Zidovudină - Zidovudine
 | |
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Denumiri comerciale | Retrovir, alții |
| AHFS / Drugs.com | Monografie |
| MedlinePlus | a687007 |
| Date despre licență | |
Categoria sarcinii |
|
| Căi de administrare |
Pe cale orală , intravenos , supozitor rectal |
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | Absorbție completă, după disponibilitatea sistemică a metabolismului la prima trecere 75% (interval 52 - 75%) |
| Legarea proteinelor | 30 - 38% |
| Metabolism | Ficat |
| Timp de înjumătățire prin eliminare | 0,5 până la 3 ore |
| Excreţie | Rinichi și căile biliare |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| NIAID ChemDB | |
| Ligand PDB | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.152.492 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 10 H 13 N 5 O 4 |
| Masă molară | 267.245 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (ce este asta?) (verificați)
| |
Zidovudina ( ZDV ), cunoscută și sub numele de azidotimidină ( AZT ), este un medicament antiretroviral utilizat pentru prevenirea și tratarea HIV / SIDA . În general, se recomandă utilizarea cu alte antiretrovirale. Poate fi utilizat pentru a preveni răspândirea de la mamă la copil în timpul nașterii sau după o leziune a acului sau altă expunere potențială. Se vinde atât singur, cât și împreună ca lamivudină / zidovudină și abacavir / lamivudină / zidovudină . Poate fi utilizat pe cale orală sau prin injectare lentă într-o venă .
Reacțiile adverse frecvente includ dureri de cap, febră și greață. Efectele secundare grave includ probleme hepatice , leziuni musculare și niveluri ridicate de lactat din sânge . Este utilizat în mod obișnuit în timpul sarcinii și pare a fi sigur pentru copil. ZDV face parte din clasa inhibitorilor analogi nucleozidici ai revers transcriptazei (NRTI). Funcționează prin inhibarea enzimei revers transcriptază pe care HIV o folosește pentru a produce ADN și, prin urmare, scade replicarea virusului.
Zidovudina a fost descrisă pentru prima dată în 1964. A fost aprobată în Statele Unite în 1987 și a fost primul tratament pentru HIV. Se află pe lista medicamentelor esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății . Este disponibil ca medicament generic .
Utilizări medicale
Tratamentul HIV
AZT se administrează de obicei de două ori pe zi în combinație cu alte terapii antiretrovirale. Această abordare este denumită terapie antiretrovirală foarte activă ( HAART ) și este utilizată pentru a preveni probabilitatea rezistenței la HIV.
Prevenirea HIV
AZT a fost utilizat pentru profilaxia post-expunere (PEP) în combinație cu un alt medicament antiretroviral numit lamivudină . Împreună lucrează pentru a reduce substanțial riscul de infecție cu HIV după prima expunere unică la virus. Mai recent, AZT a fost înlocuit cu alte antiretrovirale, cum ar fi tenofovir, pentru a furniza PEP.
AZT este acum o parte principală a căii clinice atât pentru profilaxia pre-expunere, cât și pentru tratamentul post-expunere a transmiterii HIV de la mamă la copil în timpul sarcinii, travaliului și nașterii și s-a dovedit a fi parte integrantă a perinatalului și a fraților neinfectați. dezvoltarea neonatală . Fără AZT, până la 10-15% dintre fetușii cu mame infectate cu HIV vor deveni ei înșiși infectați. S-a demonstrat că AZT reduce acest risc la doar 8% atunci când este administrat în trei părți după concepție, naștere și șase săptămâni după naștere. Măsuri de precauție coerente și proactive, cum ar fi utilizarea riguroasă a medicamentelor antiretrovirale, operația cezariană , măști de față, mănuși de cauciuc rezistente, scutece de unică folosință segregate clinic și evitarea contactului cu gura vor reduce și mai mult transmiterea HIV a copilului însoțită de copii 1-2%.
În perioada 1994-1999, AZT a fost principala formă de prevenire a transmiterii HIV de la mamă la copil. Profilaxia AZT a prevenit peste 1000 de decese parentale și infantile cauzate de SIDA în Statele Unite. În SUA la acea vreme, standardul de îngrijire acceptat pentru mame seropozitive era cunoscut sub numele de regimul 076 și implica cinci doze zilnice de AZT începând cu al doilea trimestru, precum și AZT administrat intravenos în timpul travaliului. Deoarece acest tratament a fost lung și costisitor, a fost considerat irealizabil în Sudul Global , unde transmiterea de la mamă la copil era o problemă semnificativă. O serie de studii au fost inițiate la sfârșitul anilor 1990, care au încercat să testeze eficacitatea unui regim mai scurt și mai simplu de utilizat în țările „sărace în resurse”. Acest curs scurt AZT a fost un standard inferior de îngrijire și ar fi fost considerat malpraxis dacă ar fi judecat în SUA; cu toate acestea, a fost totuși un tratament care ar îmbunătăți îngrijirea și supraviețuirea subiecților săraci.
Proprietăți antibacteriene
Zidovudina are, de asemenea, proprietăți antibacteriene, deși nu este utilizată în mod obișnuit în condiții clinice. Acționează asupra bacteriilor cu un mecanism de acțiune care nu este încă pe deplin explicat. Rezultatele promițătoare din studiile in vitro și in vivo au arătat eficacitatea AZT și împotriva bacteriilor gram-negative multirezistente (inclusiv purtătoare de mcr-1 și izolate care produc metallo-β-lactamază), în special în combinație cu alți agenți activi (de exemplu fosfomicină, colistină, tigeciclină).
Efecte secundare
Cele mai frecvente efecte secundare includ greață, vărsături, reflux acid (arsuri la stomac), cefalee, reducerea cosmetică a grăsimii abdominale, somn ușor și pierderea poftei de mâncare. Efectele secundare mai puțin frecvente includ decolorarea slabă a unghiilor și a unghiilor de la picioare, creșterea dispoziției, furnicături ocazionale sau amorțeală tranzitorie a mâinilor sau picioarelor și decolorare minoră a pielii. Reacțiile alergice sunt rare.
Terapia timpurie cu doze mai mari pe termen lung cu AZT a fost inițial asociată cu efecte secundare care uneori au limitat terapia, inclusiv anemie , neutropenie , hepatotoxicitate , cardiomiopatie și miopatie . Toate aceste condiții s-au dovedit, în general, reversibile la reducerea dozelor de AZT. Acestea au fost atribuite mai multor cauze posibile, inclusiv epuizarea tranzitorie a ADN-ului mitocondrial , sensibilitatea γ-ADN polimerazei în unele mitocondrii celulare , epuizarea timidinei trifosfat , stresul oxidativ , reducerea L - carnitinei intracelulare sau apoptoza celulelor musculare. Anemia datorată AZT a fost tratată cu succes folosind eritropoetină pentru a stimula producția de celule roșii din sânge . Medicamentele care inhibă glucuronoconjugarea hepatică , cum ar fi indometacina , nordazepamul , acidul acetilsalicilic (aspirina) și trimetoprimul au scăzut rata de eliminare și au crescut puterea terapeutică a medicamentului. Astăzi, efectele secundare sunt mult mai puțin frecvente cu utilizarea dozelor mai mici de AZT. Conform IARC, există suficiente dovezi la animalele experimentale privind carcinogenitatea zidovudinei; este posibil cancerigen pentru oameni ( grupa 2B ).
Rezistența virală
Chiar și la cele mai mari doze care pot fi tolerate la pacienți, AZT nu este suficient de puternic pentru a preveni replicarea HIV și poate încetini doar replicarea virusului și progresia bolii. Tratamentul prelungit cu AZT poate duce la dezvoltarea rezistenței HIV la AZT prin mutația transcriptazei sale inverse . Pentru a încetini dezvoltarea rezistenței, medicii recomandă în general ca AZT să fie administrat în combinație cu un alt inhibitor de transcriptază inversă și un antiretroviral dintr-un alt grup, cum ar fi un inhibitor de protează , inhibitor non-nucleozidic de transcriptază inversă sau inhibitor de integrază ; acest tip de terapie este cunoscut sub numele de HAART (High Active Active Anti Retroviral Therapy).
Mecanism de acțiune
AZT este un analog al timidinei . AZT funcționează prin inhibarea selectivă a transcriptazei inverse a HIV , enzima pe care virusul o folosește pentru a face o copie ADN a ARN - ului său . Transcrierea inversă este necesară pentru producerea ADN - ului dublu catenar al HIV , care ar fi ulterior integrat în materialul genetic al celulei infectate (unde se numește provirus ).
Enzimele celulare convertesc AZT în forma eficientă 5'-trifosfat. Studiile au arătat că încetarea lanțurilor de ADN care formează HIV este factorul specific al efectului inhibitor.
La doze foarte mari, forma trifosfat a AZT poate inhiba, de asemenea, ADN polimeraza utilizată de celulele umane pentru a suferi diviziunea celulară , dar indiferent de doză, AZT are o afinitate de aproximativ 100 de ori mai mare pentru transcriptaza inversă a HIV. S-a sugerat că selectivitatea se datorează capacității celulei de a-și repara rapid propriul lanț de ADN dacă este perturbată de AZT în timpul formării sale, în timp ce virusul HIV nu are această capacitate. Astfel, AZT inhibă replicarea HIV fără a afecta funcția celulelor neinfectate. La doze suficient de mari, AZT începe să inhibe ADN-polimeraza celulară utilizată de mitocondrii pentru a se replica, luând în considerare efectele sale potențial toxice, dar reversibile asupra mușchilor cardiaci și scheletici , cauzând miozita .
Chimie
AZT cristalizează într-o structură asimetrică de sare monoclinică nucleată , formând o rețea egalizată de dimeri asociați cu baze; polaritatea legăturii electrostatice a suprastructurii sale din rețea cristalizată și a tensioactivului a fost raportată în 1987 și 1988.
Istorie
Cercetarea inițială a cancerului
În anii 1960, teoria că cele mai multe tipuri de cancer au fost cauzate de retrovirusuri de mediu a câștigat sprijin clinic și finanțare. Recent a devenit cunoscut, datorită lucrării laureaților Nobel Howard Temin și David Baltimore , că aproape toate cazurile de cancer aviar au fost cauzate de retrovirusurile păsărilor, dar retrovirusurile umane corespunzătoare nu au fost încă găsite.
În paralel, alți compuși care au blocat cu succes sinteza acizilor nucleici s-au dovedit a fi agenți antibacterieni, antivirali și anticanceroși, lucrarea principală fiind realizată la laboratorul laureaților Nobel George Hitchings și Gertrude Elion , conducând la dezvoltarea agentul antitumoral 6-mercaptopurină .
Jerome Horwitz de Barbara Ann Karmanos Cancer Institute si Wayne State Universitatea de Medicina prima oara sintetizat AZT în 1964 în cadrul unui US National Institutes of Health (NIH) grant . Dezvoltarea a fost abandonată după ce sa dovedit biologic inertă la șoareci. În 1974, Wolfram Ostertag de la Institutul Max Planck de Medicină Experimentală din Göttingen , Germania a raportat că AZT a vizat în mod specific virusul Friend (tulpina virusului leucemiei murine ).
Acest raport a atras puțin interes din partea altor cercetători, deoarece virusul leucemiei Friend este un retrovirus și, la acea vreme, nu erau cunoscute boli umane cauzate de retrovirusuri.
Cercetarea HIV / SIDA
În 1983, cercetătorii de la Institutul Pasteur din Paris au identificat retrovirusul cunoscut acum sub numele de virusul imunodeficienței umane (HIV) ca fiind cauza sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA) la oameni. La scurt timp după aceea, Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya și Robert Yarchoan de la Institutul Național al Cancerului din Statele Unite (NCI) au inițiat un program de dezvoltare a terapiilor pentru HIV / SIDA. Folosind o linie de celule T CD4 + pe care le-au realizat, au dezvoltat un test pentru screening-ul medicamentelor pentru capacitatea lor de a proteja celulele T CD4 + de a fi ucise de HIV. Pentru a grăbi procesul de descoperire a unui medicament, cercetătorii NCI au căutat în mod activ colaborări cu companiile farmaceutice care au acces la bibliotecile de compuși cu activitate antivirală potențială. Această analiză ar putea testa simultan atât efectul anti-HIV al compușilor, cât și toxicitatea acestora împotriva celulelor T infectate.
În iunie 1984, virologul Burroughs-Wellcome Marty St. Clair a înființat un program pentru a descoperi medicamente cu potențialul de a inhiba replicarea HIV. Burroughs-Wellcome avea expertiză în analogi nucleozidici și boli virale, conduse de cercetători printre care George Hitchings , Gertrude Elion , David Barry, Paul (Chip) McGuirt Jr., Philip Furman, Martha St. Clair, Janet Rideout , Sandra Lehrman și alții. Eforturile lor de cercetare s-au concentrat în parte pe enzima virală transcriptază inversă . Transcriptaza inversă este o enzimă pe care retrovirusurile, inclusiv HIV, o utilizează pentru a se replica. Testarea secundară a fost efectuată pe celule de șoarece infectate cu virusul Friend retrovirus sau virusul sarcom Harvey, întrucât grupul Wellcome nu avea o analiză viabilă antivirală internă HIV la locul respectiv, iar aceste alte retrovirusuri erau considerate a reprezenta surogate rezonabile. AZT s-a dovedit a fi un inhibitor remarcabil de puternic atât al virusului Friend, cât și al virusului sarcomului Harvey, iar o căutare a înregistrărilor companiei a arătat că a demonstrat o toxicitate scăzută atunci când a fost testată pentru activitatea sa antibacteriană la șobolani cu mulți ani înainte. Bazat parțial pe aceste rezultate, AZT a fost selectat de chimistul cu nucleozide Janet Rideout ca unul dintre cei 11 compuși de trimis la NCI pentru testare în testul antiviral HIV al acelei organizații.
În februarie 1985, oamenii de știință NCI au descoperit că AZT avea o eficacitate puternică in vitro. Câteva luni mai târziu, un studiu clinic de fază 1 cu AZT la NCI a fost inițiat la NCI și la Universitatea Duke. Făcând acest studiu de fază I, ei s-au bazat pe experiența lor în efectuarea unui studiu anterior, cu suramin, un alt medicament care a demonstrat activitate anti-HIV eficientă în laborator. Acest studiu inițial al AZT a dovedit că medicamentul poate fi administrat în condiții de siguranță la pacienții cu HIV, că le-a crescut numărul CD4 , a restabilit imunitatea celulelor T, măsurată prin testarea pielii și că a arătat dovezi puternice ale eficacității clinice, cum ar fi inducerea creșterii în greutate. la bolnavii de SIDA. De asemenea, a arătat că nivelurile de AZT care au funcționat in vitro ar putea fi injectate pacienților sub formă serică și supozitoare și că medicamentul a pătruns profund doar în creierele infectate.
Brevet depus și aprobare FDA
Un riguros dublu-orb , placebo controlate de studiu randomizat AZT a fost realizat ulterior de Burroughs-Wellcome și a dovedit că AZT prelungește viața în condiții de siguranță a persoanelor cu HIV. Burroughs-Wellcome a solicitat un brevet pentru AZT în 1985. Comitetul consultativ anti-infecțios al Administrației SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a votat zece la unu pentru a recomanda aprobarea AZT. FDA a aprobat medicamentul (prin noul sistem de aprobare accelerat al FDA de atunci ) pentru utilizare împotriva HIV, SIDA și complexului asociat cu SIDA (ARC, un termen medical învechit acum pentru boala pre-SIDA) pe 20 martie 1987. Ora între prima demonstrație că AZT a fost activ împotriva HIV în laborator și aprobarea sa a fost de 25 de luni, cea mai scurtă perioadă de dezvoltare a medicamentelor din istoria recentă.
AZT a fost ulterior aprobat în unanimitate pentru sugari și copii în 1990. AZT a fost inițial administrat în doze ceva mai mari decât astăzi, de obicei 400 mg la fiecare patru ore, zi și noapte. Scăderea alternativelor pentru tratarea HIV / SIDA la acel moment a afirmat fără echivoc raportul risc / beneficiu pentru sănătate, cu o inevitabilă moarte lentă, desfigurantă și dureroasă din cauza HIV, care depășește efectul secundar al medicamentului, anemie și stare de rău tranzitorie .
Societate și cultură
În 1991, grupul de advocacy Public Citizen a intentat un proces susținând că brevetele sunt invalide. Ulterior, Barr Laboratories și Novopharm Ltd. au contestat, de asemenea, brevetul, în parte pe baza afirmației că oamenii de știință NCI Samuel Broder , Hiroaki Mitsuya și Robert Yarchoan ar fi trebuit să fie numiți inventatori, iar cele două companii au solicitat FDA să vândă AZT ca un medicament generic. Ca răspuns, Burroughs Wellcome Co. a intentat un proces împotriva celor două companii. Statele Unite Curtea de Apel pentru circuitul federal a decis în 1992 , în favoarea Burroughs Wellcome, decizând că , chiar dacă acestea nu au testat impotriva HIV, au conceput de ea de lucru înainte de a le - a trimis oamenii de stiinta NCI. Această acțiune a fost atacată la Curtea Supremă a SUA, dar în 1996 au refuzat să o revizuiască în mod oficial. Cazul, Burroughs Wellcome Co. împotriva Laboratoarelor Barr , a fost un reper în legea inventatorului din SUA.
În 2002, a fost inițiat un alt proces care a contestat brevetul de către SIDA Healthcare Foundation , care a depus, de asemenea, un caz antitrust împotriva GSK. Cazul brevetului a fost respins în 2003 și AHF a depus un nou caz contestând brevetul.
Brevetele GSK privind AZT au expirat în 2005, iar în septembrie 2005, FDA a aprobat trei versiuni generice .
Referințe
linkuri externe
- „Zidovudina” . Portalul de informații despre droguri . Biblioteca Națională de Medicină din SUA.