CXCR4 - CXCR4

CXCR4
Structuri disponibile
PDB	Căutare Ortholog : PDBe RCSB
Lista codurilor de identificare PDB
	4RWS , 2K03 , 2K04 , 2K05 , 3ODU , 3OE0 , 3OE6 , 3OE8 , 3OE9 , 2N55
Identificatori
Aliasuri	CXCR4 , CD184, D2S201E, FB22, HM89, HSY3RR, LAP-3, LAP3, LCR1, LESTR, NPY3R, NPYR, NPYRL, NPYY3R, WHIM, WHIMS, receptor CXC chemokine 4, WHIMS1
ID-uri externe	OMIM : 162643 MGI : 109563 HomoloGene : 20739 GeneCards : CXCR4
Localizarea genei ( uman )
Chr.	Cromozomul 2 (uman)
Sfârșit	136.118.149 bp
Localizarea genei ( mouse-ul )
Chr.	Cromozomul 1 (mouse)
Sfârșit	128.592.293 bp
Model de expresie ARN
	; ; ; ;
	Mai multe date de expresie de referință
Ontologia genică
Funcția moleculară	• legarea citokinei ; • Activitatea coreceptor ; • activitatea receptorilor de virus ; • activitate traductor de semnal ; • GO: legarea 0001948 proteină ; • Activitatea receptorului de chemokine ; • lanțul ușor al miozinei de legare ; • legarea actinei ; • ubiquitina proteina ligaza legare ; • Activitatea de receptor cuplat cu proteina G ; • Activitatea receptorului de chemokine CXC ; • ubiquitinei de legare ; • legarea chemokinei CC ; • activitatea receptorului de chemokine CC ; • chemocina legare ; • CXC motivului chemokina activitatea receptorului 12 ; • legarea de droguri;
Componentă celulară	• citoplasmă ; • componentă integrală a membranei ; • endosome ; • membrană ; • suprafața celulară ; • joncțiune celulă ; • muchie de celulă ; • extracelular exosome ; • GO: 0016023 veziculelor citoplasmatice ; • endosome timpurie ; • târzie endosome ; • lizozomi ; • plasma membranei ; • partea exterioară a plasmei membranei ; • proteineleadaugate care conține ; • nucleu complex;
Proces biologic	• menținerea mielinei ; • reglarea pozitivă a diferențierii oligodendrocitelor ; • răspunsul la hipoxie ; • reglarea pozitivă a concentrației ionilor de calciu citosolici ; • calea de semnalizare mediată de chemokine ; • răspunsul la virus ; • chemotaxia celulelor dendritice ; • răspunsul celular la stimulul citokinelor ; • chemotaxia ; • răspunsul inflamator ; • mediata de calciu semnalizare ; • transducția semnalului ; • proces apoptotic ; • GO: 0022415 proces viral ; • fuziunea membranei virusului cu membrana plasmatică gazdă ; • reglarea chemotaxia ; • G receptor cuplat cu proteina cale de semnalizare ; • Axon ; • răspuns imun ; • dezvoltarea creierului ; • neurogeneza ; • CXCR4 CXCL12-activat calea de semnalizare ; • chemotaxia celulelor ; • reglarea pozitivă a termogenezei rece induse ; • reglarea celulei de adeziune ; • neuron de migrare ; • epitelială dezvoltarea celulelor ; • recunoaşterea neuron ; • ca raspuns la activitatea ; • migrarea celulelor ; • migrarea celulelor telencephalon ; • reglarea pozitivă a migrării celulare ; • reglarea pozitivă a vasculare vindecarea rănilor ; • celulă răspuns la medicament ; • reglarea morții celulare programate ; • răspuns la morfină ; • diferențierea celulelor endoteliale ; • reglarea pozitivă a neurogenezei ; • reglarea procesului viral ; • reglarea pozitivă a chimiotaxiei ; • detectarea stimulului de temperatură implicat în percepția senzorială a durerii ; • detectarea stimulului mecanic implicat în percepția senzorială a durerii ; • reglarea transportului ionilor de calciu ; • contracția musculară cardiacă ; • morfogeneza tubului endotelial ; • reglarea pozitivă a extensiei dendritei ; • reglarea pozitivă a migrării celulelor stem mezenchimale ; • răspunsul la ultrasunete;
	Surse: Amigo / QuickGO
Orthologs
	7852
	12767
	ENSG00000121966
	ENSMUSG00000045382
	P61073
	P70658
	NM_003467 ; NM_001008540 ; NM_001348056 ; NM_001348059 ; NM_001348060
	NM_009911 ; NM_001356509
	NP_001008540 ; NP_003458 ; NP_001334985 ; NP_001334988 ; NP_001334989
	NP_034041 ; NP_001343438
	Wikidata
Vizualizare / Editare umană	Vizualizați / Editați mouse-ul

Receptorul de chemokine CXC de tip 4 ( CXCR-4 ) cunoscut și sub numele de fusină sau CD184 (grup de diferențiere 184) este o proteină care la om este codificată de gena CXCR4 . Proteina este un receptor de chemokine CXC .

Funcţie

CXCR-4 este un receptor alfa- chemokine specific factorului stromal-derivat-1 ( SDF-1 numit și CXCL12), o moleculă dotată cu o activitate chimiotactică puternică pentru limfocite . CXCR4 este unul dintre mai mulți co-receptori de chemokine pe care HIV îi poate folosi pentru a infecta celulele T CD4 + . Izolatele HIV care utilizează CXCR4 sunt cunoscute în mod tradițional sub numele de izolate tropicale ale celulelor T. De obicei, acești viruși se găsesc târziu în infecție. Nu este clar dacă apariția HIV care utilizează CXCR4 este o consecință sau o cauză a imunodeficienței .

CXCR4 este reglat în timpul ferestrei de implantare în ciclurile de terapie de substituție naturală și hormonală din endometru, producând, în prezența unui blastocist uman , o polarizare de suprafață a receptorilor CXCR4 sugerând că acest receptor este implicat în faza de aderență a implantării umane .

Ligandul CXCR4 SDF-1 este cunoscut ca fiind important în celulele stem hematopoietice care se află în măduva osoasă și în starea de repaus a celulelor stem hematopoietice . De asemenea, s-a arătat că semnalizarea CXCR4 reglează expresia CD20 pe celulele B. Până de curând, SDF-1 și CXCR4 erau considerate a fi o pereche relativ monogamă de ligand-receptor (alte chemokine sunt promiscue, având tendința de a utiliza mai mulți receptori diferiți de chemokine). Dovezi recente demonstrează că ubiquitina este, de asemenea, un ligand natural al CXCR4. Ubiquitina este o proteină mică (76-aminoacizi) foarte conservată printre celulele eucariote. Este cel mai bine cunoscut pentru rolul său intracelular în direcționarea proteinelor omniprezente pentru degradare prin sistemul proteazom ubiquitin. Dovezi în numeroase modele animale sugerează că ubiquitina este modulator imun antiinflamator și oponent endogen al moleculelor de tip molecular asociate cu daune proinflamatorii . Se speculează că această interacțiune ar putea fi prin căi de semnalizare mediate de CXCR4. MIF este un ligand suplimentar al CXCR4

CXCR4 este prezent în neuronii noi generați în timpul embriogenezei și al vieții adulte, unde joacă un rol în ghidarea neuronală. Nivelurile receptorilor scad pe măsură ce neuronii se maturizează. Șoarecii mutanți CXCR4 au o distribuție neuronală aberantă. Acest lucru a fost implicat în tulburări precum epilepsia.

CXCR4 dimerizare este dinamic și crește cu concentrare.

Semnificația clinică

Medicamentele care blochează receptorul CXCR4 par a fi capabile să „mobilizeze” celulele stem hematopoietice în fluxul sanguin ca celule stem din sângele periferic . Mobilizarea celulelor stem din sângele periferic este foarte importantă în transplantul de celule stem hematopoietice (ca alternativă recentă la transplantul de măduvă osoasă recoltată chirurgical ) și se efectuează în prezent folosind medicamente precum G-CSF . G-CSF este un factor de creștere pentru neutrofile (un tip comun de celule albe din sânge) și poate acționa prin creșterea activității proteazelor derivate din neutrofile, cum ar fi elastaza neutrofilă în măduva osoasă, ducând la degradarea proteolitică a SDF-1. Plerixafor ( AMD3100 ) este un medicament, aprobat pentru utilizare clinică de rutină, care blochează direct receptorul CXCR4. Este un inductor foarte eficient al mobilizării celulelor stem hematopoietice în studiile la animale și la oameni. Într-un mic studiu clinic efectuat la om pentru a evalua siguranța și eficacitatea ingestiei de fucoidan (extract de alge marine brune), 3g zilnic de 75% greutate / greutate fucoidan oral timp de 12 zile au crescut proporția CD34 + CXCR4 + de la 45 la 90% și a serului SDF -1 niveluri, care ar putea fi utile în reglarea / mobilizarea celulelor CD34 + prin axa SDF-1 / CXCR4.

A fost asociat cu sindromul WHIM . WHIM ca mutații în CXCR4 au fost identificate recent la pacienții cu macroglobulinemie a lui Waldenström , o afecțiune malignă a celulelor B. Prezența mutațiilor WHCR CXCR4 a fost asociată cu rezistența clinică la ibrutinib la pacienții cu macroglobulinemie a lui Waldenström.

În timp ce expresia CXCR4 este scăzută sau absentă în multe țesuturi sănătoase, s-a demonstrat că este exprimată în peste 23 de tipuri de cancer, inclusiv cancer de sân, cancer ovarian, melanom și cancer de prostată. Exprimarea acestui receptor în celulele canceroase a fost legată de metastazarea țesuturilor care conțin o concentrație mare de CXCL12, cum ar fi plămânii, ficatul și măduva osoasă. Cu toate acestea, în cancerul de sân în care SDF1 / CXCL12 este exprimat și de celulele canceroase înseși împreună cu CXCR4, expresia CXCL12 este corelată pozitiv cu supraviețuirea fără boală (fără metastaze). Cancerele care exprimă CXCL12 (supra) ar putea să nu simtă gradientul CXCL12 eliberat din țesuturile țintă ale metastazei, deoarece receptorul, CXCR4, este saturat cu ligandul produs într-o manieră autocrină. O altă explicație a acestei observații este oferită de un studiu care arată capacitatea tumorilor producătoare de CXCL12 (și CCL2 ) de a antrena neutrofile care inhibă însămânțarea celulelor tumorale în plămâni.

Răspunsul la medicamente

Sa demonstrat că expunerea cronică la THC crește expresia limfocitelor T CXCR4 atât pe limfocitele T CD4 + cât și pe CD8 + în macacii resusici. S-a demonstrat că inhibitorii de semnalizare BCR afectează, de asemenea, calea CXCR4 și, astfel, expresia CD20.

Interacțiuni

S-a demonstrat că CXCR4 interacționează cu USP14 .

Vezi si

Referințe

Lecturi suplimentare

Wilkinson D (septembrie 1996). "Cofactorii furnizează cheile de intrare. HIV-1" . Biologie actuală . 6 (9): 1051–3. doi : 10.1016 / S0960-9822 (02) 70661-1 . PMID 8805353 . S2CID 18710567 .
Broder CC, Dimitrov DS (1996). „HIV și receptorii de 7 domenii transmembranare” . Patobiologie . 64 (4): 171-9. doi : 10.1159 / 000164032 . PMID 9031325 .
Choe H, Martin KA, Farzan M, Sodroski J, Gerard NP, Gerard C (iunie 1998). „Interacțiuni structurale între receptorii chemokinei, gp120 Env și CD4”. Seminarii în imunologie . 10 (3): 249-57. doi : 10.1006 / smim.1998.0127 . PMID 9653051 .
Freedman BD, Liu QH, Del Corno M, Collman RG (2003). „Semnalizarea mediată de receptorul chemokinei HIV-1 gp120 la macrofagele umane”. Cercetări imunologice . 27 (2-3): 261-76. doi : 10.1385 / IR: 27: 2-3: 261 . PMID 12857973 . S2CID 32006625 .
Esté JA (septembrie 2003). „Intrarea virusului ca țintă pentru intervenția anti-HIV”. Chimia curentă a medicamentelor . 10 (17): 1617–32. doi : 10.2174 / 0929867033457098 . PMID 12871111 .
Gallo SA, Finnegan CM, Viard M, Raviv Y, Dimitrov A, Rawat SS, Puri A, Durell S, Blumenthal R (iulie 2003). „Reacția de fuziune mediată de HIV Env” . Biochimica și Biophysica Acta (BBA) - Biomembranele . 1614 (1): 36-50. doi : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00161-5 . PMID 12873764 .
Zaitseva M, Peden K, Golding H (iulie 2003). "Coreceptorii HIV: rolul structurii, modificările posttranslaționale și internalizarea în fuziunea celulelor virale și ca ținte pentru inhibitorii de intrare" . Biochimica și Biophysica Acta (BBA) - Biomembranele . 1614 (1): 51–61. doi : 10.1016 / S0005-2736 (03) 00162-7 . PMID 12873765 .
Lee C, Liu QH, Tomkowicz B, Yi Y, Freedman BD, Collman RG (noiembrie 2003). „Activarea macrofagelor prin căi de semnalizare provocate de gp120 mediate de CCR5 și CXCR4” . Journal of Leucocyte Biology . 74 (5): 676-82. doi : 10.1189 / jlb.0503206 . PMID 12960231 . S2CID 11362623 .
Yi Y, Lee C, Liu QH, Freedman BD, Collman RG (2004). "Utilizarea receptorilor de chemokine și semnalizarea macrofagelor prin virusul imunodeficienței umane tip 1 gp120: Implicații pentru neuropatogeneză". Journal of Neurovirology . 10. 10 Supliment 1: 91-6. doi : 10.1080 / 753312758 . PMID 14982745 . S2CID 9065929 .
Seibert C, Sakmar TP (2004). „Antagoniștii cu molecule mici ale CCR5 și CXCR4: o nouă clasă promițătoare de medicamente anti-HIV-1”. Proiectare farmaceutică actuală . 10 (17): 2041–62. doi : 10.2174 / 1381612043384312 . PMID 15279544 .
Perfettini JL, Castedo M, Roumier T, Andreau K, Nardacci R, Piacentini M, Kroemer G (august 2005). „Mecanisme de inducere a apoptozei de către plicul HIV-1” . Moartea celulară și diferențierea . 12. 12 Supliment 1: 916–23. doi : 10.1038 / sj.cdd.4401584 . PMID 15719026 .
Regele JE, Eugenin EA, Buckner CM, Berman JW (aprilie 2006). „HIV și neurotoxicitate”. Microbi și infecție / Institutul Pasteur . 8 (5): 1347–57. doi : 10.1016 / j.micinf.2005.11.014 . PMID 16697675 .
Kryczek I, Wei S, Keller E, Liu R, Zou W (martie 2007). "Factorul derivat din stromă (SDF-1 / CXCL12) și patogeneza tumorii umane". Revista Americană de Fiziologie. Fiziologie celulară . 292 (3): C987-95. doi : 10.1152 / ajpcell.00406.2006 . PMID 16943240 . S2CID 7423893 .
Arya M, Ahmed H, Silhi N, Williamson M, Patel HR (2007). "Importanța clinică și implicațiile terapeutice ale interacțiunii pivot CXCL12-CXCR4 (chemokine ligand-receptor) interacțiune în migrarea celulelor canceroase". Biologia tumorală . 28 (3): 123-31. doi : 10.1159 / 000102979 . PMID 17510563 . S2CID 44356923 .
Grange JM (decembrie 1979). „Tuberculoza: tuberculul în schimbare”. British Journal of Hospital Medicine . 22 (6): 540-8. PMID 118789 .
Nomura H, Nielsen BW, Matsushima K (octombrie 1993). „Clonarea moleculară a ADNc-urilor care codifică un receptor LD78 și receptori peptidici chemotactici chemotactici leucocitari”. Imunologie internațională . 5 (10): 1239–49. doi : 10.1093 / intimm / 5.10.1239 . PMID 7505609 .
Lu ZH, Wang ZX, Horuk R, Hesselgesser J, Lou YC, Hadley TJ, Peiper SC (noiembrie 1995). „Profilul promiscu de legare a chemokinelor antigenului / receptorului Duffy pentru chemokine este localizat în principal în secvențe din domeniul amino-terminal” . Jurnalul de chimie biologică . 270 (44): 26239-45. doi : 10.1074 / jbc.270.44.26239 . PMID 7592830 .
Jazin EE, Yoo H, Blomqvist AG, Yee F, Weng G, Walker MW, Salon J, Larhammar D, Wahlestedt C (septembrie 1993). "O clonă ADNc a receptorului de neuropeptidă bovină Y (NPY) propusă, sau omologul său uman, nu conferă nici situsuri de legare NPY, nici reacție NPY celulelor transfectate". Peptide de reglementare . 47 (3): 247–58. doi : 10.1016 / 0167-0115 (93) 90392-L . PMID 8234909 . S2CID 25271767 .
Loetscher M, Geiser T, O'Reilly T, Zwahlen R, Baggiolini M, Moser B (ianuarie 1994). „Clonarea unui receptor uman de șapte domenii transmembranare, LESTR, care este extrem de exprimat în leucocite” . Jurnalul de chimie biologică . 269 (1): 232-7. doi : 10.1016 / S0021-9258 (17) 42339-8 . PMID 8276799 .
Wang J, Liu X, Lu H, Jiang C, Cui X, Yu L, Fu X, Li Q, Wang J (martie 2015). „CXCR4 (+) CD45 (-) subpopulația BMMNC este superioară BMMNC nefracționate pentru protecție după accident vascular cerebral ischemic la șoareci” . Creier, comportament și imunitate . 45 : 98–108. doi : 10.1016 / j.bbi.2014.12.015 . PMC 4342301 . PMID 25526817 .
Federsppiel B, Melhado IG, Duncan AM, Delaney A, Schappert K, Clark-Lewis I, Jirik FR (iunie 1993). „Clonarea moleculară a ADNc și localizarea cromozomială a genei pentru un receptor supus segmentului 7-transmembranar (7-TMS) receptor izolat din splina umană”. Genomică . 16 (3): 707-12. doi : 10.1006 / geno.1993.1251 . PMID 8325644 .
Arimont A, Sun S, Smit MJ, Leurs R, de Esch IJ, de Graaf C (2017). "Analiza structurală a interacțiunilor receptorului chemokinelor-ligand" . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.6b01309 . PMC 5483895 . PMID 28165741 .

linkuri externe

„Receptoare de chemokine: CXCR4” . Baza de date IUPHAR de receptori și canale ionice . Uniunea Internațională de Farmacologie de Bază și Clinică.
Human CXCR4 genomului localizare si CXCR4 gena pagina cu detalii in Browser UCSC genomului .
Human LAP3 genomului localizare si LAP3 gena pagina cu detalii in Browser UCSC genomului .
Prezentare generală a tuturor informațiilor structurale disponibile în PDB pentru UniProt : P61073 (receptorul de chemokine CXC tip 4) la PDBe-KB .

Languages

In other projects