Etonitazene - Etonitazene
 | |
 | |
| Date clinice | |
|---|---|
| Codul ATC | |
| Statut juridic | |
| Statut juridic | |
| Identificatori | |
| |
| Numar CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.011.827 
|
| Date chimice și fizice | |
| Formulă | C 22 H 28 N 4 O 3 |
| Masă molară | 396,491 g · mol −1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
  (ce este asta?) (verificați)
| |
Etonitazen este un analgezic de droguri, raportată pentru prima dată în 1957, care sa dovedit a avea aproximativ o mie până la o mie cinci sute de ori mai mare decât potența de morfină la animale
Deoarece este caracterizat de un puternic potențial de dependență și o tendință de a produce depresie respiratorie profundă , nu este utilizat la om. Cu toate acestea, este util în modelele animale pentru studii de dependență , în special în cele care necesită animale să bea sau să ingereze agentul, deoarece nu este la fel de amar ca sărurile de opiacee precum sulfatul de morfină .
Producție ilicită
Producția și vânzarea ilegală de etonitazenă a fost limitată. Identificat pe piața ilegală a drogurilor din Moscova în 1998, a fost fumat în principal în țigări dantelate. Un chimist de la Morton Thiokol a produs compusul și l-a plasat într-un inhalator nazal. Drogul a fost produs în Rusia în 1996 și vândut ca „Dwarf chinezesc”. Medicamentul a dus la un număr neconfirmat de decese din cauza potenței sale incerte. Se pare că are o curbă abruptă doză-răspuns și farmacocinetică imprevizibilă, în special atunci când este injectată, într-un mod similar cu alte opioide puternice, cum ar fi dextromoramida , care poate determina etonitazena să fie deosebit de periculoasă în comparație cu opioidele cu o potență similară, cum ar fi fentanilul .
Analogi
Sunt cunoscuți o serie de analogi, singurul alt compus bine-cunoscut care a ieșit din cercetarea inițială din anii 1950 fiind clonitazena , care este mult mai slabă decât etonitazena (aproximativ 3x morfină). Mai recent, de la sfârșitul anului 2018, un număr de analogi de design au început să apară pe piețele ilicite din întreaga lume, cei mai importanți compuși fiind metonitazena , izotonitazena și etazena , deși alții au continuat să apară.
Dintre acești analogi, numai etonitazena și clonitazena sunt enumerate în mod explicit în cadrul convențiilor ONU și astfel sunt controlate în întreaga lume. Restul ar fi ilegale doar în țări precum SUA, Australia și Noua Zeelandă care au legi echivalente cu Federal Analog Act . În Statele Unite, este o substanță controlată narcotic din anexa I , cu un DEA ACSCN de 9624 și o cotă anuală de fabricație zero începând cu 2013.
Sinteză
Etonitazena și agonistul său opioid agonist benzimidazoli au fost descoperite la sfârșitul anilor 1950, de către o echipă de cercetători elvețieni care lucrează la firma farmaceutică CIBA (acum Novartis ). Unul dintre primii compuși investigați de echipa elvețiană a fost 1- (β-dietilaminoetil) -2-benzilbenzimidazol, care s-a dovedit a deține 10% din activitatea analgezică a morfinei atunci când a fost testat în biotesturi de rozătoare. Această constatare a încurajat grupul să înceapă un studiu sistematic cuprinzător al 2-benzilbenzimidazolilor și să stabilească relația structură-activitate a acestei noi familii de analgezice. Două metode generale de sinteză au fost dezvoltate pentru prepararea acestor compuși.
Prima metodă a implicat condensarea o-fenilendiaminei cu fenilacetonitril pentru a forma un 2-benzilbenzimidazol. Benzimidazolul este apoi alchilat cu 1-clor-2-dialchilaminoetanul dorit, formând produsul final. Această procedură specială a fost cea mai utilă pentru prepararea benzimidazolilor care nu aveau substituenți pe inelele de benzen. O diagramă a acestei metode este afișată mai jos.
Cel mai versatil sinteză dezvoltat de echipa elvețiană primul implicat alchilarea de 2,4-dinitroclorbenzen cu 1-amino-2-diethylaminoethane pentru a forma N- (β-dietilaminoetil) -2,4-dinitroanilină [aka: N '- (2, 4-Dinitrofenil) -N, N-dietil-etan-1,2-diamină]. Substituentul 2-nitro al compusului 2,4-dinitroanilină este apoi selectiv redus la amina primară corespunzătoare prin utilizarea sulfurii de amoniu ca agent reducător . Sulfura de amoniu se poate forma in situ prin adăugarea de hidroxid de amoniu apos concentrat urmat de saturarea soluției cu hidrogen sulfurat gazos. Intermediarul format prin reducerea selectivă a substituentului 2-nitro, 2- (β-Dietilaminoetilamino) -5- nitroanilină , este apoi reacționat cu sarea clorhidrat a iminoetil eterului 4-etoxi fenilacetonitrilului (alias: p-etoxibenzil cianură ). Eterul imino, clorhidrat de ester etilic al acidului 2- (4-etoxifenil) -acetimidic , este preparat prin dizolvarea cianurii de benzii 4-substituite într-un amestec de etanol anhidru și cloroform și apoi saturarea acestei soluții cu hidrogen clorhidric gazos. Reacția dintre 2- (β-dialchilaminoalchilamină) -5-nitroanilină și sarea HCI a iminoetil eterului are ca rezultat formarea etonitazenei. Această procedură este utilă în special în prepararea 4-, 5-, 6- și 7-nitrobenzimidazolilor. Varianta alegerii acidului fenilacetic imino eter substituit oferă compuși cu o diversitate de substituenți pe inelul benzenic în poziția 2. O diagramă a acestei sinteze particulare, care se aplică la prepararea etonitazenei, este prezentată mai jos.
O sinteză deosebit de nouă, cu randament ridicat, a etonitazenei a fost dezvoltată de FI Carroll și MC Coleman la mijlocul anilor 1970. Autorii au fost însărcinați cu prepararea unor cantități mari de etonitazenă, dar au găsit că sinteza convențională este inadecvată. Problema cu sinteza convențională a fost labilitatea reactantului iminoeteric, ester etilic al acidului 2- (4-etoxifenil) -acetimidic (preparat prin reacția 4-etoxifenilacetonitrilului cu HCl etanolic). Iminoeterul a necesitat utilizarea condițiilor de reacție anhidră și a fost incomod să se pregătească în cantități mari. Acest lucru i-a determinat pe autori să experimenteze utilizarea unui reactiv de cuplare, EEDQ (N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolină), pentru a promova condensarea 2- (2-dietilaminoetilamino) -5-nitroanilinei cu Acid 4-etoxifenilacetic. În mod incredibil, autorii au descoperit că atunci când această condensare a fost efectuată în prezența a 2 sau mai mulți echivalenți molari de EEDQ (adăugați porțional în 3 etape) în THF la 50 ° C timp de 192 de ore (8 zile), un randament aproape cantitativ (100% ) de etonitazenă s-a obținut. În plus față de îmbunătățirea impresionantă a randamentului față de procedura convențională, procedura de prelucrare a fost mult simplificată, deoarece chinolina , dioxidul de carbon și etanolul au fost singurele subproduse formate. O diagramă a acestei proceduri este prezentată mai jos.
O publicație din 2011 [J. Org. Chem., 2011, 76 (23), 9577-9583] de la o echipă sud-coreeană a subliniat o sinteză nouă, cu o singură oală, pentru 2-benzil-benzimidazoli substituiți și nesubstituiți, care pot fi ușor adaptați la prepararea etonitazenei. Sinteza cu trei componente a precursorului etonitazenei directe, 2- (4-etoxibenzil) -5-nitro-1H-benzoimidazol, constă dintr-un 2-brom- sau 2-iodo-5-nitro-fenilamină (echivalent 1,0 molar), un Benzaldehidă 4-substituită (1,2 echiv) și azidă de sodiu (2 echiv). 2-Halo-5-nitro-fenilamina necesită o grupare brom sau iod pentru o activitate optimă. 2-Clor-fenilaminele sunt complet nereactive. În plus față de aceste trei componente, reacția a fost optimizată în prezența a 0,05 echivalenți molari (5% mol) dintr-un catalizator, clorură de cupru (I) și 5% moland de ligand, TMEDA ( tetrametiletilendiamină ). După încălzirea acestor componente la 120 ° C timp de 12 ore în DMSO , precursorul etonitazenei directe, 2- (4-etoxibenzil) -5-nitro-1 H-benzoimidazol, a fost format cu un randament de aproximativ 80-90%. Amină secundară azot de 2- (4-etoxibenzil) -5-nitro-1 H-benzimidazolul a fost apoi alchilată cu (2-cloroetil) dietilamină în forma etonitazen. O diagramă a acestei sinteze este prezentată mai jos.
Vezi si
- Etazen (desnitroetonitazen)