TRPM8 - TRPM8

TRPM8
Identificatori
Aliasuri TRPM8 , LTRPC6, TRPP8, receptor tranzitoriu potențial canal de cation subfamilie M membru 8, trp-p8, LTrpC-6
ID-uri externe OMIM : 606678 MGI : 2181435 HomoloGene : 23433 GeneCards : TRPM8
Orthologs
Specii Uman Șoarece
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_024080

NM_134252

RefSeq (proteină)

NP_076985

NP_599013

Locație (UCSC) Chr 2: 233,92 - 234,02 Mb Chr 1: 88,28 - 88,39 Mb
Căutare PubMed
Wikidata
Vizualizare / Editare umană Vizualizați / Editați mouse-ul

Subfamilia M (melastatină) membru 8 (TRPM8) al canalului cationic potențial al receptorului tranzitoriu , cunoscut și sub numele de receptor rece 1 și mentol 1 (CMR1), este o proteină care la om este codificată de gena TRPM8 . Canalul TRPM8 este principalul transductor molecular al somatosensării la rece la om. În plus, mentele pot desensibiliza o regiune prin activarea receptorilor TRPM8 (receptorul „rece” / mentol).

Structura

Canalul TRPM8 este un homotetramer , compus din patru subunități identice cu un domeniu transmembranar cu șase spirale (S1-6). Primele patru, S1-4, acționează ca senzor de tensiune și permit legarea mentolului , icilinei și agoniștilor de canal similare . S5 și S6 și o buclă de conectare, care fac parte, de asemenea, din structură, alcătuiesc porul, un canal cationic neselectiv care constă dintr-o regiune hidrofobă foarte conservată . O serie de componente variate sunt necesare pentru un nivel ridicat de specificitate ca răspuns la stimuli de frig și mentol care duc în cele din urmă la fluxul de ioni prin canalul proteic.

Funcţie

TRPM8 este un canal ionic : la activare, permite intrarea ionilor de Na + și Ca 2+ în celulă, ceea ce duce la depolarizare și generarea unui potențial de acțiune. Semnalul este efectuat de la aferențele primare (tip C- și A-delta) ducând în cele din urmă la senzația de durere rece și rece.

Proteina TRPM8 este exprimată în neuroni senzoriali și este activată de temperaturi scăzute și agenți de răcire, cum ar fi mentolul și icilina, în timp ce WS-12 și CPS-369 sunt cei mai selectivi agoniști ai TRPM8.

TRPM8 este, de asemenea, exprimat în prostată , plămâni și vezică, unde funcția sa nu este bine înțeleasă.

Rolul sistemului nervos

Potențial canal receptor tranzitoriu (TRP) superfamiliei, care include mentolul (TRPM8) și capsaicina receptorii ( TRPV1 ), servesc o varietate de funcții în periferic și sistemul nervos central . În sistemul nervos periferic, TRP-urile răspund la stimulii de la temperatură , presiune , agenți inflamatori și activarea receptorilor . Rolurile sistemului nervos central ale receptorilor includ creșterea neuritei, semnalizarea receptorilor și moartea celulelor excitotoxice rezultate din stimuli nocivi.

McKemy și colab. , 2002 a furnizat unele dintre primele dovezi ale existenței unui receptor activat la rece în tot sistemul somatosenzorial al mamiferelor. Folosind abordări bazate pe imagistică cu calciu și patch-uri cu cleme , acestea au arătat un răspuns în neuronii ganglionului rădăcinii dorsale (DRG), care expunerea la frig, la 20 ° C sau mai rece, duce la un răspuns la influxul de calciu. S-a demonstrat că acest receptor răspunde atât la temperaturi scăzute, mentol, cât și la agoniști similari acum cunoscuți ai receptorului TRPM8. Funcționează împreună cu receptorul TRPV1 pentru a menține un interval de temperatură prag fezabil în care celulele noastre sunt confortabile și percepția noastră asupra acestor stimuli are loc la nivelul măduvei spinării și a creierului, care integrează semnale de la diferite fibre cu sensibilitate variabilă la temperatură. Aplicarea mentolului pe piele sau mucoase are ca rezultat direct depolarizarea membranei , urmată de influxul de calciu prin canalele de calciu dependente de tensiune , oferind dovezi ale rolului TRPM8 și al altor receptori TRP de a media interacțiunea noastră senzorială cu mediul ca răspuns la frigul din la fel ca ca răspuns la mentol.

Proprietăți

sensibilitate la pH

Spre deosebire de receptorul TRPV1 ( capsaicină ), care este potențat de pH scăzut, s-a arătat că condițiile acide inhibă răspunsul TRPM8 Ca 2+ la mentol și icilină (un agonist al receptorului mentol). Se presupune că receptorii TRPV1 și TRPM8 acționează împreună ca răspuns la afecțiuni inflamatorii: TRPV1 , prin acțiunea protonică, crește senzația de arsură a durerii, în timp ce aciditatea inhibă TRPM8 pentru a bloca senzația mai plăcută de răceală în cazuri mai grave de durere.

Sensibilizare

Au fost publicate numeroase studii care investighează efectul aplicării L-mentolului ca model pentru sensibilizarea TRPM8. Constatarea principală a consensului este că sensibilizarea TRPM8 crește senzația de durere rece, cunoscută și sub numele de hiperalgezie rece . S-a făcut un experiment într -un studiu crossover dublu-orb în două direcții, aplicând 40% L-mentol pe antebraț, folosind etanol ca control. Activarea canalului receptorului TRPM8 (canalul primar al receptorului mentol) a dus la o sensibilizare crescută la stimulul mentol. Pentru a investiga mecanismele acestei sensibilizări, Wasner și colab. , 2004, a efectuat o blocare a conducerii fibrelor a nervului radial superficial la un alt grup de subiecți. Acest lucru a ajuns să reducă senzația de frig și hiperalgezie indusă de mentol, deoarece blocarea conducerii fibrelor A a dus la inhibarea unei clase de nociceptori din fibre nervoase din grupul C necesare pentru transducerea senzației de durere. Au concluzionat că mentolul sensibilizează nociceptorii C periferici sensibili la frig și activează fibrele delta A specifice la rece.

Desensibilizare

Așa cum este obișnuit ca răspuns la mulți alți stimuli senzoriali, există multe dovezi experimentale pentru desensibilizarea răspunsului uman al receptorilor TRPM8 la mentol. Testarea implicând administrarea de țigări care conțin mentol și nicotină nefumători, care au indus ceea ce au clasificat ca răspuns iritant, după sensibilizarea inițială, a arătat un răspuns în scădere la subiecți în timp, oferindu-se incidenței desensibilizării. Etanolul , cu proprietăți de iritare și desensibilizare similare, a fost folosit ca control pentru nicotină, pentru a o deosebi de răspunsul indus de mentol. S-a observat că receptorul de mentol se sensibilizează sau se desensibilizează pe baza condițiilor celulare, iar mentolul produce o activitate crescută în canalele închise cu tensiune Ca 2+ , care nu se observă în etanol, ciclohexanol și alte controale iritante, sugerând un receptor molecular specific. Dessirier și colab. , 2001, susțin, de asemenea, că desensibilizarea încrucișată a receptorilor de mentol poate apărea prin mecanisme moleculare necunoscute, deși ipotezează importanța Ca2 + în reducerea excitabilității celulare într-un mod similar cu cel din receptorul capsaicinei .

Mutageneza locurilor de fosforilare a protein kinazei C în TRPM8 (serine de tip sălbatic și treonine înlocuite cu alanină la mutanți) reduce răspunsul desensibilizant.

Cariofilena inhibă TRPM8, care ajută mamiferele să îmbunătățească toleranța la frig la temperaturi ambiante scăzute.

Desensibilizare încrucișată

Cliff și colab. , 1994, a efectuat un studiu pentru a descoperi mai multe despre proprietățile receptorului mentol și dacă mentolul a avut capacitatea de a se desensibiliza încrucișat cu alți receptori chimici iritanți. Se știa că capsaicina se desensibilizează încrucișat cu alți agoniști iritanți, unde nu se știau aceleași informații despre mentol. Studiul a implicat subiecți care swishing fie mentol, fie capsaicină pentru un timp prelungit la intervale regulate. Au existat trei concluzii semnificative despre desensibilizarea încrucișată: 1) Ambele substanțe chimice se auto-desensibilizează, 2) receptorii de mentol se pot desensibiliza ca răspuns la capsaicină și, cel mai nou, 3) receptorii capsaicinei sunt sensibilizați ca răspuns la mentol.

Liganzi

Agoniști

În căutarea compușilor care au activat receptorul rece TRPM8, compușii care produc o senzație de răcire au fost căutați din industria parfumurilor. Din 70 de compuși relevanți, următorii 10 au produs asociat [Ca2 +] - răspuns de creștere în celulele HEK293 transfectate mTRPM8 utilizate pentru identificarea agoniștilor. Agoniștii identificați și utilizați în mod obișnuit ai receptorului mentol includ linalol , geraniol , hidroxi- citronelal , icilin , WS-12 , Frescolat MGA , Frescolat ML , PMD 38 , Coolact P , M8-Ag și agent de răcire 10 . Agoniștii folosiți în mod tradițional includ mentolul și borneolul .

Antagoniști

BCTC, tio-BCTC , capsazepină și M8-An au fost identificați ca antagoniști ai receptorului TRPM8. Acești antagoniști blochează fizic receptorul pentru frig și mentol, prin legarea la domeniul de detectare a tensiunii S1-S4 , prevenind răspunsul.

Semnificația clinică

Plasturii reci au fost folosiți în mod tradițional pentru a induce analgezie sau ameliorare a durerii cauzate de leziuni traumatice. Mecanismul de bază al analgeziei induse de frig a rămas obscur până la descoperirea TRPM8.

Un grup de cercetare a raportat că TRPM8 este activat de agenți chimici de răcire (cum ar fi mentolul ) sau când temperaturile ambiante scad sub aproximativ 26 ° C, sugerând că mediază detectarea stimulilor termici reci de către neuronii senzoriali aferenți primari ai fibrelor nervoase aferente .

Trei grupuri independente de cercetare au raportat că șoarecii lipsiți de expresia funcțională a genei TRPM8 sunt grav afectați în capacitatea lor de a detecta temperaturile reci . În mod remarcabil, aceste animale sunt deficitare în multe aspecte diverse ale semnalizării la rece, incluzând percepția la rece rece și nocivă, sensibilizarea la frig provocată de leziuni și analgezia indusă de răcire. Aceste animale oferă o mare perspectivă asupra căilor de semnalizare moleculară care participă la detectarea stimulilor reci și dureroși. Multe grupuri de cercetare, atât în ​​universități, cât și în companiile farmaceutice, sunt acum implicate activ în căutarea liganzilor selectivi TRPM8 pentru a fi utilizați ca nouă generație de medicamente analgezice neuropatice .

Concentrațiile scăzute de agoniști TRPM8, cum ar fi mentolul (sau icilina), s-au dovedit a fi antihiperalgezice în anumite condiții, în timp ce concentrațiile ridicate de mentol au cauzat atât hiperalgezie rece, cât și mecanică la voluntarii sănătoși.

Șoarecii knockout TRPM8 nu numai că au indicat faptul că TRPM8 este necesar pentru senzația de frig, dar au relevat, de asemenea, că TRPM8 mediază atât alodinia rece, cât și mecanica în modelele de rozătoare ale durerii neuropatice. Mai mult, recent s-a demonstrat că antagoniștii TRPM8 sunt eficienți în inversarea durerii stabilite în modele de durere neuropatică și viscerală.

Reglarea ascendentă TRPM8 în țesuturile vezicii urinare se corelează cu durerea la pacienții cu sindroame vezicale dureroase. Mai mult, TRPM8 este suprareglementat în multe linii celulare de cancer de prostată, iar Dendreon / Genentech urmăresc o abordare agonistă pentru a induce apoptoza și moartea celulelor de cancer de prostată.

Rolul în cancer

Canalele TRPM8 pot fi o țintă pentru tratarea cancerului de prostată . TRPM8 este un canal Ca 2+ dependent de androgen , necesar ca celulele canceroase de prostată să supraviețuiască și să crească. Imunfluorescența a arătat expresia proteinei TRPM8 în membrana ER și plasmatică a liniei celulare LNCaP receptive la androgen . TRPM8 a fost exprimat în celule insensibile la androgen, dar nu s-a dovedit a fi necesar pentru supraviețuirea lor. Prin eliminarea TRPM8 cu siARN-uri care vizează mARN-urile TRPM8 , necesitatea receptorului TRPM8 a fost arătată în celulele canceroase dependente de androgen. Acest lucru are implicații utile în ceea ce privește terapia genică , deoarece există atât de puține opțiuni de tratament pentru bărbații cu cancer de prostată. Ca o proteină reglementată de androgen, a cărei funcție se pierde pe măsură ce cancerul se dezvoltă în celule, proteina TRPM8 pare a fi deosebit de critică în reglarea nivelului de calciu și a fost recent propusă ca obiectiv al noilor medicamente utilizate pentru tratarea cancerului de prostată.

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

linkuri externe

Acest articol încorporează text din Biblioteca Națională de Medicină a Statelor Unite , care este în domeniul public .