Sulfonamidă (medicament) - Sulfonamide (medicine)

Grupa funcțională sulfonamidă
Hidroclorotiazida este o sulfonamidă și o tiazidă .
Furosemida este o sulfonamidă, dar nu o tiazidă.
Sulfametoxazolul este o sulfonamidă antibacteriană

Sulfonamida este o grupă funcțională (o parte a unei molecule ) , care este baza mai multor grupe de medicamente , care sunt numite sulfonamide , sulfamide sau medicamente sulfonamide . Sulfonamidele antibacteriene originale sunt agenți antimicrobieni sintetici (neantibiotici) care conțin grupa sulfonamidă . Unele sulfonamide sunt, de asemenea, lipsite de activitate antibacteriană, de exemplu, sultiamele anticonvulsivante . De sulfonilurei și tiazidice diuretice sunt grupuri mai noi medicamente pe baza sulfonamidele antibacteriene.

Alergiile la sulfonamide sunt frecvente. Incidența generală a reacțiilor adverse la medicamente la antibiotice sulfa este de aproximativ 3%, aproape de penicilină ; prin urmare, medicamentele care conțin sulfonamide sunt prescrise cu atenție.

Medicamentele sulfonamidice au fost primele antibacteriene eficiente pe scară largă care au fost utilizate sistemic și au deschis calea revoluției antibiotice în medicină.

Funcţie

Articol principal: Inhibitor de dihidropteroat sintază

La bacterii, sulfonamidele antibacteriene acționează ca inhibitori competitivi ai enzimei dihidropteroat sintază (DHPS) , o enzimă implicată în sinteza folatului . Sulfonamidele sunt, prin urmare, bacteriostatice și inhibă creșterea și multiplicarea bacteriilor, dar nu le ucid. Oamenii, spre deosebire de bacterii, dobândesc folat (vitamina B 9 ) prin dietă.

Similitudinea structurală dintre sulfonilamidă (stânga) și PABA (centru) este baza activității inhibitoare a medicamentelor sulfa pe biosinteza tetrahidrofolatului (dreapta).

Sulfonamidele sunt utilizate pentru tratarea alergiilor și a tusei, precum și a funcțiilor antifungice și antimalarice. Porțiunea este prezentă și în alte medicamente care nu sunt antimicrobiene, inclusiv diuretice tiazidice (inclusiv hidroclorotiazidă , metolazonă și indapamidă , printre altele), diuretice de ansă (inclusiv furosemidă , bumetanidă și torsemidă ), acetazolamidă , sulfoniluree (inclusiv glipizidă , gliburidă , printre alții), și unii inhibitori COX-2 (de exemplu, celecoxib ).

Sulfasalazina , pe lângă utilizarea sa ca antibiotic, este utilizată și în tratamentul bolilor inflamatorii intestinale .

Istorie

Medicamentele sulfonamidice au fost primele antibacteriene eficiente pe scară largă care au fost utilizate sistemic și au deschis calea revoluției antibiotice în medicină. Prima sulfonamidă, denumită comercial Prontosil , a fost un promedicament . Experimentele cu Prontosil au început în 1932 în laboratoarele Bayer AG, la acea vreme o componentă a imensului trust chimic german IG Farben . Echipa Bayer credea că coloranții din gudron de cărbune care sunt capabili să se lege preferențial de bacterii și paraziți ar putea fi folosiți pentru a ataca organismele dăunătoare din organism. După ani de muncă infructuoasă de încercări și erori pe sute de coloranți, o echipă condusă de medicul / cercetătorul Gerhard Domagk (care lucra sub conducerea generală a executivului IG Farben Heinrich Hörlein ) a găsit în cele din urmă unul care a funcționat: un colorant roșu sintetizat de chimistul Bayer Josef Klarer, care a avut efecte remarcabile asupra opririi unor infecții bacteriene la șoareci. Prima comunicare oficială despre descoperirea descoperirii nu a fost publicată până în 1935, la mai bine de doi ani după ce medicamentul a fost brevetat de Klarer și partenerul său de cercetare Fritz Mietzsch.

Prontosil, așa cum Bayer a numit noul medicament, a fost primul medicament descoperit vreodată care ar putea trata eficient o serie de infecții bacteriene din interiorul corpului. A avut o acțiune puternică de protecție împotriva infecțiilor cauzate de streptococi , inclusiv infecții cu sânge, febră la pat și erizipel și un efect mai mic asupra infecțiilor cauzate de alți coci. Cu toate acestea, nu a avut niciun efect în eprubetă, exercitându-și acțiunea antibacteriană doar la animale vii. Mai târziu, a fost descoperit de Daniel Bovet , Federico Nitti și Jacques și Thérèse Tréfouël , o echipă de cercetători francezi condusă de Ernest Fourneau la Institutul Pasteur , că medicamentul a fost metabolizat în două bucăți în interiorul corpului, eliberând din porțiunea de colorant inactivă o compus activ mai mic, incolor, numit sulfanilamid . Descoperirea a ajutat la stabilirea conceptului de „bioactivare” și a spulberat visele corporației germane de profit enorm; molecula activă sulfanilamidă (sau sulfa) fusese sintetizată pentru prima dată în 1906 și a fost utilizată pe scară largă în industria de colorare; brevetul său expirase de atunci și medicamentul era disponibil pentru oricine.

Rezultatul a fost o nebunie cu sulfa. Timp de câțiva ani, la sfârșitul anilor 1930, sute de producători au produs nenumărate forme de sulfa. Acest lucru și cerințele de testare inexistente au dus la dezastrul elixirului sulfanilamid în toamna anului 1937, timp în care cel puțin 100 de persoane au fost otrăvite cu dietilen glicol . Acest lucru a dus la adoptarea Legii federale privind alimentele, drogurile și produsele cosmetice în 1938 în Statele Unite. Fiind primul și singurul antibiotic eficient cu spectru larg disponibil în anii anteriori penicilinei , medicamentele sulfa au continuat să prospere până în primii ani ai celui de-al doilea război mondial . Li se atribuie salvarea vieții a zeci de mii de pacienți, inclusiv Franklin Delano Roosevelt Jr. (fiul președintelui american Franklin Delano Roosevelt ) și Winston Churchill . Sulfa a avut un rol central în prevenirea infecțiilor rănilor în timpul războiului. Soldaților americani li s-a eliberat o trusă de prim ajutor care conțin pastile de sulf și pulbere și li s-a spus să o stropească pe orice rană deschisă.

Compusul sulfanilamidic este mai activ sub formă protonată . Medicamentul are o solubilitate foarte scăzută și uneori poate cristaliza în rinichi, datorită primului său pK a de aproximativ 10. Aceasta este o experiență foarte dureroasă, astfel încât pacienților li se spune să ia medicamentul cu cantități abundente de apă. Compuși analogi noi previn această complicație , deoarece acestea au un pKa mai mic o , în jurul valorii de 5-6, ceea ce le face mult mai probabil să rămână într - o formă solubilă.

Multe mii de molecule care conțin structura sulfanilamidei au fost create de la descoperirea sa (într-un singur cont, peste 5.400 permutări până în 1945), producând formulări îmbunătățite cu o eficiență mai mare și o toxicitate mai mică. Medicamentele Sulfa sunt încă utilizate pe scară largă pentru afecțiuni precum acnee și infecții ale tractului urinar și primesc un interes reînnoit pentru tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii rezistente la alte antibiotice.

Pregătirea

Sulfonamidele sunt preparate prin reacția unei cloruri de sulfonil cu amoniac sau o amină. Anumite sulfonamide (sulfadiazină sau sulfametoxazol ) sunt uneori amestecate cu medicamentul trimetoprim , care acționează împotriva dihidrofolatului reductazei . Începând cu 2013, Republica Irlanda este cel mai mare exportator mondial de sulfonamide, reprezentând aproximativ 32% din totalul exporturilor.

Soiuri

Articol principal: Lista sulfonamidelor

Efecte secundare

Persoană cu sindrom Stevens-Johnson
Urticarie alergică pe piele indusă de un antibiotic

Sulfonamidele au potențialul de a provoca o varietate de reacții nefavorabile, inclusiv tulburări ale tractului urinar, tulburări hemopoietice, porfirie și reacții de hipersensibilitate. Atunci când sunt utilizate în doze mari, acestea pot provoca o reacție alergică puternică. Cele mai grave dintre acestea sunt clasificate ca reacții adverse cutanate severe (de exemplu, SCAR) și includ sindromul Stevens-Johnson , necroliza epidermică toxică (cunoscută și sub numele de sindrom Lyell), sindromul DRESS și o reacție SCAR nu la fel de gravă, generalizată acută pustuloză exantematoasă . Oricare dintre aceste SCAR-uri poate fi declanșat de anumite sulfonamide.

Aproximativ 3% din populația generală are reacții adverse atunci când este tratată cu antimicrobiene sulfonamidice. De remarcat este observația că pacienții cu HIV au o prevalență mult mai mare, de aproximativ 60%.

Reacțiile de hipersensibilitate sunt mai puțin frecvente la sulfonamidele nonantibiotice și, deși controversate, dovezile disponibile sugerează că cei cu hipersensibilitate la antibiotice sulfonamidice nu prezintă un risc crescut de reacție de hipersensibilitate la agenții nonantibiotici. O componentă cheie a răspunsului alergic la antibiotice sulfonamidice este grupul arilaminic la N4, găsit în sulfametoxazol, sulfasalazină, sulfadiazină și anti-retrovirale amprenavir și fosamprenavir. Alte medicamente sulfonamidice nu conțin această grupă arilamină; dovezile disponibile sugerează că pacienții care sunt alergici la arilamină sulfonamide nu reacționează încrucișat la sulfonamide care nu au grupul arilamină și, prin urmare, pot lua în siguranță sulfonamide non-arilaminice. Prin urmare, s-a argumentat că termenii „alergie la sulfonamidă” sau „alergie la sulfa” sunt înșelători și ar trebui înlocuiți cu o referire la un anumit medicament (de exemplu, „ alergie la cotrimoxazol ”).

Două regiuni ale structurii chimice antibiotice sulfonamidice sunt implicate în reacțiile de hipersensibilitate asociate clasei.

  • Primul este inelul heterociclic N1, care provoacă o reacție de hipersensibilitate de tip I.
  • Al doilea este azotul amino N4 care, într-un proces stereospecific, formează metaboliți reactivi care provoacă fie citotoxicitate directă, fie răspuns imunologic.

Sulfonamidelor neantibiotice le lipsește ambele structuri.

Cele mai frecvente manifestări ale unei reacții de hipersensibilitate la medicamentele cu sulf sunt erupțiile cutanate și urticaria . Cu toate acestea, există mai multe manifestări de hipersensibilitate la medicamentele cu sulf care pun viața în pericol, inclusiv sindromul Stevens-Johnson , necroliza epidermică toxică , agranulocitoza , anemia hemolitică , trombocitopenia , necroza hepatică fulminantă și pancreatita acută , printre altele.

Vezi si

Referințe

linkuri externe