Remdesivir - Remdesivir

Remdesivir
Remdesivir.svg
Remdesivir-from-xtal-Mercury-3D-ball-and-stick-with-bond-orders.png
Date clinice
Pronunție / R ɛ m d ɛ s ɪ v ɪər / rem- DESS -i-Veer
Denumiri comerciale Veklury
Alte nume GS-5734
AHFS / Drugs.com Monografie
MedlinePlus a620033
Date despre licență

Categoria sarcinii
Căi de
administrare		 Intravenos
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Identificatori
  • (2 S ) -2 - {(2 R , 3 S , 4 R , 5 R ) - [5- (4-Aminopyrrolo [2,1- f ] [1,2,4] triazin-7-il) - Ester 2-etil-butilic al acidului 5-ciano-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilmetoxi] fenoxi- ( S ) -fosforilamino} propionic
Numar CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
ECHA InfoCard 100.302.974 Editați acest lucru la Wikidata
Date chimice și fizice
Formulă C 27 H 35 N 6 O 8 P
Masă molară 602,585  g · mol −1
Model 3D ( JSmol )
  • CCC (COC (= O) [C @@ H] (NP (= O) (Oc1ccccc1) OC [C @ H] 1O [C @@] ([C @@ H] ([C @@ H] 1O) O) (C # N) c1ccc2n1ncnc2N) C) CC
  • InChI = 1S / C27H35N6O8P / c1-4-18 (5-2) 13-38-26 (36) 17 (3) 32-42 (37,41-19-9-7-6-8-10-19) 39-14-21-23 (34) 24 (35) 27 (15-28,40-21) 22-12-11-20-25 (29) 30-16-31-33 (20) 22 / h6- 12,16-18,21,23-24,34-35H, 4-5,13-14H2,1-3H3, (H, 32,37) (H2,29,30,31) / t17-, 21 + , 23 +, 24 +, 27-, 42- / m0 / s1
  • Cheie: RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N

Remdesivir , vândut sub numele de marcă Veklury , este un medicament antiviral cu spectru larg dezvoltat de compania biofarmaceutică Gilead Sciences . Se administrează prin injecție într-o venă . În timpul pandemiei COVID-19 , remdesivir a fost aprobat sau autorizat pentru utilizare de urgență pentru tratarea COVID-19 în aproximativ 50 de țări. Liniile directoare actualizate de Organizația Mondială a Sănătății din noiembrie 2020 includ o recomandare condiționată împotriva utilizării remdesivir pentru tratamentul COVID-19.

Remdesivirul a fost inițial dezvoltat pentru a trata hepatita C și a fost ulterior investigat pentru boala virusului Ebola și infecțiile cu virusul Marburg înainte de a fi studiat ca tratament post-infecție pentru COVID-19 .

Cel mai frecvent efect secundar la voluntarii sănătoși este nivelul crescut al enzimelor hepatice din sânge (un semn al problemelor hepatice). Cel mai frecvent efect secundar la persoanele cu COVID-19 este greața . Efectele secundare pot include inflamația ficatului și o reacție legată de perfuzie cu greață, tensiune arterială scăzută și transpirație.

Remdesivirul este un promedicament care este destinat să permită eliberarea intracelulară de GS-441524 monofosfat și biotransformarea ulterioară în GS-441524 trifosfat , un inhibitor al analogului ribo nucleotidic al ARN polimerazei virale .

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) consideră că este un medicament de primă clasă.

Utilizări medicale

În noiembrie 2020, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) și-a actualizat liniile directoare privind medicamentele pentru COVID-19 pentru a include o recomandare condiționată împotriva utilizării remdesivirului, declanșată de rezultatele studiului OMS de solidaritate . Agenția Europeană pentru Medicamente a anunțat că va evalua noi date pentru a vedea dacă este necesară o revizuire a autorizației de remdesivir.

În Uniunea Europeană, remdesivir este indicat pentru tratamentul bolii coronavirus 2019 (COVID-19) la adulți și adolescenți (cu vârsta de doisprezece ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 de kilograme (88 lb)), cu pneumonie care necesită oxigen suplimentar.

În Statele Unite, remdesivir este indicat pentru utilizare la adulți și adolescenți (cu vârsta de doisprezece ani și peste cu greutate corporală de cel puțin 40 de kilograme (88 lb)) pentru tratamentul COVID-19 care necesită spitalizare. În noiembrie 2020, FDA a emis o autorizație de utilizare de urgență (EUA) pentru combinația de baricitinib cu remdesivir, pentru tratamentul COVID-19 suspectat sau confirmat de laborator la persoanele spitalizate cu vârsta de doi ani sau peste care necesită oxigen suplimentar, ventilație mecanică invazivă, sau oxigenarea cu membrană extracorporală (ECMO).

Controversă

Potrivit experților internaționali de la British Medical Journal , remdesivir „probabil că nu are niciun efect important asupra necesității de ventilație mecanică și poate avea un efect redus sau deloc asupra duratei șederii în spital”. Datorită prețului ridicat, autorii subliniază că remdesivirul poate distruge fondurile și eforturile de la alte tratamente împotriva COVID-19.

În noiembrie 2020, Organizația Mondială a Sănătății și-a actualizat liniile directoare privind terapeutica pentru COVID-19 pentru a include o recomandare condiționată împotriva utilizării remdesivirului, declanșată de rezultatele studiului OMS de solidaritate.

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte adverse la persoanele tratate cu remdesivir au fost insuficiența respiratorie și biomarkerii sanguini ai insuficienței organelor , incluzând scăderea albuminei , potasiul scăzut , numărul scăzut de celule roșii din sânge , numărul scăzut de trombocite și bilirubina crescută (icter) . Alte reacții adverse raportate includ stres gastro-intestinal , niveluri crescute de transaminaze în sânge ( enzime hepatice ), reacții la locul perfuziei și anomalii ale electrocardiogramei . Remdesivir poate provoca reacții legate de perfuzie , incluzând tensiune arterială scăzută, greață, vărsături, transpirație sau frisoane.

Alte reacții adverse posibile ale remdesivir includ:

  • Reacții legate de perfuzie. Reacțiile legate de perfuzie au fost observate în timpul unei perfuzii cu remdesivir sau în perioada în care sa administrat remdesivir. Semnele și simptomele reacțiilor legate de perfuzie pot include: tensiune arterială scăzută, greață, vărsături, transpirație și frisoane.
  • Creșteri ale nivelului de enzime hepatice, observate în testele anormale ale sângelui hepatic. Au fost observate creșteri ale nivelului de enzime hepatice la persoanele care au primit remdesivir, care pot fi un semn de inflamație sau de deteriorare a celulelor din ficat.

Farmacologie

Activare

Activarea remdesivirului în metabolitul său activ trifosfat

Remdesivirul este o protidă ( promedicament de nucleotidă) capabilă să difuzeze în celule, unde este convertită în GS-441524 monofosfat prin acțiunile esterazelor ( CES1 și CTSA ) și a fosfoamidazei ( HINT1 ); la rândul său, acesta este fosforilat în metabolitul său activ trifosfat de nucleozid-fosfat kinaze . Această cale de bioactivare este menită să apară intracelular , dar o cantitate substanțială de remdesivir este hidrolizată prematur în plasmă, GS-441524 fiind principalul metabolit din plasmă și singurul metabolit rămas la două ore după administrare.

Mecanism de acțiune

Ca analog al adenozinei nucleozid trifosfat (GS-443902), metabolitul activ al remdesivirului interferează cu acțiunea ARN polimerazei dependente de ARN viral și se sustrage corecturii prin exoribonuclează virală (ExoN), provocând o scădere a producției de ARN viral. În unele virusuri, cum ar fi virusul respirator sincițial, acesta determină întreruperea ARN polimerazelor dependente de ARN, dar efectul său predominant (ca în Ebola) este de a induce o încetare ireversibilă a lanțului . Spre deosebire de mulți alți terminatori ai lanțului, acest lucru nu este mediat prin împiedicarea adăugării nucleotidei imediat ulterioare, ci este în schimb întârziat, care apare după ce cinci baze suplimentare au fost adăugate lanțului de ARN în creștere. Pentru ARN-ARN-polimeraza dependentă de MERS-CoV, SARS-CoV-1 și SARS-CoV-2, arestarea sintezei ARN are loc după încorporarea a trei nucleotide suplimentare. Prin urmare, remdesivirul este clasificat ca agent antiviral cu acțiune directă care funcționează ca un terminator de lanț întârziat.

Farmacocinetica

La primatele neumane, timpul de înjumătățire plasmatică al promedicamentului este de 20 de minute, principalul metabolit fiind nucleozida , GS-441524 . La două ore după injectare, principalul metabolit GS-441524 este prezent la concentrații micromolare, în timp ce Remdesivirul intact nu mai este detectabil. Datorită acestei conversii extracelulare rapide la nucleozida GS-441524, unii cercetători au pus la îndoială dacă nucleotidul trifosfat activ este cu adevărat derivat din îndepărtarea Remdesivir pro-medicament sau dacă apare prin fosforilarea GS-441524 și dacă administrarea directă a GS-441524 constituie un medicament COVID-19 mai ieftin și mai ușor de administrat în comparație cu Remdesivir. Forma nucleotidică trifosfat activă are niveluri intracelulare susținute în PBMC și probabil și în alte celule.

Rezistenţă

Mutatii ale virusului hepatitei de șoarece ARN replicază care cauzează rezistență parțială la remdesivir au fost identificate în 2018. Aceste mutații fac virusurile mai puțin eficiente în natură, iar cercetatorii cred ca probabil nu va persista în cazul în care nu este utilizat de droguri.

Interacțiuni

Remdesivir este cel puțin parțial metabolizat de citocromului P450 enzimele CYP2C8 , CYP2D6 și CYP3A4 . Se așteaptă ca concentrațiile plasmatice ale remdesivirului să scadă dacă se administrează împreună cu inductori ai citocromului P450, cum ar fi rifampicină , carbamazepină , fenobarbital , fenitoină , primidonă și sunătoare .

Utilizarea clorochinei sau hidroxiclorochinei cu remdesivir poate reduce activitatea antivirală a remdesivirului. Administrarea concomitentă de remdesivir și fosfat de clorochină sau sulfat de hidroxiclorochină nu este recomandată pe baza datelor in vitro care demonstrează un efect antagonist al clorochinei asupra activării metabolice intracelulare și asupra activității antivirale a remdesivirului.

Sinteză

Sinteza remdesivirului în formulele structurale

Remdesivirul poate fi sintetizat în mai mulți pași din derivații ribozei . Figura din dreapta este una dintre căile de sinteză a remdesivirului inventate de Chun și coautori din Gilead Sciences. În această metodă, intermediarul a este preparat în primul rând din L- alanină și fosforodiclorhidrat de fenil în prezența trietilaminei și diclormetanului ; riboza triplă protejată cu benzii este oxidată de dimetil sulfoxid cu anhidridă acetică și dă intermediarul lactonă b ; pirolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-4-amină este bromurată, iar gruparea amină este protejată de excesul de clorură de trimetilsilil . n-Butilitiu suferă o reacție de schimb halogen-litiu cu bromură la -78 ° C (-108 ° F) pentru a produce intermediarul c . Intermediarul b este apoi adăugat la o soluție care conține intermediarul c prin picurare. După stingerea reacției într-o soluție apoasă slab acidă, s-a obținut un amestec de anomeri 1: 1 . Apoi a reacționat cu un exces de cianură de trimetilsilil în diclormetan la -78 ° C (-108 ° F) timp de 10 minute. S-a adăugat triflat de trimetilsilil și reacționează timp de încă o oră, iar amestecul a fost stins într-un hidrogen carbonat de sodiu apos. S- a obținut un intermediar nitrilic . Grupul protector, benzii, a fost apoi îndepărtat cu triclorură de bor în diclormetan la -20 ° C (-4 ° F). Excesul de triclorură de bor a fost stins într-un amestec de carbonat de potasiu și metanol. S-a obținut un intermediar fără benzil. Izomerii au fost apoi separați prin HPLC în fază inversă . Compusul optic pur și intermediarul a reacționează cu trimetil fosfat și metilimidazol pentru a obține un amestec diastereomer de remdesivir. În cele din urmă, remdesivirul optic pur poate fi obținut prin metode de rezoluție chirală .

Experimente in vitro

A fost efectuat un studiu in vitro din 4 februarie 2020 al remdesivirului care evaluează activitatea antivirală împotriva SARS-CoV-2. Celulele au fost pretratate cu diferite doze de remdesivir timp de 1 oră, iar virusul (MOI de 0,05) a fost adăugat ulterior pentru a permite infecția timp de 2 ore. Rezultatele au constatat că remdesivirul a funcționat bine ca un inhibitor al infecției. Studiul a fost publicat ca o scrisoare către editor și, ca atare, nu a fost supus unei evaluări inter pares.

Încercări

Remdesivir a fost creat și dezvoltat inițial de Gilead Sciences în 2009, pentru a trata hepatita C și virusul sincițial respirator (RSV). Acesta nu a funcționat împotriva hepatitei C sau a RSV, dar a fost apoi refăcut și studiat ca un tratament potențial pentru boala virusului Ebola și infecțiile cu virusul Marburg . Potrivit agenției de știri cehe , această nouă linie de cercetare a fost realizată sub conducerea omului de știință Tomáš Cihlář . O colaborare a cercetătorilor de la Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) și Gilead Sciences a descoperit ulterior că remdesivirul avea activitate antivirală in vitro împotriva mai multor filovirusuri , pneumovirusuri , paramixovirusuri și coronavirusuri .

Cercetarea și dezvoltarea preclinică și clinică a fost făcută în colaborare între Gilead Sciences și diferite agenții guvernamentale americane și instituții academice.

La mijlocul anilor 2010, firma de avocatură Mintz Levin a urmărit diverse cereri de brevet pentru remdesivir în numele Gilead Sciences în fața Oficiului de Brevete și Mărci al Statelor Unite (USPTO). USPTO a acordat două brevete pe remdesivir către Gilead Sciences la 9 aprilie 2019: unul pentru filovirusuri și unul care acoperea atât arenavirusurile, cât și coronavirusurile.

Ebola

În octombrie 2015, Institutul de Boli Infecțioase al Armatei Statelor Unite (USAMRIID) a anunțat rezultate preclinice conform cărora remdesivirul a blocat virusul Ebola la maimuțele Rhesus . Travis Warren, care a fost investigator principal al USAMRIID din 2007, a spus că „lucrarea este rezultatul colaborării continue dintre USAMRIID și Gilead Sciences”. „Screeningul inițial” al „bibliotecii compuse Gilead Sciences pentru a găsi molecule cu activitate antivirală promițătoare” a fost efectuat de oamenii de știință de la Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ca urmare a acestei lucrări, s-a recomandat ca remdesivirul „să fie dezvoltat în continuare ca tratament potențial”.

Remdesivirul a fost rapid împins prin studii clinice din cauza epidemiei de virus Ebola din Africa de Vest din 2013-2016, în cele din urmă fiind utilizat la persoanele cu boală. Rezultatele preliminare au fost promițătoare; a fost utilizat în situații de urgență în timpul epidemiei de Kivu Ebola care a început în 2018, împreună cu alte studii clinice, până în august 2019, când oficialii congolezi din domeniul sănătății au anunțat că este semnificativ mai puțin eficient decât tratamentele cu anticorpi monoclonali precum ansuvimab și atoltivimab / maftivimab / odesivimab . Totuși, studiile și-au stabilit profilul de siguranță.

Utilizări veterinare

În 2019, GS-441524 s-a dovedit a avea promisiuni pentru tratarea peritonitei infecțioase feline cauzate de un coronavirus . Nu a fost evaluat sau aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) pentru tratamentul coronavirusului felin sau peritonitei infecțioase feline, dar a fost disponibil din 2019, prin intermediul site-urilor web și al rețelelor sociale, ca substanță nereglementată a pieței negre. Deoarece GS-441524 este principalul metabolit circulant al remdesivirului și pentru că GS-441524 are o potență similară împotriva SARS-Cov-2 in vitro , unii cercetători au susținut administrarea directă a GS-441524 ca tratament COVID-19.

COVID-19

Remdesivir a fost aprobat pentru uz medical în Statele Unite în octombrie 2020. Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat remdesivir pe baza analizei agenției de date din trei studii clinice randomizate, controlate, care au inclus participanți spitalizați cu COVID ușor până la sever ‑19. FDA a acordat aprobarea și a retransmis EUA revizuită către Gilead Sciences Inc. FDA a aprobat remdesivir pe baza în principal a dovezilor din trei studii clinice (NCT04280705, NCT04292899 și NCT04292730) din 2043 participanți spitalizați cu COVID-19. Studiile au fost efectuate la 226 de locații din 17 țări, inclusiv Statele Unite.

Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ACTT-1), realizat de Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase, a evaluat cât a durat participanții să se recupereze de la COVID-19 în termen de 29 de zile de la tratament. Studiul a analizat 1.062 de participanți spitalizați cu COVID-19 ușor, moderat și sever care au primit remdesivir (n = 541) sau placebo (n = 521), plus standardul de îngrijire. Recuperarea a fost definită fie ca fiind externată din spital, fie că este internată, dar nu necesită oxigen suplimentar și nu mai necesită îngrijire medicală continuă. Timpul mediu până la recuperarea de la COVID-19 a fost de 10 zile pentru grupul cu remdesivir, comparativ cu 15 zile pentru grupul cu placebo, o diferență semnificativă statistic. În general, șansele de îmbunătățire clinică în ziua 15 au fost, de asemenea, statistic semnificativ mai mari în grupul cu remdesivir în comparație cu grupul placebo.

Un al doilea studiu clinic multi-centru randomizat, deschis, cu participanți adulți spitalizați cu COVID-19 moderat, a comparat tratamentul cu remdesivir timp de cinci zile (n = 191) și tratamentul cu remdesivir timp de 10 zile (n = 193) cu standardul de îngrijire (n = 200). Cercetătorii au evaluat starea clinică a participanților în ziua 11. În general, șansele de ameliorare a simptomelor COVID-19 ale unui subiect au fost statistic semnificativ mai mari în grupul de remdesivir de cinci zile în ziua 11, comparativ cu cei care au primit doar standard de îngrijire. Șansele de îmbunătățire cu grupul de tratament de 10 zile în comparație cu cei care au primit doar standard de îngrijire au fost favorabile din punct de vedere numeric, dar nu au fost semnificative statistic.

Un al treilea studiu clinic multi-centru separat, randomizat, deschis, cu participanți adulți spitalizați cu COVID-19 sever, a comparat tratamentul cu remdesivir timp de cinci zile (n = 200) și tratamentul cu remdesivir timp de 10 zile (n = 197). Cercetătorii au evaluat starea clinică a participanților în ziua 14. În general, șansele de ameliorare a simptomelor COVID-19 ale unui subiect au fost similare pentru cele din grupul de remdesivir de cinci zile cu cele din grupul de remdesivir de 10 zile și nu au existat statistici semnificative. diferențele dintre ratele de recuperare sau mortalitate între cele două grupuri.

Remdesivir / baricitinib

În mai 2020, Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase (NIAID) a început Procesul 2 de tratament adaptativ COVID-19 (ACTT-2) pentru a evalua siguranța și eficacitatea unui regim de tratament format din remdesivir plus baricitinib pentru tratarea adulților spitalizați care au o infecție SARS-CoV-2 confirmată de laborator cu dovezi de implicare pulmonară, inclusiv necesitatea de oxigen suplimentar, de radiografii toracice anormale sau de boli care necesită ventilație mecanică.

În noiembrie 2020, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a emis o autorizație de utilizare de urgență (EUA) pentru medicamentul baricitinib, în ​​combinație cu remdesivir, pentru tratamentul COVID-19 suspectat sau confirmat de laborator la persoanele spitalizate cu vârsta de doi ani sau mai vechi care necesită oxigen suplimentar, ventilație mecanică invazivă sau oxigenare cu membrană extracorporală (ECMO). Datele care susțin EUA pentru baricitinib combinate cu remdesivir se bazează pe un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ACTT-2), care a fost realizat de Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase (NIAID). EUA a fost emisă Eli Lilly and Company.

Remdesivir / interferon beta-1a

În august 2020, NIAID a început Procesul de tratament adaptiv COVID-19 3 (ACTT 3) pentru a evalua siguranța și eficacitatea unui regim de tratament format din remdesivir plus interferon beta-1a pentru adulții spitalizați care au un SARS-CoV confirmat de laborator 2 infecție cu dovezi ale implicării pulmonare, inclusiv necesitatea de oxigen suplimentar, radiografii toracice anormale sau boli care necesită ventilație mecanică.

Autorizații și desfășurare

Remdesivir este aprobat sau autorizat pentru utilizare de urgență pentru tratarea COVID-19 în aproximativ 50 de țări. Remdesivir a fost autorizat pentru utilizare de urgență în India, Singapore și aprobat pentru utilizare în Japonia, Uniunea Europeană, Statele Unite și Australia pentru persoanele cu simptome severe. În februarie 2021, Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) al Agenției Europene pentru Medicamente (EMA) a început o evaluare pentru a decide dacă indicația pentru remdesivir trebuie modificată pentru a include cele care nu necesită oxigen suplimentar.

Remdesivir este primul tratament pentru COVID-19 care a fost aprobat de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA). Aprobarea de către FDA nu include întreaga populație care fusese autorizată să utilizeze remdesivir în temeiul unei autorizații de utilizare de urgență (EUA) emisă inițial la 1 mai 2020. Pentru a asigura accesul continuu la populația pediatrică acoperită anterior de EUA, FDA a revizuit EUA pentru remdesivir pentru a autoriza utilizarea medicamentului pentru tratamentul COVID-19 suspectat sau confirmat de laborator la pacienții pediatrici spitalizați cu greutatea de 3,5 kilograme (7,7 lb) la mai puțin de 40 de kilograme (88 lb) sau pacienții pediatrici spitalizați cu vârsta sub 12 ani vârsta cântărind cel puțin 3,5 kilograme (7,7 lb). Studiile clinice care evaluează siguranța și eficacitatea remdesivirului la această populație de pacienți copii și adolescenți sunt în curs de desfășurare.

Australia

În iulie 2020, remdesivirul a fost aprobat provizoriu pentru utilizare în Australia pentru utilizare la adulți și adolescenți cu simptome severe de COVID-19 care au fost spitalizați. Australia susține că are o cantitate suficientă de remdesivir în stocul său național.

Canada

Începând cu 11 aprilie 2020, accesul în Canada era disponibil numai prin studii clinice. Health Canada a aprobat cererile de a trata doisprezece persoane cu remdesivir în cadrul programului de acces special al departamentului (SAP). Doze suplimentare de remdesivir nu sunt disponibile prin SAP, cu excepția femeilor însărcinate sau a copiilor cu COVID-19 confirmat și a bolilor severe.

La 19 iunie 2020, Health Canada a primit o cerere de la Gilead pentru utilizarea remdesivir pentru tratamentul COVID-19. La 27 iulie 2020, Health Canada a aprobat condiționat cererea.

La 22 septembrie 2020, ministrul serviciilor publice și achizițiilor publice, Anita Anand, a anunțat că Canada a încheiat un acord pentru a obține până la 150.000 de flacoane de remdesivir de la Galaad începând din octombrie. Începând cu 8 octombrie, remdesivirul nu era încă disponibil pe scară largă în Alberta , deoarece serviciile de sănătate din Alberta întreprindeau o „ revizuire a formularului ” care urma să fie finalizată până la jumătatea lunii noiembrie.

Republica Cehă

La 17 martie 2020, medicamentul a fost aprobat provizoriu pentru utilizarea pacienților cu COVID-19 în stare gravă, ca urmare a focarului din Republica Cehă .

Uniunea Europeană

La 17 februarie 2016, desemnarea orfană (EU / 3/16/1615) a fost acordată de Comisia Europeană către Gilead Sciences International Ltd, Regatul Unit, pentru remdesivir pentru tratamentul bolii virusului Ebola.

În aprilie 2020, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a furnizat recomandări cu privire la utilizarea cu compasiune a remdesivirului pentru COVID-19 în UE.

La 11 mai 2020, Comitetul pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) al EMA a recomandat extinderea utilizării compasive a remdesivirului la cele care nu sunt ventilate mecanic. În plus față de cei supuși ventilației mecanice invazive, recomandările privind utilizarea compasională acoperă tratamentul persoanelor spitalizate care necesită oxigen suplimentar, ventilație neinvazivă, dispozitive cu flux mare de oxigen sau ECMO (oxigenare cu membrană extracorporală). Recomandările actualizate s-au bazat pe rezultatele preliminare ale studiului NIAID-ACTT, care a sugerat un efect benefic al remdesivirului în tratamentul persoanelor spitalizate cu COVID-19 sever. În plus, a fost introdusă o durată de tratament de cinci zile alături de cursul mai lung de zece zile, pe baza rezultatelor preliminare ale unui alt studiu (GS-US-540-5773) care sugerează că pentru cei care nu necesită ventilație mecanică sau ECMO, cursul de tratament poate fi să fie scurtat de la zece la cinci zile fără pierderea eficacității. Persoanele care primesc un curs de tratament de cinci zile, dar nu prezintă îmbunătățiri clinice, vor fi eligibile pentru a primi în continuare remdesivir timp de încă cinci zile.

La 3 iulie 2020, Uniunea Europeană a acordat o autorizație condiționată de introducere pe piață pentru remdesivir cu o indicație pentru tratamentul bolii coronavirus 2019 (COVID-19) la adulți și adolescenți (cu vârsta de doisprezece ani și peste, cu greutatea corporală de cel puțin 40 de kilograme [88 lb ]) cu pneumonie care necesită oxigen suplimentar. La sfârșitul lunii iulie, Uniunea Europeană a obținut un contract de 63 milioane EUR ( 74 milioane USD ) cu Gilead, pentru a face medicamentul disponibil acolo la începutul lunii august 2020.

La 8 octombrie 2020, Gilead Sciences și Comisia Europeană au anunțat că au semnat un contract-cadru comun de achiziții în cadrul căruia Gilead a fost de acord să ofere până la 500.000 de cursuri de tratament remdesivir în următoarele șase luni către 37 de țări europene. Printre țările contractante s-au numărat toate cele 27 de state membre ale UE plus Regatul Unit, „Albania, Bosnia și Herțegovina, Islanda, Kosovo, Muntenegru, Macedonia de Nord, Norvegia și Serbia”. La momentul respectiv, prețul pe curs de tratament nu a fost dezvăluit; pe 13 octombrie, Reuters a raportat că prețul a fost de 2.070 de euro, ceea ce implică valoarea totală a contractului (dacă se comandă toate cele 500.000 de cursuri) este de aproximativ 1.035 miliarde de euro. Conform noului contract, fiecare țară participantă va plasa direct comenzi la Gilead și va plăti direct Gilead pentru propriile comenzi.

Iran

Remdesivir a fost produs și în Iran de Barakat ; Iranul intenționează să crească producțiile de fiole Remdesivir de la 20.000 la 150.000 fiole pe lună. De asemenea, are permisiunea „Food and Drug Administration” a MOHME

Japonia

La 7 mai 2020, Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia a aprobat medicamentul pentru utilizare în Japonia, într-un proces accelerat, pe baza autorizației de urgență a SUA.

Mexic

La 23 octombrie 2020, secretarul adjunct pentru prevenire și promovarea sănătății, Hugo López-Gatell Ramírez, a declarat la o conferință de presă că Mexicul nu va urma neapărat Statele Unite în aprobarea medicamentului pentru utilizare în Mexic. López- Gatell a explicat că Cofepris a negat deja de două ori aprobarea remdesivir, deoarece, în opinia acestei agenții, dovezile nu sugerează „eficacitate suficientă”. La 12 martie 2020, Cofepris a autorizat medicamentul pentru cazuri de urgență, sfătuind să supravegheze continuu sănătatea integrală a pacientului.

Statele Unite

La 20 martie 2020, președintele Statelor Unite, Donald Trump, a anunțat că remdesivirul este disponibil pentru „ utilizare cu compasiune ” pentru persoanele cu COVID-19; Comisarul FDA Stephen Hahn a confirmat declarația în aceeași conferință de presă. Ulterior s-a dezvăluit că Gilead furnizează remdesivir ca răspuns la cererile de utilizare pline de compasiune din 25 ianuarie. La 23 martie 2020, Gilead a suspendat în mod voluntar accesul pentru utilizare cu compasiune (cu excepția cazurilor de copii grav bolnavi și femei gravide), din motive legate de aprovizionare, invocând necesitatea continuării furnizării agentului pentru testare în studiile clinice.

La 1 mai 2020, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a acordat autorizația de utilizare de urgență Gilead (EUA) pentru ca remdesivir să fie distribuit și utilizat de furnizorii de servicii medicale autorizați pentru a trata adulții și copiii internați cu COVID-19 sever. COVID-19 sever este definit ca pacienții cu o saturație de oxigen (SpO2) <= 94% pe aerul camerei sau care necesită oxigen suplimentar sau care necesită ventilație mecanică sau care necesită oxigenare cu membrană extracorporală (ECMO), o mașină de bypass inimă-plămân. Distribuirea remdesivirului sub EUA va fi controlată de guvernul SUA pentru utilizare conform termenilor și condițiilor EUA. Gilead va furniza remdesivir către distribuitori autorizați sau direct către o agenție guvernamentală americană, care va distribui spitale și alte instituții medicale conform instrucțiunilor guvernului SUA, în colaborare cu autoritățile guvernamentale de stat și locale, după caz. Gilead a declarat că donează 1,5  milioane de flacoane pentru uz de urgență și estimează că, din aprilie 2020, aveau suficient remdesivir pentru 140.000 de cursuri de tratament și se așteaptă să aibă 500.000 de cursuri până în octombrie 2020 și un milion de cursuri până la sfârșitul anului 2020.

Distribuția inițială a medicamentului în SUA a fost împiedicată de luarea deciziilor aparent capricioase și indicarea degetelor, rezultând peste o săptămână de confuzie și frustrare atât în ​​rândul furnizorilor de servicii medicale, cât și al pacienților. La 9 mai 2020, Departamentul pentru Sănătate și Servicii Umane din Statele Unite (HHS) a explicat într-o declarație că va distribui flacoane remdesivir către departamentele de sănătate de stat , apoi va permite fiecărui departament să redistribuie flacoanele către spitalele din statele lor respective pe baza fiecăruia perspectiva departamentului asupra „nevoilor la nivel de comunitate”. HHS a clarificat, de asemenea, că doar 607.000 de flacoane din donația promisă de Gilead de 1,5  milioane de flacoane vor fi destinate pacienților americani. Cu toate acestea, HHS nu a explicat de ce mai multe state cu unele dintre cele mai ridicate sarcini au fost omise din primele două runde de distribuție, inclusiv California, Florida și Pennsylvania. În mai 2020, Galaadul a indicat că va crește numărul de doze donate SUA de la 607.000 la aproximativ 940.000. O parte din distribuția inițială a fost trimisă la spitale greșite, la spitale fără unități de terapie intensivă și la unități fără frigiderul necesar pentru depozitare.

La 29 iunie, HHS a anunțat un acord neobișnuit cu Gilead prin care HHS a fost de acord cu prețul de achiziție cu ridicata al lui Gilead , HHS va continua să colaboreze cu guvernele de stat și cu en- grosul de medicamente AmerisourceBergen pentru a aloca transporturile de flacoane de remdesivir către spitalele americane până la sfârșitul lunii septembrie 2020, și, în schimb, în ​​perioada respectivă de trei luni (iulie, august și septembrie), pacienților americani li s-ar aloca peste 90% din producția proiectată de Gilead remdesivir de peste 500.000 de cursuri de tratament. Din aceste anunțuri a lipsit orice discuție privind alocarea producției de remdesivir către aproximativ 70 de țări omise din acordurile de licențiere a medicamentelor generice ale Gilead - inclusiv o mare parte din Europa și țări atât de populate precum Brazilia, China și Mexic - sau cele 127 de țări enumerate în aceste acorduri ( în timpul necesar pentru ca licențiatorii generici ai lui Gilead să-și intensifice propria producție). Pe măsură ce implicațiile acestui lucru au început să scadă, mai multe țări au confirmat public a doua zi că aveau deja provizii adecvate de remdesivir pentru a acoperi nevoile actuale, inclusiv Australia, Germania și Regatul Unit.

La 28 august 2020, FDA a extins autorizația de utilizare de urgență (EUA) pentru remdesivir pentru a include toți pacienții spitalizați cu COVID-19 suspectat sau confirmat de laborator, indiferent de gravitatea bolii lor. Fișa informativă a fost actualizată pentru a reflecta noile orientări.

La 1 octombrie 2020, Gilead și HHS au anunțat că HHS renunță la controlul asupra alocării remdesivirului, deoarece producția medicamentului a ajuns în cele din urmă la cererea internă a SUA. AmerisourceBergen va rămâne singurul distribuitor al Veklury în SUA până la sfârșitul anului 2020.

La 22 octombrie 2020, FDA a aprobat remdesivir și, de asemenea, a revizuit EUA pentru a permite utilizarea remdesivir pentru tratamentul suspectat sau confirmat de laborator COVID-19 la copii spitalizați cu greutatea de 3,5 kilograme (7,7 lb) la mai puțin de 40 de kilograme (88 lb) sau copii internați cu vârsta mai mică de doisprezece ani și cu o greutate de cel puțin 3,5 kilograme (7,7 lb).

În noiembrie 2020, FDA a emis un EUA pentru combinația de baricitinib cu remdesivir, pentru tratamentul COVID-19 suspectat sau confirmat de laborator la persoanele internate în vârstă de doi ani sau mai mult care necesită oxigen suplimentar, ventilație mecanică invazivă sau oxigenare membranară extracorporală (ECMO). Datele care susțin EUA pentru baricitinib combinate cu remdesivir se bazează pe un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo (ACTT-2), care a fost realizat de Institutul Național de Alergii și Boli Infecțioase (NIAID). EUA a fost emisă Eli Lilly and Company.

În fața vânzărilor emergente ale ingredientului activ al medicamentului către compuși , FDA a recomandat în februarie 2021 ca remdesivirul „să nu fie compus”.

de fabricație

Remdesivir necesită „70 de materii prime, reactivi și catalizatori” pentru realizare și aproximativ „25 de etape chimice”. Unele dintre ingrediente sunt extrem de periculoase pentru oameni, în special cianura de trimetilsilil. Procesul original de producție end-to-end a necesitat între 9 și 12 luni pentru a trece de la materii prime la producătorii contractuali la produsul finit, dar după repornirea producției în ianuarie 2020, Gilead Sciences a reușit să găsească modalități de a reduce timpul de producție la șase luni.

În ianuarie 2020, Gilead a început să lucreze la repornirea producției de remdesivir în reactoare chimice din oțel căptușite cu sticlă la fabrica sa din Edmonton, Alberta . La 2 februarie 2020, compania și-a transportat întregul stoc de remdesivir, 100 de kilograme sub formă de pulbere (rămase din cercetarea Ebola), la uzina de umplere din La Verne, California, pentru a începe umplerea flacoanelor. Fabrica din Edmonton și-a finalizat primul nou lot de remdesivir în aprilie 2020. Cam în aceeași perioadă, au început să sosească materii prime proaspete de la producătorii contractuali reactivați de Gilead în ianuarie.

O altă provocare este obținerea remdesivirului la pacienți, în ciuda „solubilității precare și a stabilității scăzute a medicamentului”. În iunie 2020, Ligand Pharmaceuticals a dezvăluit că Gilead gestionează aceste probleme amestecând excipientul exclusiv al Ligand Captisol (bazat pe cercetarea Universității din Kansas în ciclodextrină ) cu remdesivir la un raport de 30: 1. Deoarece acest lucru implică o cantitate enormă de Captisol este necesară pentru a stabiliza și livra remdesivir (pe lângă cantitățile necesare pentru alte câteva medicamente pentru care excipientul este deja în uz regulat), Ligand a anunțat că încearcă să sporească capacitatea de producție anuală a Captisol la până la 500 de tone metrice.

La 12 mai 2020, Gilead a anunțat că a acordat licențe voluntare neexclusive pentru cinci companii de medicamente generice din India și Pakistan pentru a fabrica remdesivir pentru distribuție în 127 de țări. Acordurile au fost structurate astfel încât licențiații să își poată stabili propriile prețuri și să nu fie nevoiți să plătească redevențe către Galaad până când OMS declară încetarea situației de urgență COVID-19 sau dacă un alt medicament sau vaccin este aprobat pentru COVID-19, oricare ar fi primul. La 23 iunie 2020, India a acordat aprobarea de urgență a comercializării remdesivirului generic fabricat de doi deținătorii de licență Gilead, Cipla și Hetero Drugs .

Prețuri

La 29 iunie 2020, Galaad a anunțat că a stabilit prețul remdesivirului la 390 USD pe flacon pentru guvernele țărilor dezvoltate, inclusiv Statele Unite, și 520 USD pentru companiile private de asigurări de sănătate din SUA. Cursul de tratament preconizat este de șase flacoane pe parcursul a cinci zile pentru un cost total de 2.340 USD . Fiind un medicament reutilizat , costul minim de producție pentru remdesivir este estimat la 0,93 USD pe zi de tratament.

Numele

Remdesivir este denumirea internațională nonproprietary (INN), în timp ce numele codului de dezvoltare a fost GS-5734.

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe

Clasificare