în plămâni . TEV este un eveniment cardiovascular rar, dar potențial fatal . Estrogeni și progestogeni poate crește coagularea prin modularea sintezei de factori de coagulare . Ca urmare, acestea cresc riscul de TEV, în special în timpul sarcinii, când nivelurile de estrogen și progesteron sunt foarte mari, precum și în perioada postpartum . Nivelurile fiziologice de estrogen și / sau progesteron pot influența, de asemenea, riscul de TEV - menopauză târzie (≥55 ani) fiind asociată cu un risc mai mare decât menopauza timpurie (≤45 ani).

Monoterapie cu progestogen

Progestogenii atunci când sunt folosiți singuri la dozele clinice tipice, de exemplu în controlul nașterii numai cu progestogen , nu afectează coagularea și nu sunt în general asociați cu un risc mai mare de tromboembolism venos (TEV). O excepție este acetat de medroxiprogesteron ca contraceptiv injectabil numai cu progestogen , care a fost asociat cu o creștere de 2 până la 4 ori a riscului de TEV în comparație cu alte progestative și neutilizare. Motivele pentru acest lucru sunt necunoscute, dar observațiile ar putea fi un artefact statistic al prescripției preferențiale a acetatului de medroxiprogesteronă la femeile cu risc de TEV. Alternativ, acetat de medroxiprogesteronă poate fi o excepție în rândul progestogenilor în ceea ce privește influența asupra riscului de TEV, posibil datorită activității sale parțiale de glucocorticoizi . Spre deosebire de acetat de medroxiprogesteronă de depozit, nu s-a observat o creștere a riscului de TEV cu doze moderat ridicate de acetat de clormadinonă cu progestin (10 mg / zi timp de 18-20 zile / ciclu), deși pe baza datelor limitate.

Terapia cu progestogen cu doze foarte mari, inclusiv cu medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat și ciproteron acetat , a fost asociată cu activarea coagulării și cu un risc crescut de TEV dependent de doză. În studiile cu doze mari de acetat de ciproteronă, creșterea riscului de TEV a variat de la 3 la 5 ori. S-a constatat că incidența TEV în studiile cu terapie cu progestogen cu doze foarte mari variază între 2 și 8%. Cu toate acestea, populațiile relevante de pacienți, și anume persoanele în vârstă cu cancer , sunt deja predispuse la TEV, iar acest lucru amplifică foarte mult riscul.

Terapia cu estrogen plus progestogen

Spre deosebire de controlul nașterii numai cu progestogen, adăugarea de progestine la terapia cu estrogeni pe cale orală , inclusiv în pilulele anticoncepționale combinate și terapia hormonală menopauzală , este asociată cu un risc mai mare de TEV decât cu terapia cu estrogeni orală singură. Riscul de TEV este crescut de aproximativ 2 ori sau mai puțin cu astfel de regimuri în terapia hormonală menopauzală și de 2 până la 4 ori cu pilule contraceptive combinate care conțin etinilestradiol , ambele în raport cu neutilizarea. Spre deosebire de terapia cu estrogeni orali, estradiolul parenteral , cum ar fi estradiolul transdermic , nu este asociat cu un risc mai mare de TEV. Acest lucru se datorează probabil lipsei efectului de primă trecere în ficat . Cercetările sunt mixte cu privire la faptul dacă adăugarea de progestine la estradiolul transdermic este asociată cu un risc mai mare de TEV, unele studii constatând că nu există o creștere a riscului, iar altele găsesc un risc mai mare. Spre deosebire de cazul estradiolului transdermic, riscul TEV nu este mai mic în cazul inelelor vaginale contraceptive care conțin etinilestradiol și a plasturilor contraceptivi, comparativ cu pilulele anticoncepționale combinate cu etinilestradiolul. Se crede că acest lucru se datorează rezistenței etinilestradiolului la metabolismul hepatic .

Tipul de progestin în controlul nașterii combinat poate modula riscul de TEV. Studiile au descoperit că pilulele combinate contraceptive care conțin progestine de generație mai nouă, cum ar fi desogestrel , gestoden , norgestimat , drospirenonă și ciproteron acetat sunt asociate cu un risc de 1,5 până la 3 ori mai mare de TEV decât pilulele anticoncepționale care conțin progestine de primă generație, cum ar fi ca levonorgestrel și noretisteronă . Cu toate acestea, deși acest lucru a fost evident în studiile de cohortă retrospectivă și studii de caz-control imbricate , nu s-a observat un risc mai mare de TEV în studiile prospective de cohortă și caz de control . Aceste tipuri de studii observaționale au anumite avantaje față de tipurile de studii menționate anterior, cum ar fi o mai bună capacitate de control pentru factori confuzi, cum ar fi părtinirea utilizatorilor noi. Ca atare, nu este clar dacă riscul mai mare de TEV cu pilulele contraceptive de generație mai nouă este o descoperire reală sau un artefact statistic. S-a descoperit că progestinele androgene antagonizează într-o oarecare măsură efectul estrogenilor asupra coagulării. Progestinele de primă generație sunt mai androgenice, în timp ce progestinele de generație mai nouă sunt slab androgenice sau antiandrogenice, iar acest lucru ar putea explica diferențele observate în ceea ce privește riscul de TEV. Tipul de estrogen influențează, de asemenea, riscul de TEV. Pilulele contraceptive care conțin valerat de estradiol sunt asociate cu aproximativ jumătate din riscul TEV de pilule anticoncepționale cu etinilestradiol.

Tipul de progestogen în terapia hormonală menopauză combinată poate modula, de asemenea, riscul de TEV. Estrogenii orali plus didrogesterona par să aibă un risc mai scăzut de TEV în raport cu includerea altor progestative. Derivații de norpregnan , cum ar fi acetat de nomegestrol și promegestone, au fost asociați cu un risc semnificativ mai mare de TEV decât derivații de pregnane , cum ar fi acetat de medroxiprogesteron și didrogesteron și derivați de nortestosteron , cum ar fi noretisteron și levonorgestrel . Cu toate acestea, aceste descoperiri pot fi doar artefacte statistice. Spre deosebire de progestine, adăugarea progesteronului oral la terapia cu estrogeni orală sau transdermică nu este asociată cu un risc mai mare de TEV. Cu toate acestea, progesteronul oral atinge niveluri foarte scăzute de progesteron și are efecte progestogene relativ slabe, care ar putea fi responsabile pentru absența creșterii riscului de TEV. Progesteronul parenteral, cum ar fi progesteronul vaginal sau injectabil , care poate atinge nivelurile de progesteron în faza luteală și efectele progestogene asociate, nu a fost caracterizat din punct de vedere al riscului TEV.

O meta-analiză din 2012 a estimat că riscul absolut de TEV este de 2 la 10.000 de femei pentru neutilizare, 8 la 10.000 de femei pentru pilulele anticoncepționale care conțin etinilestradiol și levonorgestrel și de 10 la 15 la 10.000 de femei pentru pilulele anticoncepționale care conțin etinilestradiol și un progestin de generație mai nouă. Pentru comparație, riscul absolut de TEV este, în general, estimat la 1 la 5 la 10.000 de femei-ani pentru neutilizare, 5 la 20 la 10.000 de femei-ani pentru sarcină și 40 la 65 la 10.000 de femei-ani pentru perioada postpartum. Riscul de TEV cu terapia cu estrogeni și progestativi este cel mai mare la începutul tratamentului, în special în primul an și scade în timp. Mai vechi de vârstă , mai mare greutate corporală , mai mică activitate fizică și fumatul sunt toate asociate cu un risc mai mare de TEV cu estrogen pe cale orala si terapia progestogen. Femeile cu trombofilie prezintă un risc dramatic mai mare de TEV cu terapie cu estrogen și progestogen decât femeile fără trombofilie. În funcție de afecțiune, riscul de TEV poate fi crescut de până la 50 de ori la astfel de femei în raport cu neutilizarea.

Estrogenii induc producerea de globulină care leagă hormonul sexual (SHBG) în ficat. Ca atare, nivelurile de SHBG indică expunerea la estrogen hepatic și pot fi un marker surogat de încredere pentru coagulare și risc de TEV cu terapia cu estrogeni. Pilulele combinate contraceptive care conțin progestine diferite au ca rezultat niveluri de SHBG crescute de 1,5 până la 2 ori cu levonorgestrel, de 2,5 până la 4 ori cu desogestrel și gestoden, de 3,5 până la 4 ori cu drospirenonă și dienogest și de 4 până la 5 -se pliază cu acetat de ciproteronă. Nivelurile de SHBG diferă în funcție de progestin, deoarece progestinele androgenice se opun efectului etinilestradiolului asupra producției hepatice de SHBG ca și efectele sale procoagulatoare. De asemenea, s-a constatat că inelele vaginale contraceptive și plasturile contraceptivi cresc nivelul SHBG de 2,5 ori respectiv 3,5 ori. Pastilele contraceptive care conțin doze mari de etinilestradiol (> 50 μg) pot crește nivelurile de SHBG de 5 până la 10 ori, ceea ce este similar cu creșterea care apare în timpul sarcinii. În schimb, creșterile nivelurilor de SHBG sunt mult mai mici cu estradiolul, mai ales atunci când este utilizat parenteral. S-a constatat că pilulele anticoncepționale combinate care conțin estradiol , cum ar fi valeratul de estradiol / dienogest și acetat de estradiol / nomegestrol , precum și terapia parenterală cu doze mari de fosfat de poliestradiol crește nivelul SHBG de aproximativ 1,5 ori.

Terapia hormonală cu doze mari de etinilestradiol și acetat de ciproteronă la femeile transgender a fost asociată cu un risc de 20 până la 45 de ori mai mare de TEV comparativ cu neutilizarea. Incidența absolută a fost de aproximativ 6%. În schimb, riscul de TEV la femeile transgender este mult mai mic cu estradiol oral sau transdermic plus doză mare de ciproteron acetat. Se crede că etinilestradiolul a fost principalul responsabil pentru riscul de TEV, dar acetat de ciproteronă ar fi putut contribui și el. Etinilestradiolul nu mai este utilizat în terapia hormonală transgender, iar dozele de acetat de ciproteronă au fost reduse.

• v
• t
• e

Riscul de tromboembolism venos (TEV) cu terapia hormonală și controlul nașterii (QResearch / CPRD)

Tip	Traseu	Medicamente	Raport de cote ( IC 95% )
Terapia hormonală menopauzală	Oral	Estradiol singur     ≤1 mg / zi     > 1 mg / zi	1,27 (1,16-1,39) * 1,22 (1,09-1,37) * 1,35 (1,18-1,55) *
		Estrogeni conjugați singuri     ≤0,625 mg / zi     > 0,625 mg / zi	1,49 (1,39-1,60) * 1,40 (1,28-1,53) * 1,71 (1,51-1,93) *
		Estradiol / medroxiprogesteron acetat	1,44 (1,09-1,89) *
		Estradiol / didrogesteronă     ≤1 mg / zi E2     > 1 mg / zi E2	1,18 (0,98-1,42) 1,12 (0,90-1,40) 1,34 (0,94-1,90)
		Estradiol / noretisteronă     ≤1 mg / zi E2     > 1 mg / zi E2	1,68 (1,57-1,80) * 1,38 (1,23-1,56) * 1,84 (1,69-2,00) *
		Estradiol / norgestrel sau estradiol / drospirenonă	1,42 (1,00-2,03)
		Estrogeni conjugați / acetat de medroxiprogesteronă	2,10 (1,92-2,31) *
		Estrogeni conjugați / norgestrel     ≤0,625 mg / zi CEE     > 0,625 mg / zi CEE	1,73 (1,57-1,91) * 1,53 (1,36-1,72) * 2,38 (1,99-2,85) *
		Tibolon singur	1,02 (0,90-1,15)
		Raloxifen singur	1,49 (1,24-1,79) *
	Transdermic	Estradiol singur    ≤50 μg / zi    > 50 μg / zi	0,96 (0,88-1,04) 0,94 (0,85-1,03) 1,05 (0,88-1,24)
		Estradiol / progestogen	0,88 (0,73-1,01)
	Vaginal	Estradiol singur	0,84 (0,73-0,97)
		Estrogeni conjugați singuri	1,04 (0,76-1,43)
Control combinat al nașterii	Oral	Etinilestradiol / noretisteronă	2,56 (2,15-3,06) *
		Etinilestradiol / levonorgestrel	2,38 (2,18-2,59) *
		Etinilestradiol / norgestimat	2,53 (2,17-2,96) *
		Etinilestradiol / desogestrel	4,28 (3,66-5,01) *
		Etinilestradiol / gestoden	3,64 (3,00-4,43) *
		Etinilestradiol / drospirenonă	4,12 (3,43-4,96) *
		Etinilestradiol / acetat de ciproteronă	4,27 (3,57-5,11) *
Note: (1) Studii de caz-control imbricate (2015, 2019) pe baza datelor din bazele de date QResearch și Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Progesteronul bioidentic nu a fost inclus, dar se știe că nu este asociat cu niciun risc suplimentar în raport cu estrogenul singur. Note de subsol: * = semnificativ statistic ( p <0,01). Surse : vezi șablonul.

Sănătatea cardiovasculară

Progestogenii pot influența riscul bolilor cardiovasculare la femei. În Inițiativa pentru sănătate a femeilor (WHI), riscul de boli coronariene a fost mai mare cu combinația de estrogen plus un progestin (în special acetat de medroxiprogesteron ) decât cu estrogenul singur. Cu toate acestea, progestogenii au activități variate și pot diferi în ceea ce privește riscul cardiovascular. O revizuire Cochrane din 2015 a furnizat dovezi puternice că tratamentul femeilor în post-menopauză cu terapie hormonală pentru boli cardiovasculare a avut un efect redus sau chiar mai mare și a crescut riscul de accident vascular cerebral și evenimente tromboembolice venoase . Se crede că progestinele androgenice, cum ar fi acetat de medroxiprogesteron și noretisteron, pot antagoniza efectele benefice ale estrogenilor asupra biomarkerilor sănătății cardiovasculare (de exemplu, modificări favorabile ale profilului lipidic ). Cu toate acestea, aceste descoperiri sunt mixte și controversate. Diferențele progestativelor asupra sănătății și riscului cardiovascular au fost revizuite și sintetizate:

„Din păcate, există puține studii clinice pe termen lung care să compare diferiți progestogeni utilizați în [terapia hormonală] cu privire la rezultatele cardiovasculare. Cu toate acestea, au fost examinate unele aspecte ale riscului cardiovascular potențial, și anume efectele asupra lipidelor, funcției vasculare / tensiunii arteriale, inflamației. , tromboza și metabolismul carbohidraților. [...] Deși progestinele au efecte diferite asupra aspectelor riscului cardiovascular, în general, cele mai asemănătoare cu progesteronul au fost asociate cu un impact mai mic decât cele mai multe progestine androgenice asupra efectelor benefice ale estrogenului concomitent. Cu toate acestea, numărul limitat de studii clinice pe termen lung face dificilă extrapolarea efectelor pe termen scurt asupra diferiților markeri ai riscului cardiovascular la morbiditatea cardiovasculară pe termen lung. "

Calea de administrare ar putea influența, de asemenea, efectele asupra sănătății cardiovasculare ale progestogenilor, dar sunt necesare mai multe cercetări în mod similar.

Cancer mamar

Estrogenul singur, singurul progestogen și terapia combinată cu estrogen și progestogen sunt toate asociate cu riscuri crescute de cancer de sân atunci când sunt utilizate în terapia hormonală menopauză pentru femeile peri- și postmenopauzale în raport cu neutilizarea. Aceste riscuri sunt mai mari pentru terapia combinată cu estrogen și progestativ decât cu estrogen singur sau progestogen singur. În plus față de riscul de cancer mamar, estrogenul singur și terapia cu estrogen plus progestogen sunt asociate cu o mortalitate mai mare a cancerului de sân . Cu 20 de ani de utilizare, incidența cancerului de sân este de aproximativ 1,5 ori mai mare doar cu estrogen și de 2,5 ori mai mare cu estrogeni plus terapia cu progestogen în raport cu neutilizarea. Creșterea riscului de cancer mamar cu terapie cu estrogeni și progestativi s-a dovedit a fi cauzală cu estrogeni conjugați plus acetat de medroxiprogesteron în studiile randomizate controlate randomizate ale Inițiativei pentru femei .

Riscul de cancer de sân cu terapia combinată cu estrogeni și progestativi poate diferi în funcție de progestogenul utilizat. Progestinici inclusiv clormadinona acetat , acetat de ciproteron , medrogeston , medroxiprogesteron acetat , acetat de nomegestrol , acetat de noretisteron , promegeston , și tibolon au fost toate asociate cu un risc crescut în mod similar de cancer de san. Unele cercetări au descoperit că progesteronul oral și didrogesteronul cu utilizare pe termen scurt (<5 ani) pot fi asociate cu un risc mai mic de cancer mamar în comparație cu alte progestine. Cu toate acestea, pe termen lung (> 5 ani), progesteronul oral și didrogesteronul au fost asociate cu un risc crescut semnificativ de cancer de sân, similar cu alți progestativi. Riscul mai scăzut de cancer de sân cu progesteron oral decât cu alte progestative poate fi legat de nivelurile foarte scăzute de progesteron și de efectele progestogene relativ slabe pe care le produce.

Riscul de cancer de sân cu terapie cu estrogeni și progestativi la femeile peri- și postmenopauzale depinde de durata tratamentului, mai mult de 5 ani de utilizare fiind asociați cu un risc semnificativ mai mare decât mai puțin de cinci ani de utilizare. În plus, terapia continuă cu estrogeni și progestativi este asociată cu un risc mai mare de cancer mamar decât utilizarea ciclică.

Un studiu observațional la nivel național a constatat că terapia hormonală transfeminină cu estrogen plus doză mare de acetat de ciproteronă a fost asociată cu un risc crescut de 46 de ori mai mare de cancer mamar la femeile transgender în raport cu incidența așteptată pentru bărbații cisgender . Cu toate acestea, riscul de cancer mamar a fost încă mai mic decât cel la femeile cisgen . Nu se cunoaște măsura în care creșterea riscului de cancer mamar a fost legată de estrogen versus acetat de ciproteronă.

• v
• t
• e

Dovezi epidemiologice la nivel mondial asupra riscului de cancer mamar cu terapia hormonală menopauzală ( CGHFBC , 2019)

Terapie	<5 ani		5-14 ani		Peste 15 ani
	Cazuri	RR ( IC 95%)	Cazuri	RR ( IC 95%)	Cazuri	RR ( IC 95%)
Estrogen singur	1259	1,18 (1,10-1,26)	4869	1,33 (1,28-1,37)	2183	1,58 (1,51-1,67)
Prin estrogen
Estrogeni conjugați	481	1,22 (1,09-1,35)	1910	1,32 (1,25-1,39)	1179	1,68 (1,57-1,80)
Estradiol	346	1,20 (1,05-1,36)	1580	1,38 (1,30-1,46)	435	1,78 (1,58-1,99)
Estropipat (sulfat de estronă)	9	1,45 (0,67-3,15)	50	1,09 (0,79–1,51)	28	1,53 (1,01-2,33)
Estriol	15	1,21 (0,68-2,14)	44	1,24 (0,89-1,73)	9	1,41 (0,67-2,93)
Alți estrogeni	15	0,98 (0,46-2,09)	21	0,98 (0,58-1,66)	5	0,77 (0,27-2,21)
Pe traseu
Estrogeni orali	-	-	3633	1,33 (1,27-1,38)	-	-
Estrogeni transdermici	-	-	919	1,35 (1,25-1,46)	-	-
Estrogeni vaginali	-	-	437	1,09 (0,97-1,23)	-	-
Estrogen și progestogen	2419	1,58 (1,51-1,67)	8319	2,08 (2,02-2,15)	1424	2,51 (2,34-2,68)
Prin progestogen
(Levo) norgestrel	343	1,70 (1,49-1,94)	1735	2,12 (1,99-2,25)	219	2,69 (2,27-3,18)
Acetat de noretisteronă	650	1,61 (1,46-1,77)	2642	2,20 (2,09-2,32)	420	2,97 (2,60-3,39)
Acetat de medroxiprogesteron	714	1,64 (1,50-1,79)	2012	2.07 (1.96–2.19)	411	2,71 (2,39-3,07)
Dydrogesterone	65	1,21 (0,90-1,61)	162	1,41 (1,17-1,71)	26	2,23 (1,32-3,76)
Progesteron	11	0,91 (0,47-1,78)	38	2,05 (1,38-3,06)	1	-
Promegestone	12	1,68 (0,85-3,31)	19	2,06 (1,19-3,56)	0	-
Acetat de nomegestrol	8	1,60 (0,70-3,64)	14	1,38 (0,75-2,53)	0	-
Alți progestativi	12	1,70 (0,86-3,38)	19	1,79 (1,05-3,05)	0	-
După frecvența progestogenului
Continuu	-	-	3948	2,30 (2,21-2,40)	-	-
Intermitent	-	-	3467	1,93 (1,84-2,01)	-	-
Progestogen singur	98	1,37 (1,08-1,74)	107	1,39 (1,11-1,75)	30	2,10 (1,35-3,27)
Prin progestogen
Acetat de medroxiprogesteron	28	1,68 (1,06-2,66)	18	1,16 (0,68-1,98)	7	3,42 (1,26–9,30)
Acetat de noretisteronă	13	1,58 (0,77-3,24)	24	1,55 (0,88-2,74)	6	3,33 (0,81-13,8)
Dydrogesterone	3	2,30 (0,49-10,9)	11	3,31 (1,39-7,84)	0	-
Alți progestativi	8	2,83 (1,04-7,68)	5	1,47 (0,47-4,56)	1	-
Diverse
Tibolonă	-	-	680	1,57 (1,43-1,72)	-	-
Note: Meta-analiză a dovezilor epidemiologice la nivel mondial privind terapia hormonală menopauză și riscul de cancer mamar de către Grupul colaborativ privind factorii hormonali în cancerul de sân (CGHFBC). Riscuri relative complet ajustate pentru terapia hormonală menopauzală comparativ cu cea care nu a consumat niciodată. Sursa : A se vedea șablonul.

• v
• t
• e

Riscul de cancer mamar cu terapie hormonală la menopauză în studii observaționale ample (Mirkin, 2018)

Studiu	Terapie	Raport de pericol ( IC 95% )
E3N-EPIC: Fournier și colab. (2005)	Estrogen singur	1,1 (0,8-1,6)
	Estrogen plus progesteron Estrogen     transdermic Estrogen     oral	0,9 (0,7-1,2) 0,9 (0,7-1,2) Fără evenimente
	Estrogen plus progestin Estrogen     transdermic Estrogen     oral	1,4 (1,2-1,7) 1,4 (1,2-1,7) 1,5 (1,1-1,9)
E3N-EPIC: Fournier și colab. (2008)	Singur estrogen oral	1,32 (0,76-2,29)
	Estrogen oral plus progestogen     Progesteronul     Didrogesterona     medrogestonul     Clormadinonă acetat de     ciproteron acetat     promegestona     nomegestrol acetat de     noretisteron acetat de     medroxiprogesteron acetat	Nu a fost analizat un 0.77 (0.36-1.62) 2,74 (1.42-5.29) 2.02 (1.00-4.06) 2.57 (1.81-3.65) 1,62 (0.94-2.82) 1.10 (0.55-2.21) 2.11 (1.56-2.86) 1.48 (1.02-2.16 )
	Estrogen transdermic singur	1,28 (0,98-1,69)
	Transdermal estrogen plus progestogen     Progesteronul     Didrogesterona     medrogestonul     Clormadinonă acetat de     ciproteron acetat     promegestona     nomegestrol acetat de     noretisteron acetat de     medroxiprogesteron acetat	1,08 (0.89-1.31) 1,18 (0.95-1.48) 2,03 (1.39-2.97) 1.48 (1.05-2.09) Nu este analizat un 1,52 (1.19-1.96) 1,60 (1.28-2.01) Nu este analizat un Neanalizat un
E3N-EPIC: Fournier și colab. (2014)	Estrogen singur	1,17 (0,99-1,38)
	Estrogen plus progesteron sau didrogesteron	1,22 (1,11-1,35)
	Estrogen plus progestin	1,87 (1,71-2,04)
CECILE: Cordina-Duverger și colab. (2013)	Estrogen singur	1,19 (0,69-2,04)
	Estrogen plus progestogen     Progesteron     Progestine         Derivați de progesteron Derivați de         testosteron	1,33 (0,92-1,92) 0,80 (0,44-1,43) 1,72 (1,11-2,65) 1,57 (0,99-2,49) 3,35 (1,07-10,4)
Note de subsol: a = Nu este analizat, mai puțin de 5 cazuri. Surse : vezi șablonul.

• v
• t
• e

Riscul de cancer mamar cu terapie hormonală la menopauză în funcție de durată în studii observaționale ample (Mirkin, 2018)

Studiu	Terapie	Raport de pericol ( IC 95% )
E3N-EPIC: Fournier și colab. (2005) a	Estrogen transdermic plus progesteron     <2 ani     2-4 ani     ≥4 ani	0,9 (0,6-1,4) 0,7 (0,4-1,2) 1,2 (0,7-2,0)
	Estrogen transdermic plus progestin     <2 ani     2-4 ani     ≥4 ani	1,6 (1,3-2,0) 1,4 (1,0-1,8) 1,2 (0,8-1,7)
	Estrogen oral plus progestin     <2 ani     2-4 ani     ≥4 ani	1,2 (0,9-1,8) 1,6 (1,1-2,3) 1,9 (1,2-3,2)
E3N-EPIC: Fournier și colab. (2008)	Estrogen plus progesteron     <2 ani     2-4 ani     4-6 ani     ≥6 ani	0,71 (0,44-1,14) 0,95 (0,67-1,36) 1,26 (0,87-1,82) 1,22 (0,89-1,67)
	Estrogen plus didrogesteron     <2 ani     2-4 ani     4-6 ani     ≥6 ani	0,84 (0,51-1,38) 1,16 (0,79-1,71) 1,28 (0,83-1,99) 1,32 (0,93-1,86)
	Estrogen plus alți progestativi     <2 ani     2-4 ani     4-6 ani     ≥6 ani	1,36 (1,07-1,72) 1,59 (1,30-1,94) 1,79 (1,44-2,23) 1,95 (1,62-2,35)
E3N-EPIC: Fournier și colab. (2014)	Estrogeni plus progesteron sau didrogesteron     <5 ani     ≥5 ani	1,13 (0,99-1,29) 1,31 (1,15-1,48)
	Estrogen plus alți progestativi     <5 ani     ≥ 5 ani	1,70 (1,50-1,91) 2,02 (1,81-2,26)
Note de subsol: a = estrogenul oral plus progesteronul nu a fost analizat deoarece a existat un număr redus de femei care au folosit această terapie. Surse : vezi șablonul.

Supradozaj

Progestogenii sunt relativ siguri în cazul supradozajului acut .

Interacțiuni

Inhibitorii și inductorii ai citocromului P450 enzimelor și a altor enzime precum 5α-reductază pot interacționa cu progestative.

Farmacologie

Farmacodinamică

Progestogenii acționează prin legarea și activarea receptorilor de progesteron (PR), inclusiv PR-A , PR-B și PR-C . Principalele țesuturi afectate de progestativi includ uterul , colul uterin , vaginul , sânii și creierul . Prin activarea PR în hipotalamus și glanda pituitară , progestogenii suprimă secreția de gonadotropine și astfel funcționează ca antigonadotropine la doze suficient de mari. Progesteronul interacționează cu receptorii de progesteron cu membrană , dar interacțiunea progestinilor cu acești receptori este mai puțin clară. În plus față de activitatea lor progestogenă, mulți progestativi au activități în afara obiectivelor, cum ar fi activitatea androgenă , antiandrogenă , estrogenică , glucocorticoidă și antimineralocorticoidă .

Progestative mediază efectele lor contraceptive la femei , atât prin inhibarea ovulatiei (prin efectele lor antigonadotrop) și prin îngroșarea mucusului cervical , prevenind astfel posibilitatea de fertilizare a ovulului de către spermatozoizi . Progestogenii au efecte antiestrogenice funcționale în diferite țesuturi, cum ar fi endometrul prin activarea PR, iar acest lucru stă la baza utilizării lor în terapia hormonală menopauzală (pentru a preveni hiperplazia endometrială indusă de estrogen și cancerul endometrial ). PR-urile sunt induse în sâni de estrogeni și, din acest motiv, se presupune că progestogenii nu pot media schimbările mamare în absența estrogenilor. Activitățile neintenționate ale progestogenilor pot contribui atât la efectele lor benefice, cât și la efectele lor adverse.

• v
• t
• e

Farmacodinamica progestogenilor

Progestogen	Clasă	Activități în afara obiectivelor					Afinități relative obligatorii (%)
		ES	UN	AA	GC	A.M	relatii cu publicul	AR	ER	GR	DOMNUL	SHBG	CBG
Alilestrenol a	Estrane	-	±	-	-	-	1	0	0	0	?	0	?
Acetat de clormadinonă	Pregnane	-	-	+	+	-	67	5	0	8	0	0	0
Acetat de ciproteronă	Pregnane	-	-	++	+	-	90	6	0	6	8	0	0
Demegestone	Norpregnane	-	-	-	-	-	115	1	0	5	1-2	?	?
Desogestrel a	Gonane	-	+	-	±	-	1	0	0	0	0	0	0
Dienogest	Gonane	-	-	+	-	-	5	10	0	1	0	0	0
Drospirenonă	Spirolactonă	-	-	+	-	+	35	65	0	6	230	0	0
Dydrogesterone a	Pregnane	-	-	-	-	±	75	0	?	?	?	?	?
Ethisterone	Androstane	-	+	-	-	-	18	0	0	0	0	?	?
Etonogestrel	Gonane	-	+	-	±	-	150	20	0	14	0	15	0
Etinodiol a, b	Estrane	+	+	-	-	-	1	0	11-18	0	?	?	?
Diacetat de etinodiol a	Estrane	+	+	-	-	-	1	0	0	0	0	?	?
Gestodene	Gonane	-	+	-	+	+	90–432	85	0	27–38	97–290	40	0
Gestonorone caproate	Pregnane	-	-	-	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Caproat de hidroxiprogesteronă	Pregnane	-	-	-	-	±	?	?	?	?	?	?	?
Levonorgestrel	Gonane	-	+	-	-	-	150–162	45	0	1-8	17–75	50	0
Lynestrenol a	Estrane	+	+	-	-	-	1	1	3	0	0	?	?
Medrogestone	Pregnane	-	-	±	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Acetat de medroxiprogesteron	Pregnane	-	±	-	+	-	115–149	5	0	29–58	3–160	0	0
Acetat de megestrol	Pregnane	-	±	+	+	-	65	5	0	30	0	0	0
Acetat de nomegestrol	Norpregnane	-	-	+	-	-	125	42	0	6	0	0	0
Norelgestromin	Gonane	-	±	-	-	-	10	0	?	?	?	0	?
Norethisterone	Estrane	+	+	-	-	-	67-75	15	0	0-1	0–3	16	0
Acetat de noretisteron a	Estrane	+	+	-	-	-	20	5	1	0	0	?	?
Enantatul de noretisteron a	Estrane	+	+	-	-	-	?	?	?	?	?	?	?
Noretynodrel a	Estrane	+	±	-	-	-	6	0	2	0	0	0	0
Norgestimate a	Gonane	-	+	-	-	-	15	0	0	1	0	0	0
Progesteron	Pregnane	-	-	±	+	+	50	0	0	10	100	0	36
Promegestone a	Norpregnane	-	-	-	+	-	100	0	0	5	53	0	0
Acetat de segesteron	Norpregnane	-	-	-	-	-	136	0	0	38	?	0	?
Tibolone a	Estrane	+	++	-	-	-	6	6	1	?	?	?
Δ 4 -Tibolon b	Estrane	-	++	-	-	-	90	35	1	0	2	1	0
Trimegestone	Norpregnane	-	-	±	-	±	294–330	1	0	9-13	42–120	?	?
Note de subsol: a = Prodrog . b = Metabolit (non-comercializat). Clasa: Pregnane = derivat de progesteron . Norpregnan = derivat de 19-norprogesteron . Androstan = Derivat de testosteron . Estran = 19- derivat de nordestosteron . Gonan = 13β-etilgonan = derivat de 18-metil-19-nortestosteron . Spirolactonă = derivat de spirolactonă . Magnitudine: ++ = mare. + = Moderat. ± = Scăzut. - = Niciuna. Activitate: ES = Estrogenic . AN = Androgen . AA = Antiandrogen . GC = Glucocorticoid . AM = Antimineralocorticoid . Legare: PR : Promegestone = 100%. RA : Metribolonă = 100%. ER : Estradiol = 100%. GR : Dexametazonă = 100%. MR : Aldosteron = 100%. SHBG : DHT = 100%. CBG : Cortizol = 100%. Surse: vezi șablonul.

• v
• t
• e

Potențele orale ale progestogenilor

Compus	Doze pentru utilizări specifice (mg / zi)
	OID	TFD		MDT	BCPD	ECD
		Ciclu	Zilnic
Alilestrenol	25	150–300	-	30	-	-
Bromoketoprogesteronă	-	-	100–160	-	-	-
Acetat de clormadinonă	1.5–4.0	20-30	3-10	1.0–4.0	2.0	5-10
Acetat de ciproteronă	1.0	20-30	1.0–3.0	1.0–4.0	2.0	1.0
Desogestrel	0,06	0,4-2,5	0,15	0,25	0,15	0,15
Dienogest	1.0	6.0–6.3	-	-	2.0–3.0	2.0
Drospirenonă	2.0	40-80	-	-	3.0	2.0
Dydrogesterone	> 30	140-200	10–20	20	-	10
Ethisterone	-	200–700	50–250	-	-	-
Diacetat de etinodiol	2.0	10–15	-	1.0	1,0–20	-
Gestodene	0,03	2.0–3.0	-	-	0,06-0,075	0,20
Hidroxiprogest. acetat	-	-	70–125	-	100	-
Hidroxiprogest. caproate	-	700–1400	70	-	-	-
Levonorgestrel	0,05	2.5–6.0	0,15-0,25	0,5	0,1–0,15	0,075
Lynestrenol	2.0	35–150	5.0	10	-	-
Medrogestone	10	50–100	10	15	-	10
Medroxyprogest. acetat	10	40–120	2,5-10	20-30	5-10	5.0
Acetat de megestrol	> 5	30-70	-	5-10	1.0–5.0	5.0
Acetat de nomegestrol	1.25–5.0	100	5.0	-	2.5	3,75–5,0
Noretandrolonă	-	-	10	-	-	-
Norethisterone	0,4-0,5	100-150	5-10	10–15	0,5	0,7–1,0
Acetat de noretisteronă	0,5	30-60	2.5–5.0	7.5	0,6	1.0
Norethist. acetat (micron.)	-	12-14	-	-	-	-
Noretynodrel	4.0	150-200	-	14	2,5-10	-
Norgestimate	0,2	2.0-10	-	-	0,25	0,09
Norgestrel	0,1	12	-	0,5–2,0	-	-
Normetandronă	-	150	10	-	-	-
Progesteron (non-micron.)	> 300	-	-	-	-	-
Progesteron (micronizat)	-	4200	200–300	1000	-	200
Promegestone	0,5	10	0,5	-	-	0,5
Tibolonă	2.5	-	-	-	-	-
Trengestone	-	50-70	-	-	-	-
Trimegestone	0,5	-	0,25-0,5	-	-	0,0625-0,5
Note și surse

• v
• t
• e

Potențe parenterale și durate ale progestogenilor

Compus	Formă	Doză pentru utilizări specifice (mg)			DOA
		TFD	POICD	CICD
Algeston acetofenid	Soln de ulei.	-	-	75-150	14–32 d
Gestonorone caproate	Soln de ulei.	25-50	-	-	8–13 d
Hidroxiprogest. acetat	Aq. susp.	350	-	-	9–16 d
Hidroxiprogest. caproate	Soln de ulei.	250–500	-	250–500	5–21 d
Medroxyprog. acetat	Aq. susp.	50–100	150	25	14–50 + d
Acetat de megestrol	Aq. susp.	-	-	25	> 14 zile
Enantatul de noretisteronă	Soln de ulei.	100–200	200	50	11–52 d
Progesteron	Soln de ulei.	200	-	-	2–6 zile
	Aq. soln.	?	-	-	1-2 zile
	Aq. susp.	50-200	-	-	7-14 zile
Note și surse:

Efecte antigonadotrope

Progestogenii, în mod similar cu androgenii și estrogenii prin intermediul propriilor receptori respectivi , inhibă secreția hormonului foliculostimulant al gonadotropinelor (FSH) și a hormonului luteinizant (LH) prin activarea PR în glanda pituitară . Acest efect este o formă de feedback negativ pe axa hipotalamică-hipofizară-gonadală ( axa HPG) și profită de mecanismul pe care corpul îl folosește pentru a preveni creșterea nivelului hormonilor sexuali . În consecință, progestogenii, atât endogeni, cât și exogeni (adică progestinii), au efecte antigonadotrope , iar progestogenii în cantități suficient de mari pot suprima în mod semnificativ producția normală a organismului de progestativi, androgeni și estrogeni, precum și inhibă fertilitatea ( ovulația la femei și spermatogeneza în bărbați).

S-a constatat că progestogenii suprimă maxim nivelurile de testosteron circulante la bărbați cu până la 70 până la 80% la doze suficient de mari. Acest lucru este mai mic decât cel obținut de analogii GnRH , care pot elimina în mod eficient producția gonadică de testosteron și pot suprima nivelurile de testosteron circulante cu până la 95%. Este, de asemenea, mai mică decât cea obținută prin terapia cu estrogeni cu doze mari , care poate suprima nivelurile de testosteron în gama de castrate în mod similar cu analogii GnRH.

Retroprogesterone derivaților didrogesteron și trengestone sunt progestogenilor atipice și , spre deosebire de toate celelalte progestative clinic utilizate nu au efecte antigonadotrop și nici ovulația inhibă chiar și la doze foarte mari. De fapt, trengestone poate avea efecte progonadotrope și este de fapt capabil să inducă ovulația , cu o rată de succes de aproximativ 50% în medie. Aceste progestine prezintă, de asemenea, alte proprietăți atipice în raport cu alte progestative, cum ar fi lipsa unui efect hipertermic .

Activitate androgena

Unele progestine au activitate androgenă și pot produce efecte secundare androgenice , cum ar fi creșterea producției de sebum ( piele mai grasă ), acnee și hirsutism (creștere excesivă a părului facial / corporal), precum și modificări ale producției de proteine ​​hepatice . Numai anumite progestine sunt androgene totuși acestea fiind testosteron derivații și, într - o mai mică măsură, 17α-hidroxiprogesteron derivații medroxiprogesteron acetat și megestrol acetat . Niciun alt progestin nu are o astfel de activitate (deși unele, invers, posedă activitate antiandrogenă). Mai mult, activitatea androgenă a progestinelor din derivații testosteronului variază și, deși unii pot avea activitate androgenă ridicată sau moderată, alții au doar o activitate mică sau deloc.

Activitatea androgenă a progestinelor androgenice este mediată de două mecanisme: 1) legarea directă și activarea receptorului androgen ; și 2) deplasarea testosteronului de la globulina care leagă hormonul sexual (SHBG), crescând astfel nivelurile de testosteron liber (și, prin urmare, bioactiv). Activitatea androgenă a multor progestative androgenice este compensată de combinația cu etinilestradiol , care crește în mod robust nivelurile de SHBG, iar majoritatea contraceptivelor orale reduc, de fapt, semnificativ nivelul de testosteron liber și pot trata sau îmbunătăți acneea și hirsutismul. O excepție este contraceptivele numai cu progestin, care nu conțin și estrogen.

Activitatea androgenă relativă a progestinelor derivate din testosteron și a altor progestine care au activitate androgenă pot fi clasificate aproximativ după cum urmează:

• Foarte mare: danazol , etisteronul , gestrinon , normethandrone , norvinisterone
• Mare: levonorgestrel , norgestrel , norgestrienonă , tibolonă
• Moderată: noretisteron și sale promedicamente ( noretisteron acetat , noretisteron enantat , etynodiol diacetat , linostrenolul , quingestanol acetat )
• Scăzut: desogestrel , etonogestrel , gestoden , norgestimate
• Foarte scăzut sau neglijabil: alilestrenol , dimetisteronă , medroxiprogesteron acetat , megestrol acetat , norelgestromin , noretinnodrel , norgesteron
• Antiandrogen: dienogest , oxendolon

Totuși, trebuie remarcat faptul că activitatea clinică androgenă și anabolică a progestinelor androgenice enumerate mai sus este încă mult mai mică decât cea a androgenilor convenționali și a steroizilor anabolizanți, cum ar fi esterii de testosteron și nandrolon . Ca atare, acestea sunt asociate în general numai cu astfel de efecte la femei și adesea numai la doze mari. La bărbați, datorită activității progestogene concomitente și prin extensie a efectelor antigonadotrope, aceste progestine pot avea efecte antiandrogenice funcționale puternice prin suprimarea producției și nivelurilor de testosteron.

Activitate antiandrogenică

Unii progestogeni au activitate antiandrogenică pe lângă activitatea progestogenă. Acești progestogeni, cu diferite grade de potență ca antiandrogeni, includ acetat de clormadinonă , acetat de ciproteronă , dienogest , drospirenonă , medrogestone , acetat de megestrol , acetat de nomegestrol , acetat de osateron (veterinar) și oxendolon . Activitatea relativă antiandrogenică la animale din unele dintre aceste progestative a fost clasificată după cum urmează: acetat de ciproteronă (100%)> acetat de nomegestrol (90%)> dienogest (30-40%) ≥ acetat de clormadinonă (30%) = drospirenonă (30%) ). Activitatea antiandrogenică la anumite progestative poate ajuta la ameliorarea simptomelor de acnee , seboree , hirsutism și alte afecțiuni dependente de androgen la femei.

Activitate estrogenică

Câteva progestine au activitate estrogenică slabă . Acestea includ derivații de 19-nortestosteron noretisteron , noretynodrel și tibolon , precum noretisteron promedicamente noretisteron acetat , enantat noretisteron , linostrenolul și diacetat etynodiol . Activitatea estrogenică a noretisteronei și a promedicamentelor sale se datorează metabolismului în etinilestradiol . Doze mari de noretisteronă și noretinnodrel au fost asociate cu efecte secundare estrogenice, cum ar fi mărirea sânilor la femei și ginecomastia la bărbați, dar și la ameliorarea simptomelor menopauzei la femeile aflate în postmenopauză. În schimb, nu s-a constatat că progestinele non-estrogenice sunt asociate cu astfel de efecte.

Activitatea glucocorticoidă

Unii progestogeni, în principal anumiți derivați de 17α-hidroxiprogesteron , au activitate glucocorticoidă slabă . Acest lucru poate duce, la doze suficient de mari, la efecte secundare, cum ar fi simptomele sindromului Cushing , diabetul cu steroizi , supresia și insuficiența suprarenalei și simptomele neuropsihiatrice precum depresia , anxietatea , iritabilitatea și afectarea cognitivă . Progestogenii cu potențial pentru efecte glucocorticoide relevante clinic includ derivații de 17α-hidroxiprogesteronă acetat de clormadinonă , acetat de ciproteronă , acetat de medroxiprogesteronă , acetat de megestrol , promegestone și acetat de segesteron și derivații de testosteron desogestrel , etonogestrel și gestoden . În schimb, caproatul de hidroxiprogesteron nu posedă o astfel de activitate, în timp ce progesteronul în sine are o activitate glucocorticoidă foarte slabă.

• v
• t
• e

Activitatea glucocorticoidă a steroizilor selectați in vitro

Steroizi	Clasă	TR ( ↑ ) a	GR (%) b
Dexametazona	Corticosteroid	++	100
Etinilestradiol	Estrogen	-	0
Etonogestrel	Progestin	+	14
Gestodene	Progestin	+	27
Levonorgestrel	Progestin	-	1
Acetat de medroxiprogesteron	Progestin	+	29
Norethisterone	Progestin	-	0
Norgestimate	Progestin	-	1
Progesteron	Progestogen	+	10
Note de subsol: a = reglarea ascendentă a receptorului trombinei (TR) (↑) în celulele musculare netede vasculare (VSMC). b = RBA (%) pentru receptorul glucocorticoid (GR). Forța: - = Fără efect. + = Efect pronunțat. ++ = Efect puternic. Surse:

Activitate antimineralocorticoidă

Anumiți progestogeni, inclusiv progesteron , drospirenonă și gestoden , precum și într-o măsură mai mică didrogesteron și trimegestone , au grade diferite de activitate antimineralocorticoidă . Alte progestine pot avea, de asemenea, activitate antimineralocorticoidă semnificativă. Progesteronul în sine are o activitate antimineralocorticoidă puternică. Nu se cunoaște că progestogenii utilizați clinic au activitate mineralocorticoidă .

Progestinele cu activitate antimineralocorticoidă puternică precum drospirenona pot avea proprietăți mai asemănătoare cu cele ale progesteronului natural, cum ar fi contracararea retenției ciclice de sodiu și lichide induse de estrogen , edem și creșterea în greutate asociată ; scăderea tensiunii arteriale ; și, eventual, îmbunătățirea sănătății cardiovasculare .

Activitatea neurosteroidă

Progesteronul are neurosteroid activitate prin metabolizare în alopregnanolone și pregnanolone , potent modulatori alosterici pozitivi ai GABA _A receptor . Ca urmare, are efecte asociate, cum ar fi sedarea , somnolența și afectarea cognitivă . Niciun progestin nu este cunoscut ca având o astfel de activitate sau efecte neurosteroide similare. Cu toate acestea, sa descoperit că promegestone acționează ca un antagonist necompetitiv al receptorului nicotinic al acetilcolinei în mod similar cu progesteronul.

Alte activități

Anumite progestativi au fost găsite pentru a stimula proliferarea de MCF-7 de cancer de san celule in vitro , o acțiune care este independentă de PR - urilor clasice și este , în schimb mediat prin intermediul membranei receptorului pentru progesteron component-1 (PGRMC1). Noretisterona , desogestrelul , levonorgestrelul și drospirenona stimulează puternic proliferarea și acetat de medroxiprogesteron , dienogest și didrogesteron stimulează slab proliferarea, în timp ce progesteronul , acetat de nomegestrol și acetat de clormadinonă acționează neutru în test și nu stimulează proliferarea. Nu este clar dacă aceste descoperiri pot explica diferitele riscuri de cancer mamar observate cu progesteron, didrogesteron și alte progestine, cum ar fi acetat de medroxiprogesteron și noretisteron, în studiile clinice .

Farmacocinetica

Progesteronul oral are o biodisponibilitate și o potență foarte scăzute . Micronizarea și dizolvarea în capsule umplute cu ulei , o formulare cunoscută sub numele de progesteron micronizat oral (OMP), crește biodisponibilitatea progesteronului de câteva ori. Cu toate acestea, biodisponibilitatea progesteronului micronizat oral rămâne totuși foarte scăzută, la mai puțin de 2,4%. Progesteronul are, de asemenea, un timp de înjumătățire prin eliminare foarte scurt în circulație de cel mult 1,5 ore. Datorită activității orale slabe a progesteronului micronizat oral, are efecte progestogene relativ slabe. Administrarea de progesteron în soluție de ulei prin injecție intramusculară are o durată de aproximativ 2 sau 3 zile, necesitând injecții frecvente. Administrarea transdermică de progesteron sub formă de creme sau geluri atinge doar niveluri foarte scăzute de progesteron și efecte progestogene slabe.

Datorită activității orale slabe a progesteronului și a duratei scurte a acestuia cu injecție intramusculară, progestinele au fost dezvoltate în locul său atât pentru uz oral, cât și pentru administrare parenterală. Progestinele active pe cale orală au o biodisponibilitate orală ridicată în comparație cu progesteronul micronizat oral. Biodisponibilitatea lor este în general cuprinsă între 60 și 100%. Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este, de asemenea, mult mai lung decât cel al progesteronului, în intervalul de 8 până la 80 de ore. Datorită în principal îmbunătățirilor lor farmacocinetice , progestinele au o potență orală cu până la câteva ordine de mărime mai mare decât cea a progesteronului micronizat oral. De exemplu, potența orală a acetatului de medroxiprogesteronă este de cel puțin 30 de ori mai mare decât cea a progesteronului micronizat oral, în timp ce potența orală a gestodenului este de cel puțin 10.000 ori cea a progesteronului micronizat oral. Progestinele administrate parenteral, cum ar fi hidroxiprogesteron caproat în soluție uleioasă, enantat de noretisteronă în soluție uleioasă, și medroxiprogesteron acetat în suspensie apoasă microcristalină , au durate cuprinse între săptămâni și luni.

• v
• t
• e

Farmacocinetica progestogenilor

Progestogen	Clasă	Doza a	Biodisponibilitate	Jumătate de viață
Alilestrenol	Estrane	N / A	?	Prodrog
Acetat de clormadinonă	Pregnane	2 mg	~ 100%	80 de ore
Acetat de ciproteronă	Pregnane	2 mg	~ 100%	54-79 ore
Desogestrel	Gonane	0,15 mg	63%	Prodrog
Dienogest	Gonane	4 mg	96%	11-12 ore
Drospirenonă	Spirolactonă	3 mg	66%	31–33 ore
Dydrogesterone	Pregnane	10 mg	28%	14-17 ore
Diacetat de etinodiol	Estrane	N / A	?	Prodrog
Gestodene	Gonane	0,075 mg	88-99%	12-14 ore
Caproat de hidroxiprogesteronă	Pregnane	ND	-	8 zile b
Levonorgestrel	Gonane	0,15-0,25 mg	90%	10–13 ore
Lynestrenol	Estrane	N / A	?	Prodrog
Medrogestone	Pregnane	5 mg	~ 100%	35 de ore
Acetat de medroxiprogesteron	Pregnane	10 mg	~ 100%	24 de ore
Acetat de megestrol	Pregnane	160 mg	~ 100%	22 de ore
Acetat de nomegestrol	Pregnane	2,5 mg	60%	50 de ore
Norethisterone	Estrane	1 mg	64%	8 ore
Acetat de noretisteronă	Estrane	N / A	?	Prodrog
Noretynodrel	Estrane	N / A	?	Prodrog
Norgestimate	Gonane	N / A	?	Prodrog
Progesteron (micronizat)	Pregnane	100–200 mg	<2,4%	5 ore
Promegestone	Pregnane	N / A	?	Prodrog
Tibolonă	Estrane	N / A	?	Prodrog
Trimegestone	Pregnane	0,5 mg	~ 100%	15 ore
Note: Toate prin administrare orală , dacă nu se specifică altfel. Note de subsol: a = Pentru valorile farmacocinetice enumerate. b = Prin injecție intramusculară . Surse: vezi șablonul.

Chimie

Toți progestogenii disponibili în prezent sunt steroizi în ceea ce privește structura chimică . Progestogenii includ progesteronul natural și progestativii sintetici (altfel cunoscuți sub numele de progestin). Progestinele pot fi grupate în general în două classes- structurale derivați chimici ai progesteronului și derivați chimici ai testosteronului . Derivații de progesteron pot fi clasificați în subgrupuri incluzând pregnane , retropregnani , norpregnani și spirolactone . Exemple de progestine ale fiecăruia dintre aceste subgrupuri includ acetat de medroxiprogesteronă , didrogesteronă , acetat de nomegestrol și , respectiv, drospirenonă . Derivații testosteronului pot fi clasificați în subgrupuri incluzând androstani , estrani (19-norandrostani) și gonani (18-metilestranani). Exemple de progestine ale fiecăruia dintre aceste subgrupuri includ etisteronă , noretisteronă și , respectiv, levonorgestrel . Multe progestine au substituții esterice și / sau eterice (a se vedea esterul progestativului ) care au ca rezultat o lipofilicitate mai mare și, în unele cazuri, fac ca progestinele în cauză să acționeze ca promedicament în organism.

• v
• t
• e

Aspecte structurale ale progestogenilor utilizați în medicina clinică și veterinară

Clasă	Subclasă	Progestogen	Structura	Nume chimic	Caracteristici
Pregnane	Progesteron	Progesteron		Pregn-4-ene-3,20-dione	-
		Quingestrone		3-ciclopentil enol eter de progesteron	Eter
	17α-hidroxiprogesteronă	Acetomepregenol		3-Deketo-3β, 17α-dihidroxi-6-dehidro-6-metilprogesteron 3β, 17α-diacetat	Ester
		Algeston acetofenid		16α, 17α-Dihidroxiprogesteronă 16α, 17α- (acetal ciclic cu acetofenonă)	Acetal ciclic
		Acetat de anagestone		3-Deketo-6α-metil-17α-hidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester
		Acetat de clormadinonă		6-Dehidro-6-clor-17α-hidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester
		Acetat de clormetenmadinonă		6-Dehidro-6-clor-16-metilen-17α-hidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester
		Acetat de ciproteronă		1,2α-metilen-6-dehidro-6-clor-17α-hidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester; Inel-fuzionat
		Acetat de delmadinonă		1,6-Didehidro-6-clor-17α-hidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester
		Acetat Flugestone		9α-fluor-11β, 17α-dihidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester
		Acetat de flumedroxonă		6α- (Trifluorometil) -17α-hidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester
		Acetat de hidroxiprogesteronă		17α-hidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester
		Caproat de hidroxiprogesteronă		17α-hidroxiprogesteronă 17α-hexanoat	Ester
		Heptanoat de hidroxiprogesteronă		17α-hidroxiprogesteronă 17α-heptanoat	Ester
		Acetat de medroxiprogesteron		17α-acetat de 6α-metil-17α-hidroxiprogesteronă	Ester
		Acetat de megestrol		17-acetat de 6-dehidro-6-metil-17α-hidroxiprogesteronă	Ester
		Acetat de melengestrol		6-Dehidro-6-metil-16-metilen-17α-hidroxiprogesteron 17α-acetat	Ester
		Acetat de metenmadinonă		17-acetat de 6-dehidro-16-metilen-17α-hidroxiprogesteronă	Ester
		Acetat de osateronă		2-Oxa-6-dehidro-6-clor-17α-hidroxiprogesteronă 17α-acetat	Ester
		Acetat de pentagestronă		17α-hidroxiprogesteron 3-ciclopentil enol eter 17α-acetat	Ester; Eter
		Proligestone		14α, 17α-Dihidroxiprogesteronă 14α, 17α- (acetal ciclic cu propionaldehidă)	Acetal ciclic
	Alt progesteron 17a-substituit	Haloprogesteron		6α-fluor-17α-bromoprogesteronă	-
		Medrogestone		6-Dehidro-6,17α-dimetilprogesteronă	-
	Spirolactonă	Drospirenonă		6β, 7β: 15β, 16β-Dimetilenespirolactonă	Inel-fuzionat
Norpregnane	19-Norprogesteron ; 17α-hidroxiprogesteronă	Gestonorone caproate		17α-hidroxi-19-norprogesteronă 17α-hexanoat	Ester
		Acetat de nomegestrol		17-acetat de 6-dehidro-6-metil-17α-hidroxi-19-norprogesteronă	Ester
		Norgestomet		17β-acetat de 11β-metil-17α-hidroxi-19-norprogesteronă	Ester
		Acetat de segesteron		17-acetat de 16-metilen-17a-hidroxi-19-norprogesteronă	Ester
	19-Norprogesteronă; Alt progesteron 17a-substituit	Demegestone		9-Dehidro-17α-metil-19-norprogesteronă	-
		Promegestone		9-Dehidro-17α, 21-dimetil-19-norprogesteronă	-
		Trimegestone		9-Dehidro-17α, 21-dimetil-19-nor-21β-hidroxiprogesteronă	-
Retropregnane	Retroprogesteronă	Dydrogesterone		6-Dehidro-9β, 10α-progesteron	-
		Trengestone		1,6-Didehidro-6-clor-9β, 10α-progesteron	-
Androstane	17α-etiniltestosteron	Danazol		2,3-d-Isoxazol-17α-etiniltestosteron	Inel-fuzionat
		Dimetisteronă		6α, 21-Dimetil-17α-etiniltestosteron	-
		Ethisterone		17α-etiniltestosteron	-
Estrane	19-Nortestosteron ; 17α-etiniltestosteron	Diacetat de etinodiol		3-Deketo-3β-hidroxi-17α-etinil-19-nortestosteron 3β, 17β-diacetat	Ester
		Lynestrenol		3-Deketo-17α-etinil-19-nortestosteron	-
		Norethisterone		17α-etinil-19-nortestosteron	-
		Acetat de noretisteronă		17α-Etinil-19-nortestosteron 17β-acetat	Ester
		Enantatul de noretisteronă		17α-etinil-19-nortestosteron 17β-heptanoat	Ester
		Noretynodrel		5 (10) -Dehidro-17α-etinil-19-nortestosteron	-
		Norgestrienonă		9,11-Didehidro-17α-etinil-19-nortestosteron	-
		Acetat de quingestanol		17α-Etinil-19-nortestosteron 3-ciclopentil enol eter 17β-acetat	Ester; Eter
		Tibolonă		5 (10) -Dehidro-7α-metil-17α-etinil-19-nortestosteron	-
	19-Nortestosteron; Alt testosteron substituit cu 17α (și testosteron substituit cu 16β)	Alilestrenol		3-Deketo-17α-alil-19-nortestosteron	-
		Altrenogest		9,11-Didehidro-17α-alil-19-nortestosteron	-
		Dienogest		9-Dehidro-17α-cianometil-19-nortestosteron	-
		Norgesterone		5 (10) -Dehidro-17α-vinil-19-nortestosteron	-
		Normetandronă		17α-metil-19-nortestosteron	-
		Norvinisterone		17α-vinil-19-nortestosteron	-
		Oxendolonă		16β-etil-19-nortestosteron	-
Gonane	19-Nortestosteron; 17α-etiniltestosteron; 18-Metiltestosteron	Desogestrel		3-Deketo-11-metilen-17α-etinil-18-metil-19-nortestosteron	-
		Etonogestrel		11-metilen-17a-etinil-18-metil-19-nortestosteron	-
		Gestodene		15-Dehidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosteron	-
		Gestrinonă		9,11-Didehidro-17α-etinil-18-metil-19-nortestosteron	-
		Levonorgestrel		17α-etinil-18-metil-19-nortestosteron	-
		Norelgestromin		3-oxima 17α-etinil-18-metil-19-nortestosteron	Oxime
		Norgestimate		17α-Etinil-18-metil-19-nortestosteron 3-oxima 17β-acetat	Oxime; Ester
		Norgestrel		rac -13-etil-17α-etinil-19-nortestosteron	-

Istorie

Progestogenii istorici nu mai sunt comercializați pentru utilizare

Nume generic	Clasă	Numele mărcii	Traseu	Intr.
Acetat de anagestone	P	Anatropina	PO	1968
Acetat de clormetenmadinonă	P	Biogest	PO	Anii 1960
Demegestone	P	Lutionex	PO	1974
Dimetisteronă	T	Lutagan	PO	1959
Ethisterone	T	Pranone	PO, SL	1939
Acetat de flumedroxonă	P	Demigran	PO	Anii 1960
Haloprogesteron	P	Prohalone	PO	1961
Acetat de hidroxiprogesteronă	P	Prodox	PO	1957
Heptanoat de hidroxiprogesteronă	P	HOP	SUNT	Anii 1950
Acetat de metenmadinonă	P	Superlutină	PO	Anii 1960
Noretynodrel	T	Enovid	PO	1957
Norgesterone	T	Vestalin	PO	Anii 1960
Norgestrienonă	T	Ogyline	PO	Anii 1960
Norvinisterone	T	Neoprogestin	PO	Anii 1960
Acetat de pentagestronă	P	Gestovis	PO	1961
Acetat de quingestanol	T	Demovis	PO	1972
Quingestrone	P	Enol-Luteovis	PO	1962
Trengestone	RP	Retronează	PO	1974
Legenda clasei de molecule

Recunoașterea capacității progesteronului de a suprima ovulația în timpul sarcinii a generat o căutare a unui hormon similar care ar putea ocoli problemele asociate cu administrarea progesteronului (de exemplu, biodisponibilitate scăzută atunci când este administrat oral și iritație locală și durere atunci când este administrat continuu parenteral ) și, în același timp, servesc scopului de a controla ovulația. Mulți hormoni sintetici care au rezultat sunt cunoscuți sub numele de progestine.

Progestativul primul oral activ, etisteronul (pregneninolone, 17α-etinil), al C17α etinil analog de testosteron , a fost sintetizat în 1938 de la dehydroandrosterone de ethynylation , fie înainte sau după oxidarea grupării C3 hidroxil , urmată de rearanjare C5 (6 ) legătură dublă la poziția C4 (5). Sinteza a fost proiectată de chimiștii Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg și Arthur Serini la Schering AG din Berlin și a fost comercializată în Germania în 1939 sub numele de Proluton C și de Schering în SUA în 1945 sub numele de Pranone .

Un progestin activ mai puternic oral, noretisterona (noretindrona, 19-și-17α-etiniltestosteronul), C19 și nici analogul etisteronei, sintetizat în 1951 de Carl Djerassi , Luis Miramontes și George Rosenkranz la Syntex din Mexico City , a fost comercializat de Parke -Davis în SUA în 1957 ca Norlutin și a fost folosit ca progestin în unele dintre primele contraceptive orale ( Ortho-Novum , Norinyl etc.) la începutul anilor 1960.

Noretynodrel , un izomer al noretisteronei, a fost sintetizat în 1952 de Frank B. Colton la Searle din Skokie, Illinois și folosit ca progestin în Enovid , comercializat în SUA în 1957 și aprobat ca primul contraceptiv oral în 1960.

Societate și cultură

Generații

Progestinele utilizate în controlul nașterilor sunt uneori grupate, oarecum arbitrar și inconsecvent, în generații . O clasificare a acestor generații este după cum urmează:

• Prima generație: Aprobată pentru comercializare înainte de 1973. Exemple: noretynodrel , norethisterone (norethindrone) , lynestrenol , levonorgestrel .
• A doua generație: Aprobată pentru comercializare între 1973 și 1989. Exemple: desogestrel , acetat de nomegestrol , norgestimate .
• A treia generație: aprobată pentru comercializare între 1990 și 2000. Exemple: dienogest , etonogestrel .
• A patra generație: Aprobată pentru comercializare după 2000. Exemple: drospirenonă , norelgestromin , acetat de segesteronă .

Alternativ, estrani precum noretinnodrel și noretisteronă sunt clasificați ca prima generație, în timp ce gonani precum norgestrel și levonorgestrel sunt clasificați ca a doua generație, cu gonani mai puțin androgenici precum desogestrel , norgestimate și gestoden clasificați ca a treia generație și progestini mai noi precum drospirenona clasificate ca a patra generație. Totuși, un alt sistem de clasificare consideră că există doar progestine din prima și a doua generație.

Disponibilitate

Progestogenii sunt disponibili pe scară largă în întreaga lume sub multe forme diferite. Sunt prezente în toate pilulele anticoncepționale.

Etimologie

Progestogenii , numiți și progestageni , progestativi sau gestageni , sunt compuși care acționează ca agoniști ai receptorilor de progesteron . Progestogenii includ progesteronul - care este principalul progestogen natural și endogen - și progestinii , care sunt progestativi sintetici . Progestinele includ -17α hidroxiprogesteron derivatul acetat de medroxiprogesteron și 19-nortestosteron derivat noretisteron , printre multe alte progestative sintetice. Deoarece progesteronul este un singur compus și nu are formă de plural, termenul „progesteroni” nu există și este incorect din punct de vedere gramatical. Termenii care descriu progestogenii sunt adesea confundați. Cu toate acestea, progestativii au activități și efecte diferite și nu este adecvat să le schimbați.

Cercetare

O varietate de progestative au fost studiate pentru utilizare ca potențiale contraceptive hormonale masculine în combinație cu androgeni la bărbați. Acestea includ acetat de pregnani medroxiprogesteron , acetat de megestrol și acetat de ciproteron , acetat de norpregnan segesteron și acetat de estrani noretisteron , enantat de noretisteron , levonorgestrel , butonat de levonorgestrel , desogestrel și etonogestrel . Androgenii care au fost utilizați în combinație cu aceste progestine includ testosteronul , esterii testosteronului , androstanolona (dihidrotestosteronul) și esterii nandrolonici . Androgenii duali și progestogenii, cum ar fi trestolonul și dimetandrolonul undecanoat, au fost, de asemenea, dezvoltați și studiați ca contraceptive masculine.

Vezi si

• Fitoprogestogen
• Antiprogestogen
• Modulator selectiv al receptorilor de progesteron

Referințe

Lecturi suplimentare