Canale ionice lipidice - Lipid-gated ion channels
| Canal ionic lipit cu porți Kir2.2 | |
|---|---|
 Tetrameric Kir2.2 (urmă gri) legat de patru molecule PIP2 (carbon: galben; oxigen: roșu). Ionii de potasiu (violet) sunt prezentați pe calea de conducere deschisă. Dreptunghiurile gri indică marginea membranei.
| |
| Identificatori | |
| Simbol | Kir2.2 |
| Proteina OPM | 3SPG |
Canalele ionice lipidice sunt o clasă de canale ionice a căror conductanță a ionilor prin membrană depinde direct de lipide . Clasic lipidele sunt lipide de semnalizare anionice rezidente la membrană care se leagă de domeniul transmembranar de pe prospectul interior al membranei plasmatice cu proprietăți ale unui ligand clasic. Alte clase de canale lipidice includ canalele ionice mecanosensibile care răspund la tensiunea lipidică, grosimea și nepotrivirea hidrofobă. Un ligand lipidic diferă de un cofactor lipidic prin faptul că un ligand își derivă funcția prin disocierea de canal în timp ce un cofactor își derivă funcția în mod obișnuit rămânând legat.
PIP 2 - canale închise
Fosfatidilinozitolul 4,5-bisfosfat (PIP 2 ) a fost primul și rămâne cel mai bine studiat lipid pentru a porni canalele ionice. PIP 2 este o lipidă a membranei celulare, iar rolul său în canalizarea canalelor ionice reprezintă un rol nou pentru moleculă.
Canale K ir : PIP 2 se leagă și activează direct canalele de potasiu rectificând interior (K ir ). Lipida se leagă într-un site de legare a ligandului bine definit în domeniul transmembranar și determină eliciile să se deschidă deschizând canalul. Se crede că toți membrii super-familiei K ir de canale de potasiu sunt direct închise de PIP.
K v 7 canale : PIP 2 se leagă și activează direct K v 7.1 . În același studiu, sa demonstrat că PIP 2 funcționează ca un ligand. Când canalul a fost reconstituit în vezicule lipidice cu PIP 2 , canalul s-a deschis, când PIP 2 a fost omis, canalul a fost închis.
Canalele TRP : canalele TRP au fost probabil prima clasă de canale recunoscute ca lipid-gated. PIP 2 reglează conductanța majorității canalelor TRP fie pozitiv, fie negativ. Pentru TRPV5, legarea PIP 2 la un site din domeniul transmembranar a provocat o schimbare conformațională care părea să deschidă calea de conducere, sugerând că canalul este clasic lipat de lipide. Un site compatibil PIP 2 a fost găsit în TRPV1, dar dacă lipida singură poate deschide canalele nu a fost arătat. Alte canale TRP care leagă direct PIP 2 sunt TRPM8 și TRPML. Legarea directă nu exclude PIP 2 să afecteze canalul prin mecanisme indirecte.
Canalele PA-gated
Acidul fosfatidic (PA) a apărut recent ca activator al canalelor ionice.
K 2p : PA activează direct canalele de potasiu TREK-1 printr-un site presupus din domeniul transmembranar. Afinitatea PA pentru TREK-1 este relativ slabă, dar enzima PLD2 produce o concentrație locală ridicată de PA pentru a activa canalul.
nAChR : PA activează, de asemenea, nAChR în membranele artificiale. Inițial, concentrația ridicată de PA necesară pentru activarea nAChR a sugerat că o lipidă anionică înrudită ar putea activa canalul, cu toate acestea, găsirea unei concentrații locale ridicate de PA care activează TREK-1 poate sugera altfel.
Kv : legarea PA poate influența, de asemenea, punctul de mijloc al activării tensiunii (Vmid) pentru canalele de potasiu activate de tensiune. Epuizarea PA a mutat Vmid -40 mV în apropierea potențialului de membrană în repaus, ceea ce ar putea deschide canalul în absența unei modificări a tensiunii, sugerând că aceste canale pot fi, de asemenea, lipidice. Lipidele PA au fost propuse pentru a preveni nespecific un canal omolog de la bacteriile KvAP, dar aceste experimente nu au exclus ca fosfatidilglicerolul lipidic anionic să contribuie în mod specific la porți.
Canale închise PG
Fosfatidilglicerolul (PG) este o lipidă anionică care activează multe canale, inclusiv majoritatea canalelor activate de PA. Calea de semnalizare fiziologică nu este bine studiată, dar PLD poate produce PG în prezența glicerinei sugerând că același mecanism despre care se crede că ar genera gradienți PA locali ar putea genera și gradienți PG locali.
Canalele mecanosensibile
Un set specializat de canale ionice mecanosensibile este închis prin deformarea lipidelor în membrană ca răspuns la forța mecanică. Se crede că o teorie care implică membrana lipidică, numită „forță din lipide”, deschide direct canalele ionice. Aceste canale includ canalele bacteriene MscL și MscS care se deschid ca răspuns la presiunea litică. Multe canale mecanosensibile necesită lipide anionice pentru activitate.
Canalele pot răspunde, de asemenea, la grosimea membranei. Se consideră că o helix amfipatică care se întinde de-a lungul membranei interioare a canalelor TREK-1 simte modificări ale grosimii membranei și intră în canal.
Activarea prin producția localizată de lipide
Când o enzimă formează un complex cu un canal, se crede că produce ligand lângă canal în concentrații care sunt mai mari decât ligandul din membranele în vrac. Estimările teoretice sugerează că concentrația inițială a unei lipide de semnalizare produse în apropierea unui canal ionic este probabil milimolară; cu toate acestea, datorită calculelor teoretice ale difuziei lipidelor într-o membrană, ligandul s-a crezut că difuzează mult spre rapid pentru a activa un canal. Cu toate acestea, Comoglio și colegii săi au demonstrat experimental că enzima fosfolipază D2 s-a legat direct de TREK-1 și a produs PA necesară activării canalului. Concluzia lui Comoglio și colab. A fost confirmată experimental când s-a arătat că constanta de disociere a PA pentru TREK-1 este de 10 micro molari, un Kd mult mai slab decât concentrația masivă din membrană. Combinate aceste date arată că PA trebuie să aibă o concentrație locală de aproape 100 de micro molari sau mai mult, sugerând că difuzia lipidei este cumva restricționată în membrană.
Activarea prin translocare a proteinelor membranare
În teorie, canalele ionice pot fi activate prin difuzarea sau traficul lor la concentrații mari de lipide de semnalizare. Mecanismul este similar cu producerea concentrațiilor locale ridicate ale unei lipide de semnalizare, dar în loc să schimbe concentrația lipidei din membrana din apropierea canalului, canalul se mută într-o regiune a membranei plasmatice care conține deja concentrații mari de lipide de semnalizare. Schimbarea experimentată de canal în compoziția lipidelor poate fi mult mai rapidă și fără nicio modificare a concentrației totale de lipide din membrană.
Concurența lipidelor
Lipidele anionice concurează pentru siturile de legare din canalul ionic. Similar neurotransmițătorilor, concurența unui antagonist inversează efectul unui agonist. În majoritatea cazurilor, PA are efectul opus al PIP2. Prin urmare, atunci când PA se leagă de un canal care este activat de PIP2, PA inhibă efectul PIP2. Când PA activează canalul, PIP2 blochează efectul PA care inhibă canalele.
Etanol Când se consumă etanol, fosfolipaza D încorporează etanolul în fosfolipide generând fosfatidiletanol lipidic nenatural și de lungă durată (PEth) într-un proces numit transfoshatidilare. PEth concurează cu PA, iar competiția antagonizează canalele TREK-1. Se consideră că competiția PEth pe canalul de potasiu contribuie la efectul anestezic al etanolului și poate al mahmurelii.