Infliximab - Infliximab

Infliximab
Infliximab structure2.jpg
Anticorp monoclonal
Tip Anticorp întreg
Sursă Chimeric ( șoarece / om )
Ţintă TNF
Date clinice
Denumiri comerciale Remicade, Remsima, Inflectra, altele
Alte nume infliximab-abda, infliximab-axxq, infliximab-dyyb, infliximab-qbtx
AHFS / Drugs.com Monografie
Date despre licență

Categoria sarcinii
Căi de
administrare		 Intravenos (IV)
Codul ATC
Statut juridic
Statut juridic
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 92% (IV, dacă 8% au rămas în seringă)
Metabolism sistemul reticuloendotelial
Timp de înjumătățire prin eliminare 9,5 zile
Identificatori
Numar CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
Date chimice și fizice
Formulă C 6428 H 9912 N 1694 O 1987 S 46
Masă molară 144 190 .64  g · mol −1
 ☒NVerificaDa (ce este asta?) (verificați)  

Infliximab , un anticorp monoclonal himeric, vândut sub denumirea Remicade, printre altele, este un medicament utilizat pentru a trata o serie de boli autoimune . Aceasta include boala Crohn , colita ulcerativă , artrita reumatoidă , spondilita anchilozantă , psoriazisul , artrita psoriazică și boala Behçet . Se administrează prin injecție lentă în venă , de obicei la intervale de șase până la opt săptămâni.

Reacțiile adverse frecvente includ infecții, reacții acute la perfuzie și dureri abdominale. Infliximab este un anticorp monoclonal himeric biologic . Se pare că funcționează prin legarea și neutralizarea TNF-α , împiedicându-l să interacționeze cu receptorii săi de pe celulă. TNF-α este un mesager chimic ( citokină ) și o parte cheie a reacției autoimune.

Infliximab a fost dezvoltat inițial la șoareci ca anticorp de șoarece. Deoarece oamenii au reacții imune la proteinele de șoarece, domeniile comune ale șoarecilor au fost înlocuite cu domenii similare de anticorpi umani. Sunt anticorpi monoclonali și au structuri și afinități identice cu ținta. Deoarece sunt o combinație de secvențe de aminoacizi de șoareci și anticorpi umani, ei sunt numiți „anticorp monoclonal himeric”.

Infliximab a fost aprobat pentru uz medical în Statele Unite în 1998, iar în Uniunea Europeană în august 1999. Infliximab biosimilare au fost aprobate în UE (2013), în Japonia (2014), precum și în Statele Unite ale Americii (2016, 2017, 2019). Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății .

Utilizări medicale

Boala Crohn

Trei fenotipuri sau categorii de boli sunt prezente în boala Crohn : boala de rigidizare (care determină îngustarea intestinului), boala penetrantă (care provoacă fistule sau conexiuni anormale ale intestinului) și boala inflamatorie (care determină în primul rând inflamația ).

Boala fistulizantă

Infliximab a fost utilizat pentru prima dată pentru închiderea fistulelor în boala Crohn în 1999. Într-un studiu clinic de fază II cu 94 de pacienți, cercetătorii au arătat că Infliximab a fost eficient în închiderea fistulelor dintre piele și intestin la 56-68% dintre pacienți. Un studiu clinic mare, de faza III, cu 296 de pacienți, numit studiul ACCENT 2, a arătat că infliximabul este benefic și în menținerea închiderii fistulelor, aproape două treimi din toți pacienții tratați cu cele trei doze inițiale de infliximab având un răspuns de fistulă după 14 săptămâni, și 36% dintre pacienții care mențin închiderea fistulelor după un an, comparativ cu 19% care au primit terapie placebo . Acest studiu final a dus la aprobarea de către FDA a medicamentului pentru tratarea bolii fistulizante.

Boala inflamatorie

Infliximab a fost utilizat pentru a induce și menține remisiunea în boala Crohn inflamatorie. Studiul ACCENT 1, un studiu mare, multicentric, a găsit 39 până la 45% dintre pacienții tratați cu infliximab, care au avut un răspuns inițial la acesta, au menținut remisiunea după 30 de săptămâni, comparativ cu 21% care au primit tratament placebo. De asemenea, a arătat o menținere medie a remisiunii de la 38 la 54 de săptămâni, comparativ cu 21 de săptămâni pentru pacienții care au primit tratament placebo.

Pacienții Crohn au erupții ale bolii lor între perioadele de pauză a bolii. Flăcările severe sunt de obicei tratate cu medicamente cu steroizi pentru a obține remisiunea, dar steroizii au multe efecte secundare nedorite, așa că unii gastroenterologi pledează acum pentru utilizarea infliximabului ca primul medicament care încearcă să aducă pacienții în remisie . Aceasta a fost denumită abordarea de sus în jos a tratamentului.

Colită ulcerativă

Infliximab vizează TNF , considerat a fi mai legat de citokinele Th1 . S-a considerat că colita ulcerativă este o boală Th2 , iar infliximab ar fi de utilizare limitată. Cu toate acestea, pacienții cu colită ulcerativă au început să fie tratați cu infliximab pe baza a două mari studii clinice efectuate în 2005 de Paul Rutgeerts și William Sandborn. Studiile privind tratamentul colitei ulcerative acute (ACT1 și ACT2) pentru a evalua utilitatea infliximabului în colita ulcerativă au arătat că 44-45% dintre pacienții tratați cu infliximab timp de un an au menținut un răspuns la medicație, comparativ cu 21% dintre pacienții care au fost tratați cu medicamente placebo. La două luni, răspunsul a fost de 61-69% pentru pacienții tratați cu infliximab și de 31% pentru cei tratați cu placebo.

Medicamentele mai noi, cum ar fi Etrolizumab, au o eficacitate similară cu Infliximab, cu efecte adverse mai puține pentru tratamentul colitei ulcerative.

Artrita psoriazică

În artrita psoriazică (PsA), inhibitorii TNF, cum ar fi infliximab, îmbunătățesc semnele și simptomele. Mai multe terapii cu o eficacitate modestă au fost studiate în psoriazisul unghiilor. Printre agenții disponibili, sunt disponibile date de calitate superioară pentru a susține eficacitatea ciclosporinei și infliximabului. Pe baza studiilor efectuate în AS, rezultatele sugerează că infliximab, etanercept și adalimumab au potențialul de a reduce semnele și simptomele implicării axiale moderate până la severe active în PSA la pacienții care au avut un răspuns inadecvat la AINS (nivel 1a, grad A) . Agenții anti-TNF (infliximab și etanercept; nivel 1b, grad A) sunt mai eficienți pentru tratamentul entezitei decât agenții tradiționali. Rezultatele sugerează că infliximab este eficient pentru tratamentul dactilitei în psA.

Alte

A fost aprobat pentru tratarea spondilitei anchilozante , artritei psoriazice, psoriazisului, artritei reumatoide .

Infliximab este, de asemenea, prescris (fără indicație) pentru tratamentul bolii Behçet .

Infliximab este cel mai frecvent utilizat agent biologic în tratarea policondritei recidivante . Jumătate dintre pacienți au beneficiat de acest tratament, iar alți câțiva pacienți au prezentat infecții care, în unele cazuri, duc la moarte.

Au existat numeroase rapoarte de caz despre eficacitatea infliximab în diferite afecțiuni inflamatorii ale pielii; FDA a aprobat infliximab pentru psoriazisul cronic sever în plăci la adulți în septembrie 2006.

Infliximab a fost utilizat off-label în tratarea sarcoidozei refractare , unde alte tratamente nu au fost eficiente.

Infliximab a fost testat în boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC), dar nu au existat dovezi de beneficii cu posibilitatea de a dăuna.

Infliximab este indicat pentru colita indusă de inhibitor de punct de control refractar la steroizi , la o doză de 5 până la 10 mg / kg.

Efecte adverse

Infliximab are efecte adverse, unele care pun viața în pericol, comune medicamentelor din clasa imunosupresoarelor care inhibă TNF (care include și etanercept ( Enbrel ) și adalimumab ( Humira )). Unele dintre cele mai severe sunt:

Cu infliximab au fost raportate cazuri de leucopenie , neutropenie , trombocitopenie și pancitopenie (unele letale). FDA a emis un avertisment medicilor care apar în eticheta respectivă a produsului de infliximab, instruindu-i să examineze și să monitorizeze mai atent potențialii pacienți. FDA a emis un avertisment către medici că există un risc crescut de limfom și alte tipuri de cancer asociate cu utilizarea infliximabului și a altor blocante ale factorilor de necroză tumorală la copii și adolescenți.

Terapia de întreținere cu medicamentul (comparativ cu terapia intermitentă sau sporadică) reduce probabilitatea de a dezvolta anticorpi împotriva infliximab, despre care se știe că reduc eficacitatea medicamentului. S-a demonstrat că tratamentul combinat cu metotrexat (un medicament antifolat care suprimă sistemul imunitar) reduce formarea acestor anticorpi la pacienții cu poliartrită reumatoidă și sa demonstrat că terapia combinată cu alți imunosupresori reduce probabilitatea formării acestor anticorpi în boala Crohn . Este posibil ca utilizarea imunosupresoarelor să nu fie necesară în toate bolile pentru care este indicat infliximab, iar utilizările indiscriminante ale acestor alte imunosupresoare își asumă propriile riscuri. Infliximab a fost studiat în monoterapie (fără imunosupresoare concomitente, cum ar fi metotrexatul sau azatioprina ) în psoriazis , artrita psoriazică și spondilita anchilozantă . Doar utilizarea sa în poliartrita reumatoidă necesită utilizarea concomitentă a metotrexatului de către etichetarea produselor din cadrul Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA); cu toate acestea, utilizarea concomitentă a metotrexatului în alte stări de boală poate ajuta la reducerea răspunsului imun al organismului la infliximab și la creșterea duratei de eficacitate a acestuia.

Farmacologie

Infliximab este purificat, obținut prin recombinare ADN himeric uman-șoarece IgG anticorp monoclonal , care este format din șoarece grele și ușoare de lanț regiuni variabile combinate cu greu uman și regiunile constante ale lanțului ușor. Are un timp de înjumătățire plasmatică de 9,5 zile și poate fi detectat în ser la 8 săptămâni după tratamentul cu perfuzie.

Infliximab neutralizează activitatea biologică a TNF-α prin legarea cu afinitate ridicată la formele solubile (plutitoare libere în sânge) și transmembranare (situate pe membranele exterioare ale celulelor T și celulelor imune similare) ale TNF-α și inhibă sau previne legarea efectivă a TNF-α cu receptorii săi. Infliximab și adalimumab (un alt antagonist al TNF) se află în subclasa „anticorpilor anti-TNF” (sunt sub formă de anticorpi naturali) și sunt capabili să neutralizeze toate formele (extracelulare-, transmembranare- și receptor- legate) de TNF-α. Etanercept, un al treilea antagonist al TNF, se află într-o subclasă diferită (proteină de fuziune receptor-construct) și, datorită formei sale modificate, nu poate neutraliza TNF-a legat de receptor. În plus, anticorpii anti-TNF adalimumab și infliximab au capacitatea de a liza celulele implicate în procesul inflamator, în timp ce proteina de fuziune a receptorului lipsește aparent de această capacitate. Deși semnificația clinică a acestor diferențe nu a fost demonstrată în mod absolut, etanercept s- a dovedit a fi mai slab decât placebo pentru boala Crohn. Aceste diferențe pot explica acțiunile diferențiale ale acestor medicamente atât în ​​ceea ce privește eficacitatea, cât și efectele secundare.

Infliximab are o specificitate ridicată pentru TNF-α și nu neutralizează TNF beta (TNFβ, numită și limfotoxină α), o citokină fără legătură care folosește receptori diferiți de TNF-α. Activitățile biologice atribuite TNF-α includ inducerea citokinelor proinflamatorii (cum ar fi interleukinele IL-1 și IL-6), îmbunătățirea mișcării leucocitelor sau migrarea din vasele de sânge în țesuturi (prin creșterea permeabilității stratului endotelial al vaselor de sânge) , și creșterea eliberării moleculelor de aderență . Infliximab previne boala la șoareci transgenici (un tip special de șoareci proiectați biologic pentru a produce o formă umană de TNF-α și care sunt utilizați pentru a testa rezultatele acestor medicamente care ar putea fi așteptate la om). Acești șoareci experimentali dezvoltă artrită ca urmare a producției lor de TNF-α uman și, atunci când sunt administrați după debutul bolii, infliximab permite vindecarea articulațiilor erodate.

Alți anticorpi monoclonali care vizează TNF-α sunt golimumab , adalimumab și certolizumab pegol . Etanercept se leagă și inhibă acțiunea TNF-α, dar nu este un anticorp monoclonal (este în schimb o fuziune a receptorului TNF și o regiune constantă a anticorpului ).

Istorie

Rolul TNF ca jucător cheie în dezvoltarea artritei reumatoide a fost inițial demonstrat de George Kollias și colegii săi în studiile de principiu ale modelelor animale transgenice.

Infliximab a fost dezvoltat de Junming Le (n. 1940) și Jan Vilček (n. 1933) la Școala de Medicină a Universității din New York și în colaborare cu Centocor , (acum Janssen Biotech, Inc.)

Societate și cultură

Marketing

Remicade este comercializat de Janssen Biotech , Inc. (fosta Centocor Biotech, Inc.) în Statele Unite, Mitsubishi Tanabe Pharma în Japonia, Xian Janssen în China și Schering-Plough (acum parte a Merck & Co ) în altă parte.

Biosimilari

Vezi și: Biosimilari

În iunie 2013, două versiuni biosimilare (Inflectra și Remsima) au fost supuse aprobării în Europa, de Hospira și respectiv Celltrion Healthcare. Ambele au avut un aviz pozitiv din partea Agenției Europene a Medicamentului a Comitetului pentru (EMA) pentru produse medicamentoase de uz uman (CHMP) de vânzare în Uniunea Europeană (UE). Celltrion a obținut aprobarea autorizației de introducere pe piață (MAA) din 27 de țări ale UE și 3 țări din SEE (Spațiul Economic European) până în septembrie 2013. Inflectra a fost aprobată pentru utilizare în Uniunea Europeană în septembrie 2013, iar Remsima a fost aprobată pentru utilizare în Uniunea Europeană în octombrie 2013.

În Japonia, Celltrion a primit autorizația de introducere pe piață pentru Remsima de la Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării din Japonia (MHLW) în iulie 2014.

În India, Epirus Biopharmaceuticals a obținut aprobarea pentru a produce infliximab biosimilar sub denumirea „Infimab” (denumirea traseului BOW015).

Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a aprobat Celltrion / Hospira / Pfizer Inflectra (infliximab-dyyb) în aprilie 2016. Deși marca SUA este Inflectra, este comercializată în Uniunea Europeană sub denumirea de Remsima.

FDA a aprobat Renflexis (infliximab-abda) Samsung Bioepis Co., Ltd. în aprilie 2017.

Biogen a lansat un alt produs biosimilar, Flixabi, care a fost aprobat în Germania, Marea Britanie și Olanda. Flixabi a fost aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană în mai 2016.

În decembrie 2017, Ixifi (infliximab-qbtx) a fost aprobat în Statele Unite.

Zessly a fost aprobat pentru utilizare în Uniunea Europeană în mai 2018.

În decembrie 2019, Avsola (infliximab-axxq) a fost aprobat în Statele Unite.

Disponibilitate / accesibilitate

În Statele Unite, infliximab este un medicament costisitor, care costă aproximativ 900 USD pentru o doză de 100 mg și este acoperit de aproape fiecare plan de asigurare medicală din SUA (deși plafoanele pentru multe planuri fac posibilă acoperirea doar pentru un subset de tratamente în pe parcursul unui an). Infliximab este furnizat sub formă de pulbere sterilă, albă, liofilizată (liofilizată), deci trebuie reconstituită și administrată de un profesionist din domeniul sănătății, de obicei într-un spital sau la un birou. Din acest motiv, acesta este de obicei acoperit de asigurarea medicală majoră, mai degrabă decât de acoperirea medicamentelor eliberate pe bază de rețetă. Regimul de încărcare pentru toate indicațiile aprobate are loc la săptămânile 0, 2 și 6 la dozele de mai sus.

În Marea Britanie, infliximab este disponibil de la NHS pentru tratamentul bolii Crohn, cu condiția îndeplinirii a trei criterii. Pacienții ar trebui să aibă boala Crohn activă severă cu un scor CDAI de 300 sau mai mult, nu au răspuns la medicamente imunomodulatoare și corticosteroizi și pentru care intervenția chirurgicală este inadecvată. Din februarie 2015, este aprobat și pentru tratamentul colitei ulcerative în care alte tratamente nu au funcționat.

În Australia, infliximab este disponibil prin PBS pentru tratamentul bolii Crohn, cu condiția ca pacientul să nu fi răspuns la tratamentul convențional și să sufere de un caz sever de afecțiune.

Infliximab este disponibil în Republica Irlanda prin intermediul schemei de plată a cardului medical și a medicamentelor HSE.

Johnson & Johnson a raportat în raportul său anual din 2013, „Remicade (infliximab), a reprezentat aproximativ 9,4% din veniturile totale ale companiei pentru anul fiscal 2013”.

Vezi si

Referințe

linkuri externe

  • „Infliximab” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.