Factorul celulei stem - Stem cell factor
Factorul celulelor stem (cunoscut și sub numele de SCF , ligand KIT , KL sau factor de oțel ) este o citokină care se leagă de receptorul c-KIT ( CD117 ). SCF poate exista atât ca o proteină transmembranară și o proteină solubilă . Această citokină joacă un rol important în hematopoieză (formarea celulelor sanguine), spermatogeneză și melanogeneză .
Producție
Gena care codifică factorul celulei stem (SCF) se găsește pe locusul Sl la șoareci și pe cromozomul 12q22-12q24 la om. Formele solubile și transmembranare ale proteinei sunt formate prin îmbinarea alternativă a aceluiași transcript ARN,
Forma solubilă de SCF conține un situs de scindare proteolitic în exonul 6. Scindarea la acest sit permite eliberarea porțiunii extracelulare a proteinei. Forma transmembranară a SCF este formată prin îmbinarea alternativă care exclude exonul 6 (Figura 1). Ambele forme de SCF se leagă de c-KIT și sunt biologic active.
SCF solubil și transmembranar este produs de fibroblaste și celule endoteliale . SCF solubil are o greutate moleculară de 18,5 KDa și formează un dimer. Este detectat în serul normal de sânge uman la 3,3 ng / ml.
Rol în dezvoltare
SCF joacă un rol important în hematopoieză în timpul dezvoltării embrionare. Siturile în care are loc hematopoieza, cum ar fi ficatul fetal și măduva osoasă, toate exprimă SCF. Șoarecii care nu exprimă SCF mor in utero de anemie severă. Șoarecii care nu exprimă receptorul pentru SCF (c-KIT) mor, de asemenea, de anemie. SCF poate servi drept indicii de ghidare care direcționează celulele stem hematopoietice (HSC) către nișa lor de celule stem (microambientul în care se află o celulă stem) și joacă un rol important în întreținerea HSC. Mutanții non-letali ai receptorului c-KIT pot provoca anemie, scăderea fertilității și scăderea pigmentării.
În timpul dezvoltării, prezența SCF joacă, de asemenea, un rol important în localizarea melanocitelor , celule care produc melanină și controlează pigmentarea. În melanogeneză, melanoblastele migrează de pe creasta neuronală către locațiile lor adecvate din epidermă. Melanoblastele exprimă receptorul KIT și se crede că SCF ghidează aceste celule către locațiile lor terminale. SCF reglează, de asemenea, supraviețuirea și proliferarea melanocitelor complet diferențiate la adulți.
În spermatogeneză , c-KIT este exprimat în celulele germinale primordiale, spermatogonia și în ovocitele primordiale. Se exprimă și în celulele germinale primordiale ale femelelor. SCF este exprimat de-a lungul căilor pe care celulele germinale le folosesc pentru a ajunge la destinația lor terminală în corp. De asemenea, este exprimat în destinațiile finale pentru aceste celule. Ca și pentru melanoblaste, acest lucru ajută la ghidarea celulelor către locațiile lor adecvate din corp.
Rol în hematopoieză
SCF joacă un rol în reglarea HSC în nișa de celule stem din măduva osoasă. S-a demonstrat că SCF crește supraviețuirea HSC in vitro și contribuie la auto-reînnoirea și menținerea HSC in-vivo. HSC în toate etapele dezvoltării exprimă aceleași niveluri ale receptorului pentru SCF ( c-KIT ). Celulele stromale care înconjoară HSC sunt o componentă a nișei de celule stem și eliberează un număr de liganzi, inclusiv SCF.
În măduva osoasă, HSC și celulele progenitoare hematopoietice sunt adiacente celulelor stromale, cum ar fi fibroblastele și osteoblastele (Figura 2). Aceste HSC rămân în nișă prin aderarea la proteinele ECM și la celulele stromale în sine. S-a demonstrat că SCF crește aderența și, prin urmare, poate juca un rol important în asigurarea faptului că HSC-urile rămân în nișă.
Un mic procent de HSC părăsește în mod regulat măduva osoasă pentru a intra în circulație și apoi se întorc la nișa lor din măduva osoasă. Se crede că gradienții de concentrație ai SCF, împreună cu chemokina SDF-1 , permit HSC-urilor să își găsească drumul înapoi la nișă.
La șoareci adulți, injectarea anticorpului anti-KIT ACK2 , care se leagă de receptorul c-Kit și îl inactivează, duce la probleme severe în hematopoieză. Provoacă o scădere semnificativă a numărului HSC și a altor celule progenitoare hematopoietice din măduva osoasă. Acest lucru sugerează că SCF și c-Kit joacă un rol important în funcția hematopoietică la vârsta adultă. SCF crește, de asemenea, supraviețuirea diferitelor celule progenitoare hematopoietice, cum ar fi progenitorii megacariocitari , in vitro. În plus, funcționează cu alte citokine pentru a sprijini creșterea coloniilor de BFU-E, CFU-GM și CFU-GEMM4. De asemenea, s-a demonstrat că celulele progenitoare hematopoietice migrează către un gradient de concentrație mai mare de SCF in vitro, ceea ce sugerează că SCF este implicat în chimiotaxia acestor celule.
HSC fetale sunt mai sensibile la SCF decât HSC de la adulți. De fapt, HSC fetale din cultura celulară sunt de 6 ori mai sensibile la SCF decât HSC adulți pe baza concentrației care permite supraviețuirea maximă.
Exprimarea în mastocite
Mastocitele sunt singurele celule hematopoietice diferențiate terminal care exprimă receptorul c-Kit. Șoarecii cu mutații SCF sau c-Kit au defecte severe în producția de mastocite, având mai puțin de 1% din nivelurile normale de mastocite. Invers, injecția de SCF crește numărul de mastocite în apropierea locului de injectare de peste 100 de ori. În plus, SCF promovează adeziunea mastocitelor, migrarea, proliferarea și supraviețuirea. De asemenea, promovează eliberarea de histamină și triptază, care sunt implicate în răspunsul alergic.
Forme solubile și transmembranare
Pentru funcția hematopoietică normală este necesară prezența SCF solubil și transmembranar. Șoarecii care produc SCF solubil, dar nu SCF transmembranar suferă de anemie, sunt sterili și nu au pigmentare. Acest lucru sugerează că SCF transmembranar joacă un rol special in vivo, care este separat de cel al SCF solubil.
receptor c-KIT
SCF se leagă de receptorul c-KIT (CD 117), un receptor tirozin kinază . c-Kit este exprimat în HSC, mastocite, melanocite și celule germinale. Este, de asemenea, exprimat în celule progenitoare hematopoietice, inclusiv eritroblaste, mieloblaste și megacariocite. Cu toate acestea, cu excepția mastocitelor, expresia scade pe măsură ce aceste celule hematopoietice se maturizează și c-KIT nu este prezent atunci când aceste celule sunt complet diferențiate (Figura 3). Legarea SCF de c-KIT face ca receptorul să se homodimerizeze și să se auto-fosforileze la reziduurile de tirozină. Activarea c-Kit duce la activarea mai multor cascade de semnalizare, inclusiv căile RAS / ERK, PI3-Kinase, Src kinase și JAK / STAT.
Relevanță clinică
SCF poate fi utilizat împreună cu alte citokine pentru a cultiva HSC și progenitori hematopoietici. Extinderea acestor celule ex-vivo (în afara corpului) ar permite avansuri în transplantul de măduvă osoasă , în care HSC-urile sunt transferate unui pacient pentru a restabili formarea de sânge. Una dintre problemele injectării SCF în scopuri terapeutice este că SCF activează celulele mastocite. S-a demonstrat că injecția cu SCF provoacă simptome alergice și proliferarea mastocitelor și melanocitelor.
Expresia supraexpresivă specifică cardiomiocitelor SCF transmembranar promovează migrația celulelor stem și îmbunătățește funcția cardiacă și supraviețuirea animalelor după infarctul miocardic.
Interacțiuni
S-a demonstrat că factorul celulelor stem interacționează cu CD117 .
Referințe
Lecturi suplimentare
- Lennartsson J, Rönnstrand L (2012). "Receptorul factorului de celule stem / c-Kit: de la știința de bază la implicațiile clinice". Fiziol. Rev . 92 (4): 1619–49. doi : 10.1152 / physrev.00046.2011 . PMID 23073628 .
- Broudy VC (1997). „Factorul celulelor stem și hematopoieza” . Sânge . 90 (4): 1345–64. doi : 10.1182 / blood.V90.4.1345 . PMID 9269751 .
- Andrews RG, Briddell RA, Appelbaum FR, McNiece IK (1994). „Stimularea hematopoiezei in vivo de factorul celulelor stem”. Curr. Opin. Hematol . 1 (3): 187–96. PMID 9371281 .
- Wehrle-Haller B (2003). "Rolul Kit-ligandului în dezvoltarea melanocitelor și a homeostaziei epidermice". Res Cell Pigment . 16 (3): 287-96. doi : 10.1034 / j.1600-0749.2003.00055.x . PMID 12753403 .
- Rönnstrand L (2004). "Transducția semnalului prin receptorul factorului de celule stem / c-Kit". Celulă. Mol. Life Science . 61 (19-20): 2535-48. doi : 10.1007 / s00018-004-4189-6 . PMID 15526160 . S2CID 2602233 .
- Mroczko B, Szmitkowski M (2004). „Citokinele hematopoietice ca markeri tumorali”. Clin. Chem. Laborator. Med . 42 (12): 1347–54. doi : 10.1515 / CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
- Lev S, Yarden Y, Givol D (1992). "Un ectodomeniu recombinant al receptorului pentru factorul de celule stem (SCF) reține dimerizarea receptorilor induși de ligand și antagonizează răspunsurile celulare stimulate de SCF" . J. Biol. Chem . 267 (15): 10866–73. doi : 10.1016 / S0021-9258 (19) 50098-9 . PMID 1375232 .
- Huang EJ, Nocka KH, Buck J, Besmer P (1992). "Expresia diferențială și procesarea a două forme asociate celulelor kit-ligand: KL-1 și KL-2" . Mol. Biol. Celula . 3 (3): 349-62. doi : 10.1091 / mbc.3.3.349 . PMC 275535 . PMID 1378327 .
- Toyota M, Hinoda Y, Itoh F, Tsujisaki M, Imai K, Yachi A (1992). "Exprimarea a două tipuri de mARN-uri de ligand kit în celulele tumorale umane". Int. J. Hematol . 55 (3): 301-4. PMID 1379846 .
- Lu HS, Clogston CL, Wypych J, Parker VP, Lee TD, Swiderek K, Baltera RF, Patel AC, Chang DC, Brankow DW (1992). „Prelucrarea post-translațională a factorului de celule stem umane recombinante asociate membranei, exprimat în celulele ovariene de hamster chinezesc”. Arc. Biochimie. Biofizi . 298 (1): 150-8. doi : 10.1016 / 0003-9861 (92) 90106-7 . PMID 1381905 .
- Sharkey A, Jones DS, Brown KD, Smith SK (1992). "Exprimarea ARN-ului mesager pentru kit-ligand în placenta umană: localizare prin hibridizare in situ și identificarea variantelor alternative îmbinate" . Mol. Endocrinol . 6 (8): 1235–41. doi : 10.1210 / mend.6.8.1383693 . PMID 1383693 .
- Mathew S, Murty VV, Hunziker W, Chaganti RS (1992). "Cartografierea subregională a 13 gene cu o singură copie pe brațul lung al cromozomului 12 prin fluorescență hibridizare in situ". Genomică . 14 (3): 775-9. doi : 10.1016 / S0888-7543 (05) 80184-3 . PMID 1427906 .
- Geissler EN, Liao M, Brook JD, Martin FH, Zsebo KM, Housman DE, Galli SJ (1991). "Factorul de celule stem (SCF), un nou factor de creștere hematopoietică și ligand pentru receptorul c-kit tirozin kinazei, hărți pe cromozomul uman 12 între 12q14,3 și 12qter". Somat. Celulă Mol. Genet . 17 (2): 207-14. doi : 10.1007 / BF01232978 . PMID 1707188 . S2CID 37793786 .
- Anderson DM, Williams DE, Tushinski R, Gimpel S, Eisenman J, Cannizzaro LA, Aronson M, Croce CM, Huebner K, Cosman D (1991). "Splicarea alternativă a ARNm care codifică factorul de creștere al mastocitelor umane și localizarea genei la cromozomul 12q22-q24". Creșterea celulară diferă . 2 (8): 373-8. PMID 1724381 .
- Martin FH, Suggs SV, Langley KE, Lu HS, Ting J, Okino KH, Morris CF, McNiece IK, Jacobsen FW, Mendiaz EA (1990). "Structura primară și expresia funcțională a ADN-urilor factorilor de celule stem de șobolan și umani". Celula . 63 (1): 203-11. doi : 10.1016 / 0092-8674 (90) 90301-T . PMID 2208279 . S2CID 9425857 .
- Ramenghi U, Ruggieri L, Dianzani I, Rosso C, Brizzi MF, Camaschella C, Pietsch T, Saglio G (1994). "Granulocitele din sângele periferic uman și liniile celulare leucemice mieloide exprimă ambele transcripții care codifică factorul celulei stem". Celulele stem . 12 (5): 521-6. doi : 10.1002 / stem.5530120508 . PMID 7528592 . S2CID 39550926 .
- Saito S, Enomoto M, Sakakura S, Ishii Y, Sudo T, Ichijo M (1994). "Localizarea factorului de celule stem (SCF) și c-kit mARN în țesutul placentar uman și efectele biologice ale SCF asupra sintezei ADN-ului în citotrofoblastele cultivate primar". Biochimie. Biofizi. Rez. Comun . 205 (3): 1762–9. doi : 10.1006 / bbrc.1994.2873 . PMID 7529021 .
- Laitinen M, Rutanen EM, Ritvos O (1995). "Exprimarea acizilor ribonucleici c-kit ligand messenger în ovarele umane și reglarea nivelurilor lor de stare staționară de către gonadotropine în celulele granuloase-luteale cultivate". Endocrinologie . 136 (10): 4407-14. doi : 10.1210 / endo.136.10.7545103 . PMID 7545103 .
- Blechman JM, Lev S, Brizzi MF, Leitner O, Pegoraro L, Givol D, Yarden Y (1993). "Proteinele c-kit solubile și anticorpii monoclonali antireceptori limitează situsul de legare al factorului de celule stem" . J. Biol. Chem . 268 (6): 4399–406. doi : 10.1016 / S0021-9258 (18) 53623-1 . PMID 7680037 .
- Lu HS, Jones MD, Shieh JH, Mendiaz EA, Feng D, Watler P, Narhi LO, Langley KE (1996). "Izolarea și caracterizarea unui dimer al factorului de celule stem umane legate de disulfură. Comparație biochimică, biofizică și biologică cu dimerul deținut necovalent" . J. Biol. Chem . 271 (19): 11309–16. doi : 10.1074 / jbc.271.19.11309 . PMID 8626683 .
- Vanhaesebroeck B, Welham MJ, Kotani K, Stein R, Warne PH, Zvelebil MJ, Higashi K, Volinia S, Downward J, Waterfield MD (1997). „P110delta, o nouă fosfoinozidă 3-kinază în leucocite” . Proc. Natl. Acad. Știință. SUA . 94 (9): 4330-5. doi : 10.1073 / pnas.94.9.4330 . PMC 20722 . PMID 9113989 .
linkuri externe
- Stem + celulă + factor la Biblioteca Națională de Medicină din SUA Titlurile subiectului medical (MeSH)
- http://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?hsa04640+4254 - Calea KEGG: linia de celule hematopoietice