Pirazinamidă - Pyrazinamide
 | |
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Rifater, Tebrazid, alții |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a682402 |
| Date despre licență | |
| Căi de administrare |
Prin gura |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | > 90% |
| Metabolism | ficat |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 9-10 ore |
| Excreţie | rinichi |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.002.470 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 5 H 5 N 3 O |
| Masă molară | 123,115 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
| (verifica) | |
Pirazinamida este un medicament utilizat pentru tratarea tuberculozei . Pentru tuberculoza activă, este adesea utilizată cu rifampicină , izoniazidă și streptomicină sau etambutol . În general, nu este recomandat pentru tratamentul tuberculozei latente. Se ia pe cale orală .
Efectele secundare frecvente includ greață, pierderea poftei de mâncare, dureri musculare și articulare și erupții cutanate. Efectele secundare mai grave includ gută , toxicitate hepatică și sensibilitate la lumina soarelui. Nu este recomandat la cei cu boli hepatice semnificative sau porfirie . Nu este clar dacă utilizarea în timpul sarcinii este sigură, dar este probabil în regulă în timpul alăptării . Pirazinamida face parte din clasa medicamentelor antimicobacteriene . Cum funcționează nu este pe deplin clar.
Pirazinamida a fost fabricată pentru prima dată în 1936, dar nu a intrat în uz pe scară largă până în 1972. Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . Pirazinamida este disponibilă ca medicament generic.
Utilizări medicale
Pirazinamida este utilizat numai în combinație cu alte medicamente , cum ar fi izoniazida și rifampicină în tratamentul de Mycobacterium tuberculosis și ca terapie direct observat (DOT). Nu este niciodată folosit singur. Nu are alte utilizări medicale indicate . În special, nu este utilizat pentru tratarea altor micobacterii ; Mycobacterium bovis și Mycobacterium leprae sunt înnăscute rezistente la pirazinamidă.
Pirazinamida este utilizată în primele 2 luni de tratament pentru a reduce durata tratamentului necesar. Regimurile care nu conțin pirazinamidă trebuie luate timp de 9 luni sau mai mult.
Pirazinamida este un medicament antiuricosuric puternic și, prin urmare, are o utilizare off-label în diagnosticul cauzelor de hipouricemie și hiperuricosurie . Acționează asupra URAT1 .
Efecte adverse
Cel mai frecvent (aproximativ 1%) efect secundar al pirazinamidei este durerile articulare (artralgii), dar aceasta nu este de obicei atât de severă încât pacienții trebuie să înceteze să o mai ia. Pirazinamida poate precipita erupții de gută prin scăderea excreției renale a acidului uric.
Cel mai periculos efect secundar al pirazinamidei este hepatotoxicitatea , care este legată de doză. Vechea doză de pirazinamidă a fost de 40-70 mg / kg pe zi, iar incidența hepatitei induse de medicamente a scăzut semnificativ, deoarece doza recomandată a fost redusă la 12-30 mg / kg pe zi. În regimul standard cu patru medicamente (izoniazidă, rifampicină, pirazinamidă, etambutol ), pirazinamida este cea mai frecventă cauză a hepatitei induse de medicamente. Nu este posibil să se distingă clinic hepatita indusă de pirazinamidă de hepatita cauzată de izoniazidă sau rifampicină; este necesară dozarea testului (acest lucru este discutat în detaliu în tratamentul tuberculozei )
Alte reacții adverse includ greață și vărsături , anorexie , anemie sideroblastică , erupție pe piele , urticarie , prurit , disurie , nefrită interstițială , stare generală de rău , rareori porfirie și febră .
Farmacocinetica
Pirazinamida este bine absorbită pe cale orală. Trece peste meningele inflamate și este o parte esențială a tratamentului meningitei tuberculoase . Este metabolizat de ficat, iar produsele metabolice sunt excretate de rinichi.
Pirazinamida este utilizată în mod obișnuit în timpul sarcinii în Marea Britanie și restul lumii; Organizația Mondială a Sănătății (OMS) recomandă utilizarea sa în timpul sarcinii; și experiența clinică extinsă arată că este sigură. În SUA, pirazinamida nu este utilizată în timpul sarcinii, citând dovezi insuficiente de siguranță. Pirazinamida este eliminată prin hemodializă , astfel încât dozele trebuie administrate întotdeauna la sfârșitul unei ședințe de dializă.
Mecanism de acțiune
Pirazinamida este un promedicament care oprește creșterea M. tuberculosis .
Pirazinamida se difuzează în granulomul M. tuberculosis , unde enzima tuberculozei pirazinamidază transformă pirazinamida în forma activă acid pirazinoic . În condiții acide de pH 5 până la 6, acidul pirazinoic care se scurge lent se transformă în acid conjugat protonat, despre care se crede că se difuzează ușor înapoi în bacili și se acumulează. Efectul net este acela că se acumulează mai mult acid pirazinoic în interiorul bacilului la pH acid decât la pH neutru.
S-a considerat că acidul pirazinoic inhibă enzima acidului gras sintază (FAS) I, care este necesară de către bacterie pentru a sintetiza acizi grași, deși acest lucru a fost actualizat. Acumularea de acid pirazinoic a fost, de asemenea, sugerată pentru a perturba potențialul membranei și a interfera cu producția de energie, necesară pentru supraviețuirea M. tuberculosis la un loc acid de infecție. Cu toate acestea, întrucât un mediu acid nu este esențial pentru sensibilitatea la pirazinamidă și tratamentul cu pirazinamidă nu duce la acidificarea intrabacteriană sau la întreruperea rapidă a potențialului membranei, acest model a fost, de asemenea, redus. S-a propus acidul pirazinoic să se lege de proteina ribozomală S1 (RpsA) și să inhibe trans-traducerea , dar experimente mai detaliate au arătat că nu are această activitate.
Ipoteza actuală este că blochează acidul pyrazinoic sinteza coenzimei A . Acidul pirazinoic se leagă slab de aspartat decarboxilază ( PanD ), declanșând degradarea acestuia. Acesta este un mecanism de acțiune neobișnuit în care pirazinamida nu blochează direct acțiunea țintei sale, ci declanșează indirect distrugerea acesteia.
Rezistenţă
Mutațiile genei pncA a M. tuberculosis , care codifică o pirazinamidază și transformă pirazinamida în forma sa activă acid pirazinoic, sunt responsabile pentru majoritatea rezistenței la pirazinamidă din tulpinile de M. tuberculoză . Au fost de asemenea identificate câteva tulpini rezistente la pirazinamide cu mutații ale genei rpsA . Cu toate acestea, nu a fost stabilită o asociere directă între aceste mutații rpsA și rezistența la pirazinamidă. Tulpina M. tuberculoză rezistentă la pirazinamidă DHMH444, care adăpostește o mutație în regiunea de codificare carboxi terminală a rpsA , este pe deplin sensibilă la acidul pirazinoic, iar rezistența la pirazinamidă a acestei tulpini a fost asociată anterior cu scăderea activității pirazinamidazei. Mai mult, această tulpină sa dovedit a fi susceptibilă la pirazinamidă într-un model de tuberculoză la șoareci. Astfel, datele actuale indică faptul că mutațiile rpsA nu sunt susceptibile de a fi asociate cu rezistența la pirazinamidă. În prezent, sunt utilizate trei metode principale de testare pentru rezistența la pirazinamidă: 1) teste fenotipice în care se dezvoltă o tulpină de tuberculoză în prezența concentrațiilor crescânde de pirazinamidă, 2) măsurarea nivelurilor enzimei pirazinamidazei produse de tulpina de tuberculoză sau 3) căutarea mutații în gena pncA a tuberculozei. Există îngrijorări că metoda cea mai utilizată pentru testarea rezistenței fenotipice poate supraestima numărul de tulpini rezistente.
S-a estimat că rezistența globală a tuberculozei la pirazinamidă este de 16% din toate cazurile și de 60% dintre persoanele cu tuberculoză multirezistentă .
Abrevieri
Abrevierile PZA și Z sunt standard și sunt utilizate în mod obișnuit în literatura medicală, deși cele mai bune practici descurajează abrevierea denumirilor medicamentelor pentru a preveni greșelile.
Prezentare
Pirazinamida este un medicament generic și este disponibil într-o mare varietate de prezentări. Comprimatele de pirazinamidă formează cea mai voluminoasă parte a regimului standard de tratament pentru tuberculoză. Comprimatele de pirazinamidă sunt atât de mari, încât unii oameni le consideră imposibil de înghițit: siropul de pirazinamidă este o opțiune.
Pirazinamida este, de asemenea, disponibilă ca parte a combinațiilor cu doze fixe cu alte medicamente TB, cum ar fi izoniazida și rifampicina ( Rifater este un exemplu).
Istorie
Pirazinamida a fost descoperită și brevetată pentru prima dată în 1936, dar nu a fost utilizată împotriva tuberculozei până în 1952. Descoperirea sa ca agent antitubercular a fost remarcabilă, deoarece nu are activitate împotriva tuberculozei in vitro , datorită faptului că nu este activă la un pH neutru, așa că, de obicei, nu ar fi se așteaptă să funcționeze in vivo . Cu toate acestea, se știe că nicotinamida are activitate împotriva tuberculozei și se crede că pirazinamida are un efect similar. Experimentele efectuate la șoareci la Lederle și Merck au confirmat capacitatea sa de a ucide tuberculoza și a fost rapid utilizată la oameni.
Referințe
linkuri externe
- „Pirazinamidă” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.